Гликированный гемоглобин | |
---|---|
МедлайнПлюс | 003640 |
электронная медицина | 2049478 |
ЛОИНК | 41995-2 |
Гликированный гемоглобин (также называемый гликогемоглобином ) — это форма гемоглобина (Hb), которая химически связана с сахаром. («Гликозилированный гемоглобин» — неправильное название, поскольку гликирование и гликозилирование — это разные процессы, из которых в данном случае важен только первый; гликирование является неферментативным, а гликозилирование — ферментативным.)
Большинство моносахаридов , включая глюкозу , галактозу и фруктозу , спонтанно (то есть неферментативно ) связываются с гемоглобином, когда они присутствуют в кровотоке. Однако вероятность того, что глюкоза сделает это, составляет всего 21%, как галактоза, и 13%, как фруктоза, что может объяснить, почему глюкоза используется в качестве основного метаболического топлива у людей. [1] [2]
Образование избыточных связей сахара и гемоглобина указывает на наличие избыточного сахара в кровотоке и является индикатором диабета или других гормональных заболеваний в высокой концентрации (HbA1c >6,4%). [3] A1c представляет особый интерес, поскольку его легко обнаружить. Процесс, посредством которого сахара присоединяются к гемоглобину, называется гликированием , а референтная система основана на HbA1c, определяемом как бета-N-1-дезоксифруктозил гемоглобина в качестве компонента. [4]
Существует несколько способов измерения гликированного гемоглобина, из которых HbA1c (или просто A1c ) является стандартным единичным тестом. [5] HbA1c измеряется в первую очередь для определения трехмесячного среднего уровня сахара в крови и используется в качестве стандартного диагностического теста для оценки риска осложнений диабета и в качестве оценки гликемического контроля . [5] [6] Тест считается трехмесячным средним, поскольку средняя продолжительность жизни эритроцита составляет от трех до четырех месяцев. Нормальные уровни глюкозы производят нормальное количество гликированного гемоглобина. По мере увеличения среднего количества глюкозы в плазме фракция гликированного гемоглобина увеличивается предсказуемым образом. При диабете более высокие количества гликированного гемоглобина, указывающие на более высокий уровень глюкозы в крови, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями , нефропатией , невропатией и ретинопатией . [7]
Гликированный гемоглобин предпочтительнее гликозилированного гемоглобина, чтобы отразить правильный (неферментативный) процесс. В ранней литературе часто использовали термин гликозилированный, поскольку было неясно, какой процесс задействован, пока не были проведены дополнительные исследования. Эти термины до сих пор иногда используются взаимозаменяемо в англоязычной литературе. [8]
Название HbA1c происходит от гемоглобина типа A, который был разделен на катионообменной хроматографии . Первая фракция, которая была отделена, вероятно, считается чистым гемоглобином A, была обозначена как HbA0, а следующие фракции были обозначены как HbA1a, HbA1b и HbA1c, в порядке их элюирования . Улучшенные методы разделения впоследствии привели к выделению большего количества субфракций. [9]
Гемоглобин A1c был впервые отделен от других форм гемоглобина Хейсманом и Мейерингом в 1958 году с помощью хроматографической колонки . [10] Он был впервые охарактеризован как гликопротеин Букчиным и Галлопом в 1968 году . [11] Его увеличение при диабете было впервые описано в 1969 году Сэмюэлем Рахбаром и др . [12] Реакции, приводящие к его образованию, были охарактеризованы Банном и его коллегами в 1975 году. [13]
Использование гемоглобина A1c для мониторинга степени контроля метаболизма глюкозы у больных диабетом было предложено в 1976 году Энтони Серами , Рональдом Кенигом и их коллегами. [14]
Гликированный гемоглобин вызывает увеличение высокореактивных свободных радикалов внутри клеток крови, изменяя свойства их клеточных мембран . Это приводит к агрегации клеток крови и повышению вязкости крови , что приводит к нарушению кровотока. [15]
Другой способ, которым гликированный гемоглобин вызывает повреждение, — это воспаление , которое приводит к образованию атеросклеротических бляшек ( атером ). Накопление свободных радикалов способствует возбуждению Fe 2+ -гемоглобина через Fe 3+ -Hb в аномальный феррилгемоглобин (Fe 4+ -Hb). Fe 4+ нестабилен и реагирует со специфическими аминокислотами в гемоглобине, чтобы восстановить свое состояние окисления Fe 3+ . Молекулы гемоглобина слипаются посредством реакций сшивания , и эти гемоглобиновые сгустки (мультимеры) способствуют повреждению клеток и высвобождению Fe 4+ -гемоглобина в матрицу самых внутренних слоев ( субэндотелий ) артерий и вен. Это приводит к повышению проницаемости внутренней поверхности ( эндотелий ) кровеносных сосудов и образованию провоспалительных белков адгезии моноцитов , которые способствуют накоплению макрофагов на поверхности кровеносных сосудов, что в конечном итоге приводит к образованию вредных бляшек в этих сосудах. [15]
Высокогликированные Hb- AGE проходят через слой гладких мышц сосудов и инактивируют ацетилхолин -индуцированную эндотелий-зависимую релаксацию, возможно, посредством связывания с оксидом азота (NO), препятствуя его нормальной функции. NO является мощным вазодилататором , а также ингибирует образование окисленной формы ЛПНП , способствующей образованию бляшек (иногда называемых «плохим холестерином») . [15]
Эта общая деградация клеток крови также высвобождает из них гем . Свободный гем может вызвать окисление эндотелиальных и ЛПНП-белков, что приводит к образованию бляшек. [15]
Гликация белков — частое явление, но в случае гемоглобина неферментативная реакция конденсации происходит между глюкозой и N-концом бета -цепи . Эта реакция производит основание Шиффа ( R−N=CHR' , R=бета-цепь, CHR'=производное глюкозы), которое само преобразуется в 1-дезоксифруктозу. Это второе преобразование является примером перегруппировки Амадори . [ требуется цитата ]
Когда уровень глюкозы в крови высок, молекулы глюкозы прикрепляются к гемоглобину в эритроцитах . Чем дольше гипергликемия сохраняется в крови, тем больше глюкозы связывается с гемоглобином в эритроцитах и тем выше уровень гликированного гемоглобина. [17]
После того, как молекула гемоглобина гликирована, она остается в таком состоянии. Таким образом, накопление гликированного гемоглобина в эритроците отражает средний уровень глюкозы, которому клетка подвергалась в течение своего жизненного цикла . Измерение гликированного гемоглобина оценивает эффективность терапии путем мониторинга долгосрочной регуляции уровня глюкозы в сыворотке.
A1c — это средневзвешенное значение уровня глюкозы в крови в течение жизни эритроцитов (117 дней для мужчин и 106 дней для женщин [18] ). Таким образом, уровень глюкозы в дни, более близкие к тесту, вносит существенно больший вклад в уровень A1c, чем уровень в дни, более отдаленные от теста. [19]
Это также подтверждается данными клинической практики, показывающими, что уровень HbA1c значительно улучшился через 20 дней после начала или усиления лечения сахароснижающими препаратами. [20]
Для измерения гемоглобина A1c используется несколько методов. Лаборатории могут использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию , иммуноферментный анализ , ферментативный анализ, капиллярный электрофорез или боронатную аффинную хроматографию . Устройства, используемые в местах оказания помощи (например, в кабинете врача), используют иммуноферментную боронатную аффинную хроматографию. [17]
В Соединенных Штатах лаборатории по тестированию HbA 1c сертифицированы Национальной программой стандартизации гликогемоглобина для их стандартизации по результатам Исследования контроля диабета и осложнений 1993 года (DCCT). [21] Дополнительная процентная шкала Mono S ранее использовалась в Швеции, а KO500 используется в Японии. [22] [23]
Американская диабетическая ассоциация, Европейская ассоциация по изучению диабета и Международная федерация диабета согласились, что в будущем HbA 1c будет сообщаться в подразделениях Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC). [24] Отчетность IFCC была введена в Европе, за исключением Великобритании, в 2003 году; [25] Великобритания осуществляла двойную отчетность с 1 июня 2009 года [26] по 1 октября 2011 года.
Преобразование между DCCT и IFCC осуществляется по следующему уравнению: [27]
"IFCC" HbA 1c | "DCCT" HbA 1c | "Моно S" HbA 1c [23] |
---|---|---|
(ммоль/моль) | (%) | (%) |
10 | 3.1 | 2.0 |
20 | 4.0 | 2.9 |
30 | 4.9 | 3.9 |
40 | 5.8 | 4.8 |
45 | 6.3 | 5.3 |
50 | 6.7 | 5.8 |
55 | 7.2 | 6.3 |
60 | 7.6 | 6.8 |
65 | 8.1 | 7.2 |
70 | 8.6 | 7.7 |
80 | 9.5 | 8.7 |
90 | 10.4 | 9.6 |
100 | 11.3 | 10.6 |
Результаты лабораторных исследований могут различаться в зависимости от аналитической методики, возраста субъекта и биологической изменчивости у отдельных лиц. Более высокие уровни HbA 1c обнаруживаются у людей с постоянно повышенным уровнем сахара в крови, как при сахарном диабете . Хотя цели лечения пациентов с диабетом различаются, многие из них включают целевой диапазон значений HbA 1c . У человека с диабетом и хорошим контролем уровня глюкозы уровень HbA 1c близок к референтному диапазону или находится в пределах него. [ необходима цитата ]
Международная федерация диабета и Американский колледж эндокринологии рекомендуют значения HbA 1c ниже 48 ммоль/моль (6,5 DCCT %), в то время как Американская диабетическая ассоциация рекомендует, чтобы HbA 1c был ниже 53 ммоль/моль (7,0 DCCT %) для большинства пациентов. [28] Результаты крупных исследований 2008–2009 годов показали, что целевой показатель ниже 53 ммоль/моль (7,0 DCCT %) для пожилых людей с диабетом 2 типа может быть чрезмерным: ниже 53 ммоль/моль польза для здоровья от снижения A1c становится меньше, а интенсивный гликемический контроль, необходимый для достижения этого уровня, приводит к увеличению частоты опасных гипогликемических эпизодов. [29]
Ретроспективное исследование 47 970 пациентов с диабетом 2 типа в возрасте 50 лет и старше показало, что у пациентов с уровнем HbA 1c более 48 ммоль/моль (6,5 DCCT %) наблюдался повышенный уровень смертности [30], однако более позднее международное исследование опровергло эти результаты. [31] [32] [33]
Обзор UKPDS , действий по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете (ACCORD), исследований диабета Advance and Veterans Affairs (VADT) показал, что риски основных осложнений диабета ( диабетическая ретинопатия , диабетическая нефропатия , диабетическая нейропатия и макрососудистые заболевания ) снижаются примерно на 3% при каждом снижении HbA 1c на 1 ммоль/моль . [34]
Однако исследование ACCORD, специально разработанное для определения того, приведет ли снижение уровня HbA 1c ниже 42 ммоль/моль (6,0 DCCT %) с использованием увеличенных доз лекарств к снижению частоты сердечно-сосудистых событий, обнаружило более высокую смертность при такой интенсивной терапии, настолько высокую, что исследование было прекращено на 17 месяцев раньше. [35]
Врачи должны учитывать здоровье пациентов, их риск гипогликемии и их специфические риски для здоровья при установлении целевого уровня HbA 1c . Поскольку пациенты несут ответственность за предотвращение или реагирование на собственные гипогликемические эпизоды, их вклад и оценки врачами навыков самопомощи пациентов также важны. [ необходима цитата ]
Стойкие повышения уровня сахара в крови (и, следовательно, HbA 1c ) увеличивают риск долгосрочных сосудистых осложнений диабета, таких как ишемическая болезнь сердца , сердечный приступ , инсульт , сердечная недостаточность , почечная недостаточность , слепота , эректильная дисфункция , невропатия (потеря чувствительности, особенно в ногах), гангрена и гастропарез (замедленное опорожнение желудка). Плохой контроль уровня глюкозы в крови также увеличивает риск краткосрочных осложнений хирургического вмешательства, таких как плохое заживление ран . [ необходима цитата ]
Смертность от всех причин выше при показателях HbA1c выше 64 ммоль/моль (8,0 DCCT%), а также ниже 42 ммоль/моль (6,0 DCCT%) у пациентов с диабетом, и выше 42 ммоль/моль (6,0 DCCT%), а также ниже 31 ммоль/моль (5,0 DCCT%) у лиц без диабета, что указывает на риски гипергликемии и гипогликемии соответственно. [7] Аналогичные результаты по риску наблюдаются для сердечно-сосудистых заболеваний . [7]
В рекомендациях ADA 2022 года подтверждена рекомендация о том, что HbA1c следует поддерживать на уровне ниже 7,0% для большинства пациентов. Более высокие целевые значения подходят для детей и подростков, пациентов с обширными сопутствующими заболеваниями и тех, у кого в анамнезе была тяжелая гипогликемия. Более строгие целевые значения (<6,0%) предпочтительны для беременных пациенток, если их можно достичь без значительной гипогликемии. [36]
Более низкие, чем ожидалось, уровни HbA 1c могут наблюдаться у людей с укороченной продолжительностью жизни эритроцитов, например, с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , серповидноклеточной анемией или любым другим состоянием, вызывающим преждевременную гибель эритроцитов. Для этих пациентов рекомендуется альтернативная оценка с фруктозамином или гликированным альбумином ; эти методы отражают гликемический контроль за предшествующими 2-3 неделями. [37] Донорство крови приведет к быстрой замене потерянных эритроцитов вновь образованными эритроцитами. Поскольку эти новые эритроциты будут существовать только в течение короткого периода времени, их присутствие приведет к тому, что HbA 1c занижает фактические средние уровни. Также могут быть искажения, вызванные донорством крови в течение предшествующих двух месяцев из-за ненормальной синхронизации возраста эритроцитов, что приводит к более длительной, чем обычно, средней жизни кровяных клеток (что приводит к завышению фактических средних уровней глюкозы в крови). И наоборот, более высокие, чем ожидалось, уровни могут наблюдаться у людей с более длительной продолжительностью жизни эритроцитов, например, с дефицитом железа. [38]
Результаты могут быть ненадежными во многих случаях, например, после потери крови, после операции, переливания крови, анемии или высокого оборота эритроцитов; при наличии хронического заболевания почек или печени; после введения высоких доз витамина С; или лечения эритропоэтином . [39] Гипотиреоз может искусственно повышать A1c. [40] [41] [42] В целом, референтный диапазон (который обнаруживается у здоровых молодых людей), составляет около 30–33 ммоль/моль (4,9–5,2 DCCT %). [43] Средний HbA 1c для диабетиков 1-го типа в Швеции в 2014 году составлял 63 ммоль/моль (7,9 DCCT%), а для 2-го типа — 61 ммоль/моль (7,7 DCCT%). [44] Уровни HbA1c показывают небольшой, но статистически значимый, прогрессирующий рост с возрастом; клиническое значение этого увеличения неясно. [37]
Приблизительное сопоставление значений HbA 1c , указанных в процентах DCCT (%), и измерений eAG (расчетного среднего уровня глюкозы) определяется следующим уравнением: [39]
HbA1c | еАГ | ||
---|---|---|---|
% | ммоль/моль [45] | ммоль/л | мг/дл |
5 | 31 | 5,4 (4,2–6,7) | 97 (76–120) |
6 | 42 | 7,0 (5,5–8,5) | 126 (100–152) |
7 | 53 | 8,6 (6,8–10,3) | 154 (123–185) |
8 | 64 | 10.2 (8.1–12.1) | 183 (147–217) |
9 | 75 | 11,8 (9,4–13,9) | 212 (170–249) |
10 | 86 | 13,4 (10,7–15,7) | 240 (193–282) |
11 | 97 | 14,9 (12,0–17,5) | 269 (217–314) |
12 | 108 | 16,5 (13,3–19,3) | 298 (240–347) |
13 | 119 | 18.1 (15–21) | 326 (260–380) |
14 | 130 | 19,7 (16–23) | 355 (290–410) |
15 | 140 | 21,3 (17–25) | 384 (310–440) |
16 | 151 | 22,9 (19–26) | 413 (330–480) |
17 | 162 | 24,5 (20–28) | 441 (460–510) |
18 | 173 | 26.1 (21–30) | 470 (380–540) |
19 | 184 | 27,7 (23–32) | 499 (410–570) |
В Стандартах медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации 2010 года в качестве еще одного критерия диагностики диабета был добавлен показатель HbA 1c ≥ 48 ммоль/моль (≥6,5 DCCT %). [46]
Диагноз | "IFCC" HbA 1c | "DCCT" HbA 1c | "Моно S" HbA 1c |
---|---|---|---|
Нормальный | <40 ммоль/моль | <5,7% | <4,7% |
Преддиабет | 40–47 ммоль/моль | 5,7–6,4% | 4,7–5,4% |
Диабет | ≥48 ммоль/моль | ≥6,5% | >5,5% |
Тестирование на гликированный гемоглобин рекомендуется как для проверки контроля сахара в крови у людей, которые могут быть преддиабетиками, так и для мониторинга контроля сахара в крови у пациентов с более высокими уровнями, называемыми сахарным диабетом. Для одного образца крови он дает гораздо более показательную информацию о гликемическом поведении, чем значение сахара в крови натощак. Однако тесты на сахар в крови натощак имеют решающее значение для принятия решений о лечении. Руководящие принципы Американской диабетической ассоциации аналогичны другим в рекомендации проводить тест на гликированный гемоглобин не реже двух раз в год у пациентов с диабетом, которые достигают целей лечения (и имеют стабильный гликемический контроль), и ежеквартально у пациентов с диабетом, терапия которых изменилась или которые не достигают гликемических целей. [48] [36]
Измерение гликированного гемоглобина нецелесообразно, если в течение шести недель были внесены изменения в диету или лечение. Аналогичным образом, тест предполагает нормальный процесс старения эритроцитов и смесь подтипов гемоглобина (преимущественно HbA у нормальных взрослых). Следовательно, люди с недавней потерей крови, гемолитической анемией или генетическими различиями в молекуле гемоглобина ( гемоглобинопатией ), такими как серповидноклеточная анемия и другие состояния, а также те, кто недавно сдавал кровь, не подходят для этого теста. [49]
Из-за изменчивости гликированного гемоглобина (как показано в таблице выше) следует проверить дополнительные меры у пациентов, достигших рекомендуемых целей или близких к ним. Людям со значениями HbA 1c 64 ммоль/моль или ниже следует провести дополнительное тестирование, чтобы определить, являются ли значения HbA 1c следствием усреднения высокого уровня глюкозы в крови ( гипергликемии ) с низким уровнем глюкозы в крови ( гипогликемии ) или HbA 1c больше отражает повышенный уровень глюкозы в крови, который не сильно меняется в течение дня. Такие устройства, как непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови, позволяют людям с диабетом определять уровень глюкозы в крови на постоянной основе, проводя тестирование каждые несколько минут. Постоянное использование глюкометров становится все более распространенным, и эти устройства покрываются многими планами медицинского страхования, включая Medicare в Соединенных Штатах. Расходные материалы, как правило, дороги, поскольку датчики необходимо менять не реже одного раза в 2 недели. Другим полезным тестом для определения того, обусловлены ли значения HbA 1c большими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, является 1,5-ангидроглюцитол , также известный как GlycoMark . GlycoMark отражает только те моменты, когда человек испытывает гипергликемию выше 180 мг/дл в течение двухнедельного периода. [ необходима цитата ]
Концентрации гемоглобина А1 (HbA1) увеличиваются как у больных диабетом, так и у пациентов с почечной недостаточностью при измерении методом ионообменной хроматографии . Метод тиобарбитуровой кислоты (химический метод, специфичный для обнаружения гликирования) показывает, что у пациентов с почечной недостаточностью значения гликированного гемоглобина аналогичны значениям, наблюдаемым у здоровых людей, что позволяет предположить, что высокие значения у этих пациентов являются результатом связывания чего-то иного, чем глюкоза, с гемоглобином. [50]
При аутоиммунной гемолитической анемии концентрация HbA1 не определяется. Введение преднизолона позволит обнаружить HbA1. [51] Альтернативный тест на фруктозамин может быть использован в этих обстоятельствах, и он также отражает средний уровень глюкозы в крови за предыдущие 2-3 недели. [52]
Все основные институты, такие как Международный экспертный комитет, составленный Международной федерацией диабета, Европейской ассоциацией по изучению диабета и Американской диабетической ассоциацией, предлагают уровень HbA 1c 48 ммоль/моль (6,5 DCCT %) в качестве диагностического уровня. [53] В отчете комитета далее говорится, что, когда тестирование HbA 1c невозможно, следует провести тесты натощак и толерантность к глюкозе. Скрининг на диабет во время беременности по-прежнему требует измерений натощак и толерантности к глюкозе для гестационного диабета на 24–28 неделе беременности, хотя гликированный гемоглобин может использоваться для скрининга при первом пренатальном посещении. [37]
Метаанализ показал, что пробиотики вызывают статистически значимое снижение гликированного гемоглобина у больных диабетом 2 типа . [54] Испытания с несколькими штаммами пробиотиков показали статистически значимое снижение гликированного гемоглобина, тогда как испытания с одним штаммом этого не показали. [54]
Большинство клинических исследований рекомендуют использовать анализы HbA1c, которые прослеживаются до анализа DCCT. [55] Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) и IFCC улучшили стандартизацию анализов. [37] Для первоначальной диагностики диабета следует использовать только методы HbA1c, сертифицированные NGSP, а не устройства для тестирования в месте оказания помощи . [36] Аналитическая производительность была проблемой для более ранних устройств для тестирования HbA1c в месте оказания помощи , в частности, большие стандартные отклонения и отрицательная погрешность. [37]
Тестирование HbA1c не было признано полезным для мониторинга во время лечения кошек и собак с диабетом и обычно не используется; вместо этого предпочтение отдается мониторингу уровней фруктозамина . [56]
Больницы должны гарантировать, что правильный термин для HbA1c — гликированный гемоглобин — теперь можно найти в лабораторных руководствах.
Выводы: Стратегия интенсивного контроля уровня глюкозы, включающая гликлазид (модифицированного высвобождения) и другие препараты по мере необходимости, которая снизила значение гликированного гемоглобина до 6,5%, дала 10% относительное снижение комбинированного результата основных макрососудистых и микрососудистых событий, в первую очередь как следствие 21% относительного снижения нефропатии.(Номер клинического исследования NCT00145925 для «Снижения артериального давления и уровня глюкозы для профилактики сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском диабета 2 типа» на ClinicalTrials.gov )