канал HCN
Intermembrane proteins

Каналы с активируемыми гиперполяризацией циклическими нуклеотидами (HCN) являются интегральными мембранными белками , которые служат неселективными потенциалзависимыми катионными каналами в плазматических мембранах клеток сердца и мозга . [1] Каналы HCN иногда называют каналами-пейсмекерами , поскольку они помогают генерировать ритмическую активность в группах клеток сердца и мозга. Каналы HCN активируются гиперполяризацией мембраны, проницаемы для Na + и K + и постоянно открыты при напряжениях, близких к потенциалу покоя мембраны. [2] Каналы HCN кодируются четырьмя генами ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) и широко экспрессируются по всему сердцу и центральной нервной системе . [3] [4]

Ток через каналы HCN, обозначенный как I f или I h , играет ключевую роль в контроле сердечной и нейронной ритмичности и называется током водителя ритма или «забавным» током. Экспрессия отдельных изоформ в гетерологичных системах, таких как клетки эмбриональной почки человека ( HEK ), клетки яичника китайского хомячка ( CHO ) и ооциты Xenopus , дает гомотетрамерные каналы, способные генерировать ионные токи со свойствами, аналогичными свойствам нативного тока I f / I h , но с количественными различиями в зависимости от напряжения, кинетике активации/дезактивации и чувствительности к нуклеотидному циклическому АМФ (цАМФ): каналы HCN1 имеют более положительный порог активации, более быструю кинетику активации и более низкую чувствительность к цАМФ, в то время как каналы HCN4 медленно открываются и сильно чувствительны к цАМФ. HCN2 и HCN3 имеют промежуточные свойства. [5] [6] [7]

Структура

Тетрамер человеческого канала HCN1

Каналы, активируемые гиперполяризацией и управляемые циклическими нуклеотидами (HCN), относятся к суперсемейству потенциалзависимых K + (Kv) и циклических нуклеотидзависимых (CNG) каналов. Предполагается, что каналы HCN состоят из четырех идентичных или неидентичных субъединиц, которые интегрально встроены в клеточную мембрану для создания ионпроводящей поры. [8] Каждая субъединица состоит из шести охватывающих мембрану (S1–6) доменов, которые включают предполагаемый датчик напряжения (S4) и область поры между S5 и S6, несущую триплетную сигнатуру GYG проницаемых для K + каналов, и домен связывания циклических нуклеотидов (CNBD) на C-конце. Изоформы HCN высококонсервативны в своих основных трансмембранных областях и домене связывания циклических нуклеотидов (идентичны на 80–90%), но расходятся в своих амино- и карбоксиконцевых цитоплазматических областях. [6]

Каналы HCN регулируются как внутриклеточными, так и внеклеточными молекулами [ необходимо разъяснение ] , но, что наиболее важно, циклическими нуклеотидами (цАМФ, цГМФ, цЦМФ). [9] [10] [11] Связывание циклических нуклеотидов снижает пороговый потенциал каналов HCN, тем самым активируя их. цАМФ является первичным агонистом HCN2, в то время как цГМФ и цЦМФ также могут связываться с ним. Однако все три являются мощными агонистами. [12]

Сердечная функция

HCN4 является основной изоформой, экспрессируемой в синоатриальном узле , но также сообщалось о низких уровнях HCN1 и HCN2. Ток через каналы HCN, называемый током водителя ритма ( I f ), играет ключевую роль в генерации и модуляции сердечной ритмичности , [13] поскольку они отвечают за спонтанную деполяризацию в потенциалах действия водителя ритма в сердце. Изоформы HCN4 регулируются цЦМФ и цАМФ, и эти молекулы являются агонистами в I f . [14] [15]

Функция нервной системы

Все четыре субъединицы HCN экспрессируются в мозге. [4] В дополнение к их предполагаемым ролям в ритмической или колебательной активности, каналы HCN могут контролировать то, как нейроны реагируют на синаптический вход. Первоначальные исследования предполагают роль каналов HCN в кислом вкусе, координированном двигательном поведении и аспектах обучения и памяти. С клинической точки зрения есть доказательства того, что каналы HCN играют роль в эпилепсии и невропатической боли . Было показано, что каналы HCN важны для зависимых от активности механизмов роста обонятельных сенсорных нейронов. [16]

Каналы HCN1 и 2 были обнаружены в ганглиях задних корешков , базальных ганглиях и дендритах нейронов гиппокампа . Было обнаружено, что нейроны коры человека имеют особенно высокое количество экспрессии канала HCN1 во всех слоях. [17] Транспортировка каналов HCN вдоль дендритов в гиппокампе крыс показала, что каналы HCN быстро перемещаются на поверхность в ответ на нейронную активность. [18] Каналы HCN также были обнаружены в ретротрапециевидном ядре (RTN), центре дыхательного контроля, который реагирует на химические сигналы, такие как CO2 . [ необходима цитата ] Когда HCN ингибируется, серотонин не может стимулировать хеморецепторы в RTN. Это иллюстрирует связь между каналами HCN и регуляцией дыхания . [19] Из-за сложной природы регуляции каналов HCN, а также сложных взаимодействий между несколькими ионными каналами, каналы HCN тонко настроены на реакцию на определенные пороговые значения и агонисты. Считается, что эта сложность влияет на нейронную пластичность . [18]

История

Канал HCN был впервые обнаружен в 1976 году в сердце Номой и Ирисавой и охарактеризован Брауном, Дифранческо и Вайсом [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Люти А., Маккормик Д.А. 1998. Нейрон. H-ток: свойства нейронного и сетевого водителя ритма. Т. 21. С. 9-12.
  2. ^ Benarroch EE. Каналы HCN: функция и клинические последствия. Неврология. 2013 15 января;80(3):304-10. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827dec42. PMID 23319474.
  3. ^ Каупп UB, Сейферт Р. Молекулярное разнообразие ионных каналов водителя ритма (2001) Annu Rev Physiol. 63:235-57. Обзор.
  4. ^ ab Notomi, T; Shigemoto, R (2004). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц канала Ih, HCN1-4, в мозге крысы». J Comp Neurol . 471 (3): 241– 276. doi : 10.1002/cne.11039 . PMID  14991560. S2CID  12236560.
  5. ^ Wahl-Schott, C; Biel, M (февраль 2009). "Каналы HCN: структура, клеточная регуляция и физиологическая функция".  Cell Mol Life Sci . 66 (3): 470–94 . doi :10.1007/s00018-008-8525-0. PMC 11131499. PMID 18953682. S2CID  12774911. 
  6. ^ ab Baruscotti, M.; Bucchi, A.; DiFrancesco, D. (2005). «Физиология и фармакология кардиостимулятора («забавного») тока». Pharmacology & Therapeutics . 107 (1): 59– 79. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.005. PMID  15963351.
  7. ^ Санторо, Б.; Тиббс, ГР (1999). «Семейство генов HCN: молекулярная основа каналов водителя ритма, активируемых гиперполяризацией». Ann NY Acad Sci . 868 (1): 741– 64. Bibcode : 1999NYASA.868..741S. doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11353.x. PMID  10414361. S2CID  38066720.
  8. ^ "Swiss-Prot entry". Архивировано из оригинала 2011-07-27 . Получено 2008-04-15 .
  9. ^ Хе, Чао; Чэнь, Фан; Ли, Бо; Ху, Чжиан (2014). «Нейрофизиология каналов HCN: от клеточных функций к множественной регуляции». Прогресс в нейробиологии . 112 : 1–23 . doi :10.1016/j.pneurobio.2013.10.001. PMID  24184323. S2CID  37519503.
  10. ^ Мишра, Пунам; Нараянан, Ришикеш (2015-01-01). «Состояния высокой проводимости и каналы K+ типа А являются потенциальными регуляторами баланса проводимости и тока, запускаемого каналами HCN». Журнал нейрофизиологии . 113 (1): 23– 43. doi :10.1152/jn.00601.2013. ISSN  0022-3077. PMID  25231614.
  11. ^ Неймотин, СА; Макдугал, РА; Буланова, АС; Зеки, М.; Лакатос, П.; Терман, Д.; Хайнс, МЛ; Литтон, WW (2016). «Кальциевая регуляция каналов HCN поддерживает постоянную активность в многомасштабной модели неокортекса». Neuroscience . 316 : 344– 366. doi :10.1016/j.neuroscience.2015.12.043. PMC 4724569 . PMID  26746357. 
  12. ^ Деберг, Ханна А.; Бржович, Питер С.; Флинн, Гален Э.; Заготта, Уильям Н.; Столл, Стефан (2016-01-01). «Структура и энергетика аллостерической регуляции ионных каналов HCN2 циклическими нуклеотидами». Журнал биологической химии . 291 (1): 371– 381. doi : 10.1074/jbc.m115.696450 . ISSN  0021-9258. PMC 4697172. PMID 26559974  . 
  13. ^ Larsson, HP (2010). «Как регулируется частота сердечных сокращений в синоатриальном узле? Еще один кусочек головоломки». Журнал общей физиологии . 136 (3): 237– 241. doi :10.1085/jgp.201010506. PMC 2931147. PMID  20713549 . 
  14. ^ Зонг, Сянган; Краузе, Стефани; Чен, Ченг-Чан; Крюгер, Йенс; Грюнер, Кристиан; Као-Элькер, Сяочунь; Фенске, Стефани; Валь-Шотт, Кристиан; Биль, Мартин (2012-08-03). "Регулирование активности гиперполяризованного циклического нуклеотид-регулируемого (HCN) канала с помощью cCMP". Журнал биологической химии . 287 (32): 26506– 26512. doi : 10.1074/jbc.m112.357129 . ISSN  0021-9258. PMC 3410992. PMID 22715094  . 
  15. ^ Грин, Дерек; Канг, Сынву; Косенко, Анастасия; Хоши, Наото (2012-07-06). «Адренергическая регуляция канала HCN4 требует ассоциации белка с β2-адренергическим рецептором». Журнал биологической химии . 287 (28): 23690– 23697. doi : 10.1074/jbc.m112.366955 . ISSN  0021-9258. PMC 3390643. PMID 22613709  . 
  16. ^ Mobley, AS; Miller, AM; Araneda, RC; Maurer, LR; Müller, F; Greer, CA (8 декабря 2010 г.). «Гиперполяризационно-активируемые циклические нуклеотид-зависимые каналы в обонятельных сенсорных нейронах регулируют расширение аксонов и формирование клубочков». The Journal of Neuroscience . 30 (49): 16498– 508. doi :10.1523/JNEUROSCI.4225-10.2010. PMC 3393111 . PMID  21147989. 
  17. ^ Kalmbach, Brian E.; Buchin, Anatoly; Long, Brian; Close, Jennie; Nandi, Anirban; Miller, Jeremy A.; Bakken, Trygve E.; Hodge, Rebecca D.; Chong, Peter (2018-12-05). "h-каналы способствуют расхождению внутренних свойств мембран супрагранулярных пирамидальных нейронов в коре головного мозга человека и мыши". Neuron . 100 (5): 1194–1208.e5. doi :10.1016/j.neuron.2018.10.012. ISSN  1097-4199. PMC 6447369 . PMID  30392798. 
  18. ^ ab Noam, Yoav; Zha, Qinqin; Phan, Lise; Wu, Rui-Lin; Chetkovich, Dane M.; Wadman, Wytse J.; Baram, Tallie Z. (2010-05-07). "Транспортировка и поверхностная экспрессия гиперполяризационно-активируемых циклических нуклеотид-регулируемых каналов в нейронах гиппокампа". Journal of Biological Chemistry . 285 (19): 14724– 14736. doi : 10.1074/jbc.m109.070391 . ISSN  0021-9258. PMC 2863223. PMID 20215108  . 
  19. ^ Хокинс, Вирджиния Э.; Хаврилюк, Джоанна М.; Такакура, Ана К.; Цингоунис, Анастасиос В.; Морейра, Тиаго С.; Малки, Дэниел К. (15.02.2015). «Каналы HCN способствуют серотонинергической модуляции вентральных поверхностных хемочувствительных нейронов и респираторной активности». Журнал нейрофизиологии . 113 (4): 1195– 1205. doi :10.1152/jn.00487.2014. ISSN  0022-3077. PMC 4329434. PMID  25429115 . 
  20. ^ Касе, Дайсуке; Имото, Кейджи (2012-08-13). "Роль каналов HCN в возбудимости мембран в нервной системе". Журнал трансдукции сигналов . 2012 : 619747. doi : 10.1155/2012/619747 . PMC 3425855. PMID  22934165 . 
  • "Циклические нуклеотид-регулируемые каналы". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2012-09-02 . Получено 2008-12-16 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HCN_channel&oldid=1245071321"