Гуанилатсвязывающий белок
| Гуанилатсвязывающий белок, N-концевой домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура человеческого гуанилатсвязывающего белка-1 в форме, свободной от нуклеотидов | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Фунт стерлингов | ||||||||
| Пфам | ПФ02263 | ||||||||
| Клан ПФАМ | CL0023 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR015894 | ||||||||
| СКОП2 | 1dg3 / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Гуанилатсвязывающий белок, С-концевой домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Структура человеческого гуанилатсвязывающего белка-1 в форме, свободной от нуклеотидов | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | GBP_C | ||||||||
| Пфам | ПФ02841 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR003191 | ||||||||
| СКОП2 | 1dg3 / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
В молекулярной биологии семейство белков, связывающих гуанилат, представляет собой семейство ГТФаз , индуцируемых интерфероном (IFN)-гамма . ГТФазы, индуцируемые IFN-гамма ( интерферон-индуцируемая ГТФаза ), играют ключевую роль в защитном иммунитете против микробных и вирусных патогенов . Эти ГТФазы подразделяются на три группы: малые 47-кДа иммунозависимые ГТФазы ( IRG ), белки Mx ( MX1 , MX2 ) и большие 65-67-кДа ГТФазы. Гуанилат -связывающие белки (GBP) попадают в последний класс. [1]
Генетическая информация
Гены GBP были общепризнанны в геномах млекопитающих, а также большинства других позвоночных. [2] Один кластер из семи человеческих генов GBP (GBP1-GBP7) обнаружен на хромосоме 1q22.2. В отличие от людей, в генетически контролируемых моделях заболеваний, таких как мыши и данио-рерио, [3] члены семейства генов GBP организованы в более чем один кластер, в данном случае 11 (Gbp2b- Gbp110 и 4 гена (Gbp1-Gbp4) соответственно. Исследования последовательностей, связанных с GBP, показали, что gbp3 и gbp4 данио-рерио содержат дополнительную функцию поиска (FIIND) и домены рекрутирования каспазы ( CARD ), которые напоминают те, которые обнаружены в белках, связанных с инфламмасомой: ассоциированный с апоптозом белок, содержащий CARD ( PYCARD ), и семейство NLR, пириновий домен, содержащий 1 ( NLRP1 ). [3] [4]
Структура
Структурно ГБП состоят из двух доменов: глобулярного N-концевого домена, несущего функцию ГТФазы , и расширенного С-концевого спирального домена. [3] [5] Кроме того, некоторые члены семейства ГБП несут мотивы (например, мотивы CaaX) или дополнительные домены, которые, как считается, действуют во взаимодействиях белок-белок или белок-мембрана. [6] [7]
Активность
Некоторые GBP продемонстрировали способность связывать не только гуанозинтрифосфат (GTP) для получения гуанозиндифосфата (GDP), но и GDP для получения гуанозинмонофосфата (GMP) с эквимолярным сродством и высокими собственными скоростями гидролиза. Физиологическая значимость GDPase активности GBP может дать важные сведения для выяснения защитного профиля, специфичного для GBP, по сравнению с другими GTPases, индуцированными INF (например, IRG ). [7] Данные свидетельствуют о том, что GBP играют важную роль в различных болезненных состояниях, начиная от инфекционных и метаболических воспалительных заболеваний и заканчивая раком , [3] [8] В контексте защиты клеток от бактерий ранние попытки проведения анализов потери функции выявили сниженную устойчивость хозяина к нескольким патогенам при отсутствии GBP. [9] Более поздние исследования показали, что ГБП, по-видимому, являются агентом, который нарушает структурную целостность бактерий, стимулирует передачу сигналов инфламмасомы , образует комплексы на везикулах, содержащих патогены, в инфицированных клетках и стимулирует аутофагию и окислительные механизмы, помогающие элиминировать патогены . [10] [11]
Человеческий GBP1 секретируется из клеток без необходимости в лидерном пептиде и, как было показано, проявляет противовирусную активность против вируса везикулярного стоматита и вируса энцефаломиокардита , а также способен регулировать ингибирование пролиферации и инвазии эндотелиальных клеток в ответ на IFN-гамма. [12]
GBP1 , наиболее широко изученный GBP, был изучен на предмет его антимикробных свойств. Он может эффективно полимеризоваться и воздействовать на липополисахаридную клеточную стенку грамотрицательных бактерий . У указанного типа бактерий полимерное покрытие GBP1 изменяет липополисахаридную мембрану, открывая доступ к другим частям мембраны другим врожденным антимикробным агентам внутри клетки, чтобы вызвать гибель патогенных клеток. [13] Помимо обнаружения патогенов и лизиса бактериальных клеток, GBP1 также может вызывать запрограммированную хозяином гибель клеток. [14]
Семейство белков GBP высококонсервативно среди многих различных типов. [15] Считается, что они представляют собой общее семейство генов, которое используется для борьбы с главным образом вирусными, паразитарными и бактериальными инфекциями. [13] [15] В этой связи отмечается, что экспрессия GBP увеличивается у людей, как только организм обнаруживает множество различных типов заболеваний, начиная от перечисленных выше инфекций и заканчивая раком. [15] Из-за сходства между мышиными и человеческими GBP, исследования по нокауту у мышей использовались для изучения различных ролей, которые GBP играют в борьбе с другими заболеваниями. [15] Эти исследования подтвердили, что нокаутирование различных GBP оказывает разное влияние на борьбу с различными инфекциями. [15]
Ссылки
- ^ Tripal P, Bauer M, Naschberger E, Mörtinger T, Hohenadl C, Cornali E и др. (январь 2007 г.). «Уникальные особенности различных членов семейства белков, связывающих гуанилат человека». Журнал исследований интерферонов и цитокинов . 27 (1): 44– 52. doi :10.1089/jir.2007.0086. PMID 17266443.
- ^ Kutsch M, Coers J (октябрь 2021 г.). «Человеческие белки, связывающие гуанилат: наномашины, организующие защиту хозяина». Журнал FEBS . 288 (20): 5826– 5849. doi : 10.1111/febs.15662. PMC 8196077. PMID 33314740 .
- ^ abcd Kim BH, Chee JD, Bradfield CJ, Park ES, Kumar P, MacMicking JD (май 2016 г.). «Индуцированные интерфероном белки связывания гуанилатов при активации инфламмасомы и защите хозяина». Nature Immunology . 17 (5): 481– 489. doi :10.1038/ni.3440. PMC 4961213 . PMID 27092805.
- ^ Форн-Куни Г., Мейер А.Х., Варела М. (август 2019 г.). «Рыбки данио в исследованиях воспалительных заболеваний». Клетки . 8 (8): 901. doi : 10.3390/cells8080901 . ПМК 6721725 . ПМИД 31443239.
- ^ Santos JC, Broz P (октябрь 2018 г.). «Обнаружение вторгающихся патогенов с помощью GBP: на перекрестке между клеточно-автономным и врожденным иммунитетом». Журнал биологии лейкоцитов . 104 (4): 729– 735. doi : 10.1002/JLB.4MR0118-038R. PMID 30020539. S2CID 51680456.
- ^ Britzen-Laurent N, Bauer M, Berton V, Fischer N, Syguda A, Reipschläger S и др. (декабрь 2010 г.). «Внутриклеточный трафик гуанилатсвязывающих белков регулируется гетеродимеризацией иерархическим образом». PLOS ONE . 5 (12): e14246. Bibcode :2010PLoSO...514246B. doi : 10.1371/journal.pone.0014246 . PMC 2998424 . PMID 21151871.
- ^ ab Tretina K, Park ES, Maminska A, MacMicking JD (март 2019 г.). «Индуцированные интерфероном белки, связывающие гуанилат: хранители защиты хозяина в здоровье и болезни». Журнал экспериментальной медицины . 216 (3): 482– 500. doi : 10.1084/jem.20182031. PMC 6400534. PMID 30755454.
- ^ Kim BH, Chee JD, Bradfield CJ, Park ES, Kumar P, MacMicking JD (май 2016 г.). «Гуанилатсвязывающий белок 1: новая цель при воспалении и раке». Frontiers in Immunology . 17 (5): 481– 489. doi : 10.3389/fimmu.2019.03139 . PMC 4961213. PMID 27092805 .
- ^ Shenoy AR, Wellington DA, Kumar P, Kassa H, Booth CJ, Cresswell P, MacMicking JD (апрель 2012 г.). «GBP5 способствует сборке инфламмасомы NLRP3 и иммунитету у млекопитающих». Science . 336 (6080): 481– 485. Bibcode :2012Sci...336..481S. doi : 10.1126/science.1217141 . PMID 22461501. S2CID 206539020.
- ^ Wandel MP, Kim BH, Park ES, Boyle KB, Nayak K, Lagrange B и др. (август 2020 г.). «Гуанилатсвязывающие белки превращают цитозольные бактерии в сигнальные платформы каспазы-4». Nature Immunology . 21 (8): 880– 891. doi :10.1038/s41590-020-0697-2. PMC 7381384 . PMID 32541830.
- ^ Meunier E, Wallet P, Dreier RF, Costanzo S, Anton L, Rühl S и др. (май 2015 г.). «Гуанилатсвязывающие белки способствуют активации инфламмасомы AIM2 во время инфекции Francisella novicida». Nature Immunology . 16 (5): 476– 484. doi :10.1038/ni.3119. PMC 4568307 . PMID 25774716.
- ^ Naschberger E, Lubeseder-Martellato C, Meyer N, Gessner R, Kremmer E, Gessner A, Stürzl M (сентябрь 2006 г.). «Человеческий гуанилатсвязывающий белок-1 — это секретируемая ГТФаза, присутствующая в повышенных концентрациях в спинномозговой жидкости пациентов с бактериальным менингитом». The American Journal of Pathology . 169 (3): 1088– 1099. doi :10.2353/ajpath.2006.060244. PMC 1698817 . PMID 16936281.
- ^ ab Kutsch M, Coers J (октябрь 2021 г.). «Человеческие белки, связывающие гуанилат: наномашины, организующие защиту хозяина». Журнал FEBS . 288 (20): 5826– 5849. doi : 10.1111/febs.15662. PMC 8196077. PMID 33314740 .
- ^ Rivera-Cuevas Y, Clough B, Frickel EM (октябрь 2023 г.). «Человеческие белки, связывающие гуанилат, при обнаружении внутриклеточных патогенов, их разрушении и индукции смерти клеток-хозяев». Current Opinion in Immunology . 84 : 102373. doi : 10.1016/j.coi.2023.102373 . PMID 37536111. S2CID 260394934.
- ^ abcde Tretina K, Park ES, Maminska A, MacMicking JD (март 2019 г.). «Индуцированные интерфероном белки, связывающие гуанилат: стражи защиты хозяина в здоровье и болезни». Журнал экспериментальной медицины . 216 (3): 482– 500. doi : 10.1084/jem.20182031. PMC 6400534. PMID 30755454.
