Комплекс гликопротеина Ib-IX-V
Мембранный рецептор

Комплекс GPIb-IX-V представляет собой обильный мембранный рецепторный комплекс, происходящий из мегакариоцитов и функционирующий исключительно на поверхности тромбоцитов . [1] Он в первую очередь выполняет функцию посредника на первом критическом этапе адгезии тромбоцитов, способствуя связыванию с фактором фон Виллебранда (VWF) на поврежденном субэндотелии в условиях высокого напряжения сдвига жидкости . [2] [3] Хотя основным лигандом для рецептора GPIb-V-IX является VWF, он также может связываться с рядом других лигандов в кровотоке, таких как тромбин , P-селектин , фактор XI , фактор XII , высокомолекулярный кининоген , а также бактерии . GPIb-IX-V играет важную роль в тромбозе , метастазах и жизненном цикле тромбоцитов и участвует в ряде тромботических патологических процессов, таких как инсульт или инфаркт миокарда . [1] [2]

Молекулярная структура

Обзор

GPIb-IX-V состоит из четырех различных субъединиц, а именно: GPIbα ( молекулярная масса (ММ) 135 кДа ), GPIbβ (ММ 26 кДа), GPIX (ММ 20 кДа) и GPV (ММ 82 кДа). Комплекс собран таким образом, что GPIbα, GPIbβ и GPIX образуют высокоинтегрированный белковый комплекс в стехиометрии 1:2:1; и это слабо ассоциируется с GPV, что приводит к общему стехиометрическому соотношению 1:1. [1] [4] [5] [6]

Каждая субъединица комплекса представляет собой трансмембранный (TM) белок типа I, который состоит из эктодомена (внеклеточного домена) с богатым лейцином повтором (LRR) , одной трансмембранной спирали и относительно короткого цитоплазматического хвоста, не обладающего ферментативной активностью. [1] [7]

Четвертичная стабилизация рецептора облегчается ковалентными и нековалентными взаимодействиями. Субъединица GPIbα связана с двумя субъединицами GPIbβ через мембранно-проксимальные дисульфидные связи , в то время как GPIX прочно ассоциируется с GPIb через нековалентные взаимодействия. [4] [5] [7] Сопутствующая экспрессия всех трех субъединиц необходима для обеспечения эффективной экспрессии GPIb-IX на поверхности тромбоцитарных клеток, а анализ экспрессии рецептора в трансфицированных клетках яичника китайского хомячка (CHO) дополнительно подтвердил, что взаимодействие между этими субъединицами также действует на их стабилизацию. [1]

Вид сверху на проксимальную часть мембраны GPIb-IX, красным цветом обозначены дисульфидные связи между GPIbα и GPIbβ.

Каждая из четырех субъединиц (GPIbα, GPIbβ, GPIX и GPV) является частью суперсемейства мотивов повторов, богатых лейцином. Эти последовательности повторов, богатых лейцином, как правило, имеют длину около 24 аминокислот, встречающихся либо по отдельности, либо в тандемных повторах, фланкированных консервативными N-концевыми и C-концевыми дисульфидными петлевыми структурами. [3] Тем не менее, даже несмотря на то, что эти структурные сходства существуют, отличительные гены , которые существуют на разных хромосомах генома , кодируют полипептиды , составляющие комплекс GPIb-V-IX.

Четыре гена, кодирующие компоненты рецептора у людей, имеют простую организацию, в которой кодирующая последовательность содержится в одном экзоне . Это за исключением гена GPIbβ, который содержит интрон из 10 оснований после стартового кодона . [3]

Человеческий GPIbα является продуктом гена на хромосоме 17, а именно 17p12, GPIbβ является продуктом гена на хромосоме 22, а именно 22q11.2, в то время как GPV и GPIX являются продуктами генов, обнаруженных на хромосоме 3, а именно 3q21 и 3q29 соответственно. [8] В нормальных условиях все четыре молекулы экспрессируются исключительно в тромбоцитарной линии. GPIbα, GPIbβ и GPIX необходимы для эффективного биосинтеза рецептора и тесно связаны с мембраной тромбоцитов. Как правило, отсутствие одной субъединицы значительно снижает поверхностную экспрессию всего рецепторного комплекса. [8] [9]

GPIbα

Ленточная диаграмма, изображающая кристаллическую структуру N-концевого домена GPIbα, включая сайты связывания VWF A1 и тромбина.

GPIbα (CD42b), состоящий из 610 аминокислот, является основной субъединицей и содержит все известные внеклеточные лиганд-связывающие сайты комплекса, например: домен A1 фактора фон Виллебранда (VWF) имеет связывающую область, отмеченную в N-концевом домене GPIbα; в то время как сайт связывания тромбина содержится в конформационно гибкой последовательности, богатой кислотными остатками, содержащей сульфатированные тирозины . [1] [3]

Ленточная диаграмма, изображающая различные компоненты субъединицы GPIbα.

Рассечение кристаллической структуры N-концевого лейцинового повторного домена GPIbα обнаруживает наличие одной дисульфидной связи между остатками цистеина (Cys) Cys4 и Cys17 в области N-кэппинга и двух дисульфидных связей (Cys209-Cys248 и Cys211-Cys264) в области C-кэппинга. Кроме того, в центральной параллельной β-спиральной области имеется семь тандемных лейциновых повторов и их фланкирующие последовательности. Эта параллельная β-спиральная область состоит из трехсторонних спиралей, уложенных слоями, и содержит два остатка аспарагина (Asn21 и Asn159), которые служат сайтами N-гликозилирования . За доменом повторов, богатым лейцином, следует последовательность, богатая кислотными остатками, содержащая сульфатированные тирозины, высоко О-гликозилированный макрогликопептид, область стебля, состоящая примерно из 40–50 остатков, одна трансмембранная последовательность и, наконец, цитоплазматический хвост, содержащий 96 аминокислотных остатков, включая остатки серина , такие как Ser587, Ser590 и Ser609, которые могут фосфорилироваться . [1] [3] [10]

GPIbβ, GPIX, GPV

GPIbβ (CD42c) содержит 181 аминокислоту. Во внеклеточном домене (эктодомене) как области N-capping, так и C-capping, которые фланкируют последовательность повтора, богатую лейцином, содержат две взаимосвязанные дисульфидные связи. Кроме того, имеется только один повтор, богатый лейцином, дающий начало гораздо менее изогнутой параллельной области β-спирали по сравнению с GPIbα. GPIbβ содержит только один сайт N-гликозилирования (Asn41) и связан дисульфидом с GPIbα непосредственно проксимально к плазматической мембране тромбоцита через Cys122, расположенный на стыке внеклеточного и трансмембранного доменов. [1] [3]

Ленточная диаграмма, изображающая кристаллическую структуру внеклеточного домена GPIbβ . N-конец расположен наверху, вогнутые β-тяжи расположены справа, а выпуклые петли — слева. Дисульфидные связи, присутствующие в областях LRR, обозначены желтым цветом.

Цитоплазматический домен GPIbβ имеет последовательность из 34 аминокислот. Область, прилегающая к мембране, обогащена основными остатками, а Ser166, обнаруженный более дистально, фосфорилирован и, по-видимому, играет роль в перестройке цитоскелета тромбоцитов .

GPIX (CD42a) содержит 160 аминокислот. Внеклеточный домен, который также имеет только одну богатую лейцином повторную последовательность, имеет более 45% идентичности последовательности с аналогом GPIbβ. Однако трансмембранная и цитоплазматическая последовательности значительно отличаются. Цитоплазматический хвост GPIX короткий, состоит из 8 остатков и, как известно, не ассоциируется с внутриклеточными белками. Также имеется остаток цистеина (Cys154), расположенный на стыке трансмембранного и цитоплазматического доменов. Внеклеточный домен GPV содержит 13 богатых лейцином повторов, фланкированных N- и C-кэппинговыми областями, обе из которых содержат две взаимосвязанные дисульфидные связи. Затем следует область стебля, трансмембранная последовательность и короткий цитоплазматический хвост, богатый основными остатками. [1] [3]

Взаимодействие GPV с GPIb-IX через трансмембранные (TM) домены. Изображение демонстрирует доступность трансмембранной спирали GPIbα для прямой ассоциации с трансмембранной спиралью GPV, а также недоступность трансмембранной спирали GPIX.

Субъединица GPV (CD42d) слабо связана с частью рецепторного комплекса GPIb-IX посредством взаимодействий между трансмембранными доменами и оказывает незначительное влияние на поверхностную экспрессию GPIb-IX, хотя GPIb-IX необходим для эффективной экспрессии GPV. [1] [6] Более того, GPV , по-видимому, не имеет решающего значения для связывания VWF или передачи сигнала . [7]

Роль в заболевании

Аномалии комплекса GPIb-V-IX приводят к аномальному внешнему виду и функционированию тромбоцитов, что приводит к синдрому Бернара-Сулье (BSS), состоянию, впервые описанному Бернаром Дж. и Сулье Дж. П. [11]. Это редкое наследственное нарушение свертываемости крови, чаще всего имеющее аутосомно-рецессивный тип наследования и диагностируемое на основании длительного времени кровотечения из кожи , уменьшенного количества очень крупных тромбоцитов (макротромбоцитопения) и дефектной агглютинации тромбоцитов, вызванной ристоцетином . [12]

Синдром Бернара Сулье характеризуется слабой или нулевой экспрессией GPIb-IX на поверхности тромбоцитов, что в свою очередь оказывает такое же влияние на GPV. Было выявлено несколько мутаций, связанных с пациентами с BSS, которые были сопоставлены с GPIbα, GPIbβ и GPIX, что демонстрирует, что все три субъединицы необходимы для эффективной поверхностной экспрессии комплекса на тромбоцитах. [7]

Ссылки

  1. ^ abcdefghij Li R, Emsley J (апрель 2013 г.). «Организующий принцип комплекса гликопротеина Ib-IX-V тромбоцитов». J. Thromb. Haemost . 11 (4): 605–14. doi :10.1111/jth.12144. PMC  3696474 . PMID  23336709.
  2. ^ ab McEwan PA, Andrews RK, Emsley J (ноябрь 2009 г.). «Структура комплекса ингибитора гликопротеина Ibalpha раскрывает комбинированный стерический и аллостерический механизм антагонизма фактора фон Виллебранда». Blood . 114 (23): 4883–5. doi : 10.1182/blood-2009-05-224170 . PMID  19726719.
  3. ^ abcdefg Лопес Х.А., Эндрюс Р.К., Афшар-Харган В., Берндт MC (июнь 1998 г.). «Синдром Бернара-Сулье». Кровь . 91 (12): 4397–418. дои : 10.1182/blood.V91.12.4397. ПМИД  9616133.
  4. ^ ab Du X, Beutler L, Ruan C, Castaldi PA, Berndt MC (май 1987). «Гликопротеин Ib и гликопротеин IX полностью комплексированы в неповрежденной мембране тромбоцита». Кровь . 69 (5): 1524–7. doi : 10.1182/blood.V69.5.1524.1524 . PMID  2436691.
  5. ^ ab Luo SZ, Mo X, Afshar-Kharghan V, Srinivasan S, López JA, Li R (январь 2007 г.). "Гликопротеин Ibalpha образует дисульфидные связи с 2 субъединицами гликопротеина Ibbeta в покоящемся тромбоците". Blood . 109 (2): 603–9. doi :10.1182/blood-2006-05-024091. PMC 1785083 . PMID  17008541. 
  6. ^ ab Mo X, Liu L, López JA, Li R (сентябрь 2012 г.). «Трансмембранные домены имеют решающее значение для взаимодействия между тромбоцитарным гликопротеином V и комплексом гликопротеина Ib-IX». J. Thromb. Haemost . 10 (9): 1875–86. doi :10.1111/j.1538-7836.2012.04841.x. PMC 3499136 . PMID  22759073. 
  7. ^ abcd McEwan PA, Yang W, Carr KH, et al. (Ноябрь 2011). «Четвертичная организация комплекса GPIb-IX и понимание синдрома Бернара–Сулье, выявленное с помощью структур GPIbβ и химеры GPIbβ/GPIX». Blood . 118 (19): 5292–301. doi :10.1182/blood-2011-05-356253. PMC 3217411 . PMID  21908432. 
  8. ^ ab Lanza F (2006). "Синдром Бернара-Сулье (геморрагическая тромбоцитарная дистрофия)". Orphanet J Rare Dis . 1 : 46. doi : 10.1186/1750-1172-1-46 . PMC 1660532. PMID  17109744 . 
  9. ^ Nurden AT (август 2005 г.). «Качественные нарушения тромбоцитов и мегакариоцитов». J. Thromb. Haemost . 3 (8): 1773–82. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x . PMID  16102044.
  10. ^ Холленхорст, Мари А.; Таймейер, Кэтрин Х.; Махони, Кейра Э.; Аоки, Казухиро; Исихара, Маюми; Лоуэри, Сара К.; Ранжел-Ангарита, Валентина; Бертоцци, Кэролин Р.; Малакер, Стейси А. (апрель 2023 г.). «Комплексный анализ гликозилирования эктодомена гликопротеина Ibα тромбоцитов». Журнал тромбоза и гемостаза . 21 (4): 995–1009. doi :10.1016/j.jtha.2023.01.009. PMC 10065957. PMID  36740532 . 
  11. ^ Бернар Дж., Сулье Дж. П. (1948). «Сюр ине новая разновидность врожденной тромбоцитарной геморрагической дистрофии». Сем Хоп Париж . 24 : 3217–3223.
  12. ^ Strassel C, David T, Eckly A, et al. (январь 2006 г.). «Синтез GPIb бета с новыми трансмембранными и цитоплазматическими последовательностями у пациента с болезнью Бернара–Сулье, приводящий к дефектной передаче сигналов GPIb в клетках CHO». J. Thromb. Haemost . 4 (1): 217–28. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01654.x . PMID  16409472.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Комплекс_гликопротеина_Ib-IX-V&oldid=1188025996"