Транспортер глутамата
Семейство белков-переносчиков нейромедиаторов

Транспортеры глутамата — это семейство нейротрансмиттерных транспортерных белков, которые перемещают глутамат — основной возбуждающий нейротрансмиттер — через мембрану . Семейство транспортеров глутамата состоит из двух основных подклассов: семейство транспортеров возбуждающих аминокислот ( EAAT ) и семейство везикулярных транспортеров глутамата ( VGLUT ). В мозге EAAT удаляют глутамат из синаптической щели и внесинаптических участков посредством обратного захвата глутамата в глиальные клетки и нейроны , в то время как VGLUT перемещают глутамат из цитоплазмы клеток в синаптические пузырьки . Транспортеры глутамата также транспортируют аспартат и присутствуют практически во всех периферических тканях, включая сердце , печень , яички и кости. Они проявляют стереоселективность к L-глутамату, но транспортируют как L-аспартат, так и D-аспартат.

EAAT — это связанные с мембраной вторичные транспортеры, которые внешне напоминают ионные каналы . [1] Эти транспортеры играют важную роль в регулировании концентрации глутамата во внеклеточном пространстве , транспортируя его вместе с другими ионами через клеточные мембраны. [2] После того, как глутамат высвобождается в результате потенциала действия , транспортеры глутамата быстро удаляют его из внеклеточного пространства, чтобы поддерживать его уровень на низком уровне, тем самым прекращая синаптическую передачу. [1] [3]

Без активности транспортеров глутамата глутамат накапливался бы и убивал клетки в процессе, называемом эксайтотоксичностью , при котором избыточное количество глутамата действует как токсин на нейроны, запуская ряд биохимических каскадов . Активность транспортеров глутамата также позволяет глутамату повторно использоваться для повторного высвобождения. [4]

Классы

белокгенраспределение тканей
ЕААТ1SLC1A3астроглия [5]
ЕААТ2SLC1A2В основном астроглия; [6] опосредует >90% обратного захвата глутамата в ЦНС [7]
ЕААТ3SLC1A1все нейроны – расположены на дендритах и ​​окончаниях аксонов [8] [9]
ЕААТ4SLC1A6нейроны
ЕААТ5SLC1A7сетчатка
ВГЛУТ1SLC17A7нейроны
ВГЛУТ2SLC17A6нейроны
ВГЛУТ3SLC17A8нейроны

Существует два основных класса транспортеров глутамата: те, которые зависят от электрохимического градиента ионов натрия (EAAT), и те, которые не зависят (VGLUT и xCT). [10] Цистин-глутаматный антипортер (xCT) локализован в плазматической мембране клеток, в то время как везикулярные транспортеры глутамата (VGLUT) находятся в мембране синаптических пузырьков, содержащих глутамат. Na + -зависимые EAAT также зависят от трансмембранных градиентов концентрации K + и H + , и поэтому также известны как «транспортеры глутамата, связанные с натрием и калием». Na + -зависимые транспортеры также называются «высокоаффинными транспортерами глутамата», хотя их сродство к глутамату на самом деле сильно различается. [10] EAAT являются антипортерами , которые переносят одну молекулу глутамата вместе с тремя Na + и одним H + , при этом экспортируя одну K + . [11] EAAT — это трансмембранные интегральные белки, которые пересекают плазмалемму 8 раз. [11]

Митохондрии также обладают механизмами поглощения глутамата, которые существенно отличаются от мембранных транспортеров глутамата. [10]

EAAT

У людей (а также у грызунов) было идентифицировано пять подтипов, названных EAAT1-5 ( SLC1A3 , SLC1A2 , SLC1A1 , SLC1A6 , SLC1A7 ). Подтипы EAAT1-2 обнаружены в мембранах глиальных клеток [13] ( астроциты , микроглия и олигодендроциты ). Однако низкие уровни EAAT2 также обнаружены в аксональных окончаниях пирамидальных клеток гиппокампа CA3. [14] EAAT2 отвечает за более чем 90% обратного захвата глутамата в центральной нервной системе (ЦНС). [7] [12] Подтипы EAAT3-4 являются исключительно нейрональными и экспрессируются в аксональных окончаниях, [8] телах клеток и дендритах. [9] [15] Наконец, EAAT5 обнаруживается только в сетчатке, где он в основном локализуется в фоторецепторах и биполярных нейронах сетчатки. [16]

Когда глутамат попадает в глиальные клетки с помощью EAAT, он преобразуется в глутамин и затем транспортируется обратно в пресинаптический нейрон, снова преобразуется в глутамат и поглощается синаптической везикулой с помощью VGLUT. [3] [17] Этот процесс называется циклом глутамат-глутамин .

VGLUT

Известны три типа везикулярных транспортеров глутамата: VGLUT 1–3 [18] ( SLC17A7 , SLC17A6 и SLC17A8 соответственно) [3] и новый транспортер глутамата/аспартата сиалин . [19] Эти транспортеры упаковывают нейротрансмиттер в синаптические пузырьки , чтобы их можно было высвободить в синапс. VGLUT зависят от протонного градиента, который существует в секреторной системе ( везикулы более кислые, чем цитозоль ). VGLUT имеют лишь от одной сотой до одной тысячной сродства к глутамату, которое имеют EAAT. [3] Также, в отличие от EAAT, они, по-видимому, не транспортируют аспартат.

ВГлюТ3

VGluT3 (везикулярный транспортер глутамата 3), кодируемый геном SLC17A8, является членом семейства везикулярных транспортеров глутамата , которые транспортируют глутамат в клетки. Он участвует в неврологических и болевых заболеваниях.

Нейроны способны экспрессировать VGluT3, когда они используют нейротрансмиттер , отличный от глутамата, например, в конкретном случае центральных нейронов 5-HT. [20] [21] [22] [23] Роль этого нетрадиционного транспортера (VGluT3) до сих пор остается неизвестной, но на данный момент было продемонстрировано, что в слуховой системе VGluT3 участвует в быстрой возбуждающей глутаматергической передаче, очень похожей на два других везикулярных транспортера глутамата, VGluT1 и VGluT2. [24] [25]

Существуют поведенческие и физиологические последствия абляции VGluT3, поскольку она модулирует широкий спектр нейронных и физиологических процессов, таких как тревожность, регуляция настроения, импульсивность, агрессивное поведение, восприятие боли, цикл сна-бодрствования, аппетит, температура тела и сексуальное поведение. Конечно, не было обнаружено никаких существенных изменений в агрессивном и депрессивном поведении, но, напротив, потеря VGluT3 привела к определенному фенотипу, связанному с тревожностью.

Чувствительные нервные волокна имеют различные способы обнаружения гиперчувствительности к боли на протяжении их сенсорных модальностей и скоростей проведения, но на данный момент все еще неизвестно, какие типы сенсорики связаны с различными формами воспалительной и нейропатической гиперчувствительности к боли. В этом случае везикулярный транспортер глутамата 3 (VGluT3) был вовлечен в механическую гиперчувствительность после воспаления , но его роль в нейропатической боли все еще остается предметом дискуссий.

VGluT3 имеет обширную соматическую активность на протяжении всего развития, которая может быть вовлечена в несинаптическую модуляцию глутаматом в развивающейся сетчатке и может влиять на трофическую и внесинаптическую нейронную сигнализацию глутаматом во внутренней сетчатке.

Молекулярная структура EAAT

Как и все транспортеры глутамата, EAAT являются тримерами, причем каждый протомер состоит из двух доменов: центрального домена каркаса (рисунок 1A, пшеница) и периферического транспортного домена (рисунок 1A, синий). Транспортный конформационный путь выглядит следующим образом. Сначала происходит конформация, обращенная наружу (OF, открытая), которая позволяет глутамату связываться. Затем область HP2 закрывается после поглощения (OF, закрытая), и движение, подобное лифту, переносит субстрат на внутриклеточную сторону мембраны. Стоит отметить, что это движение лифта состоит из нескольких еще не классифицированных/идентифицированных конформационных изменений. После того, как движение лифта переносит субстрат на сторону IC мембраны, EAAT принимает состояние, обращенное внутрь (IF, закрытое), в котором транспортный домен опускается, но ворота HP2 все еще закрыты, а глутамат все еще связан с транспортером. Наконец, ворота HP2 открываются, и глутамат диффундирует в цитоплазму клетки. [26]

Патология

Повышенная активность транспортеров глутамата может привести к недостаточному синаптическому глутамату и может быть связана с шизофренией и другими психическими заболеваниями. [1]

Во время процессов повреждения, таких как ишемия и черепно-мозговая травма , действие транспортеров глутамата может нарушиться, что приведет к токсическому накоплению глутамата. Фактически, их активность может также быть фактически обращена вспять из-за недостаточного количества аденозинтрифосфата для питания насосов АТФазы , что приводит к потере электрохимического ионного градиента . Поскольку направление транспорта глутамата зависит от ионного градиента, эти транспортеры высвобождают глутамат вместо того, чтобы удалять его, что приводит к нейротоксичности из-за чрезмерной активации рецепторов глутамата . [27]

Потеря Na + -зависимого транспортера глутамата EAAT2, как предполагается, связана с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и комплекс слабоумия при БАС-паркинсонизме. [28] Кроме того, дегенерация двигательных нейронов при заболевании боковым амиотрофическим склерозом была связана с потерей EAAT2 в головном и спинном мозге пациентов . [28]

Зависимость от некоторых наркотических веществ (например, кокаина , героина , алкоголя и никотина ) коррелирует с постоянным снижением экспрессии EAAT2 в прилежащем ядре (NAcc); [29] сниженная экспрессия EAAT2 в этой области связана с аддиктивным поведением, связанным с поиском наркотиков. [29] В частности, долгосрочная дисрегуляция нейротрансмиссии глутамата в NAcc наркоманов связана с повышением уязвимости к рецидиву после повторного воздействия наркотического вещества или связанных с ним наркотических сигналов . [29] Препараты, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N-ацетилцистеин , были предложены в качестве дополнительной терапии для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Ganel R, Rothstein JD (1999). "Глава 15, Дисфункция транспортера глутамата и гибель нейронов". В Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (ред.). Ионотропные рецепторы глутамата в ЦНС . Berlin: Springer. стр. 472–493. ISBN 3-540-66120-4.
  2. ^ Zerangue, N, Kavanaugh, MP (1996). "Сцепление потоков в нейрональном транспортере глутамата". Nature . 383 (6601): 634–37. Bibcode :1996Natur.383..634Z. doi :10.1038/383634a0. PMID  8857541. S2CID  4266755.
  3. ^ abcd Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (2004). «Молекулярная фармакология транспортеров глутамата, EAAT и VGLUT». Brain Res. Brain Res. Rev. 45 ( 3): 250–65. doi :10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307. S2CID  41057787.
  4. ^ Zou JY, Crews FT (2005). «ФНО альфа усиливает нейротоксичность глутамата, ингибируя поглощение глутамата в органотипических культурах срезов мозга: нейропротекция путем ингибирования NF kappa B». Brain Res . 1034 (1–2): 11–24. doi : 10.1016/j.brainres.2004.11.014 . PMID  15713255. S2CID  54316877.
  5. ^ Beardsley PM, Hauser KF (2014). "Глиальные модуляторы как потенциальные методы лечения злоупотребления психостимуляторами". Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами . Достижения в фармакологии. Т. 69. С. 1–69. doi :10.1016/B978-0-12-420118-7.00001-9. ISBN 9780124201187. PMC  4103010 . PMID  24484974.
  6. ^ Cisneros IE, Ghorpade A (октябрь 2014 г.). "Метамфетамин и вызванная ВИЧ-1 нейротоксичность: роль сигнализации рецептора 1 цАМФ, связанного с следовым аминами, в астроцитах". Neuropharmacology . 85 : 499–507. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.06.011. PMC 4315503 . PMID  24950453. Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снизила уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что привело к образованию внутриклеточного цАМФ в человеческих астроцитах и ​​модулировала способность к клиренсу глутамата. Кроме того, молекулярные изменения уровней TAAR1 в астроцитах соответствуют изменениям уровней и функции EAAT-2 в астроцитах. 
  7. ^ abcd Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (июль 2015 г.). «Разработка новых наноформул, нацеленных на транспортер глутамата, транспортер возбуждающих аминокислот 2: последствия для лечения наркотической зависимости». J. Pers. Nanomed . 1 (1): 3–9. PMC 4666545 . PMID  26635971. Транспортер глутамата 1 (GLT1)/транспортер возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) отвечает за обратный захват более 90% глутамата в ЦНС [12–14]. 
  8. ^ ab Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию через эндоцитоз транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах». Neuron . 83 (2): 404–16. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC 4159050 . PMID  25033183. Зависимость интернализации EAAT3 от DAT также предполагает, что два транспортера могут быть интернализованы вместе. Мы обнаружили, что EAAT3 и DAT экспрессируются в одних и тех же клетках, а также в аксонах и дендритах. Однако субклеточную колокализацию двух транспортеров нейротрансмиттеров еще предстоит окончательно установить с помощью электронной микроскопии высокого разрешения. 
  9. ^ ab Холмсет С., Денес Ю., Хуан Ю.Х., Фоллин-Арбелет В.В., Грутл, Нью-Джерси, Милонаку М.Н., Плачес С., Чжоу Ю., Фернесс Д.Н., Берглс Д.Э., Лер К.П., Данболт, Северная Каролина (2012). «Плотность транспортеров глутамата EAAC1 (EAAT3), экспрессируемых нейронами в ЦНС млекопитающих». Дж. Нейроски . 32 (17): 6000–13. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5347-11.2012. ПМК 4031369 . ПМИД  22539860. 
  10. ^ abc Danbolt NC (2001). "Поглощение глутамата". Prog. Neurobiol . 65 (1): 1–105. doi :10.1016/S0301-0082(00)00067-8. PMID  11369436. S2CID  27347413.
  11. ^ ab ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, SA Siegelbaum, AJ Hudpseth, Принципы нейронауки , 5-е изд., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, стр. 304
  12. ^ ab Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). «Концентрации и распределения трех C-концевых вариантов белка-транспортера глутамата GLT1 (EAAT2; slc1a2) в мозговой ткани крысы предполагают дифференциальную регуляцию». Neuroscience . 162 (4): 1055–71. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. S2CID  41615013. С тех пор было охарактеризовано семейство из пяти высокоаффинных транспортеров глутамата, которое отвечает за точную регуляцию уровней глутамата как в синаптических, так и в экстрасинаптических участках, хотя транспортер глутамата 1 (GLT1) отвечает за более чем 90% поглощения глутамата в мозге.3 Важность GLT1 дополнительно подчеркивается большим количеством нейропсихиатрических расстройств, связанных с нейротоксичностью, вызванной глутаматом. Уточнение номенклатуры: основной глиальный транспортер глутамата упоминается как GLT1 в литературе по грызунам и как транспортер возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) в литературе по человеку.
  13. ^ Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC (1995). «Дифференциальная экспрессия двух глиальных транспортеров глутамата в мозге крысы: количественные и иммуноцитохимические наблюдения». J Neurosci . 15 (3): 1835–53. doi :10.1523/JNEUROSCI.15-03-01835.1995. PMC 6578153 . PMID  7891138. 
  14. ^ Furness DN, Dehnes Y, Akhtar AQ, Rossi DJ, Hamann M, Grutle NJ, Gundersen V, Holmseth S, Lehre KP, Ullensvang K, Wojewodzic M, Zhou Y, Attwell D, Danbolt NC (2008). «Количественная оценка поглощения глутамата синаптическим терминалом гиппокампа и астроцитами: новое понимание роли нейронов для возбуждающего транспортера аминокислот 2 (EAAT2)». Neuroscience . 157 (1): 80–94. doi :10.1016/j.neuroscience.2008.08.043. PMC 2775085 . PMID  18805467. 
  15. ^ Anderson CM, Swanson RA (2000). «Транспорт глутамата в астроцитах: обзор свойств, регуляции и физиологических функций». Glia . 32 (1): 1–14. doi :10.1002/1098-1136(200010)32:1<1::aid-glia10>3.3.co;2-n. PMID  10975906.
  16. ^ Pow DV, Barnett NL (2000). «Развитие экспрессии возбуждающего аминокислотного транспортера 5: фоторецептор и биполярный клеточный транспортер глутамата в сетчатке крысы». Neurosci. Lett . 280 (1): 21–4. doi :10.1016/S0304-3940(99)00988-X. PMID  10696802. S2CID  13184375.
  17. ^ Pow DV, Robinson SR (1994). «Глутамат в некоторых нейронах сетчатки вырабатывается исключительно из глии». Neuroscience . 60 (2): 355–66. doi :10.1016/0306-4522(94)90249-6. PMID  7915410. S2CID  28256349.
  18. ^ Naito S, Ueda T (январь 1983). «Зависимое от аденозинтрифосфата поглощение глутамата в синаптические пузырьки, связанные с белком I». J. Biol. Chem . 258 (2): 696–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)33100-4 . PMID  6130088.
  19. ^ Miyaji T, Echigo N, Hiasa M, Senoh S, Omote H, Moriyama Y (август 2008 г.). «Идентификация везикулярного транспортера аспартата». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (33): 11720–4. Bibcode : 2008PNAS..10511720M. doi : 10.1073/pnas.0804015105 . PMC 2575331. PMID  18695252 . 
  20. ^ Fremeau RT, Burman J, Qureshi T, Tran CH, Proctor J, Johnson J, Zhang H, Sulzer D, Copenhagen DR, Storm-Mathisen J, Reimer RJ, Chaudhry FA, ​​Edwards RH (2002). «Идентификация везикулярного транспортера глутамата 3 предполагает новые способы сигнализации глутаматом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14488–93. Bibcode : 2002PNAS...9914488F. doi : 10.1073/pnas.222546799 . PMC 137910. PMID  12388773 . 
  21. ^ Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S (2002). «Третий везикулярный транспортер глутамата, экспрессируемый холинергическими и серотонинергическими нейронами». The Journal of Neuroscience . 22 (13): 5442–51. doi : 10.1523/jneurosci.22-13-05442.2002 . PMC 6758212. PMID  12097496 . 
  22. ^ Шефер МК, Вароки Х, Дефами Н, Вайхе Э, Эриксон ДЖ (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная идентификация мышиного везикулярного транспортера глутамата 3 и его экспрессия в подмножествах новых возбуждающих нейронов». Журнал биологической химии . 277 (52): 50734–48. doi : 10.1074/jbc.M206738200 . PMID  12384506.
  23. ^ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика человеческого везикулярного транспортера глутамата 3». EMBO Reports . 3 (8): 798–803. doi : 10.1093/embo-reports/kvf159. PMC 1084213. PMID  12151341. 
  24. ^ Ruel J, Emery S, Nouvian R, Bersot T, Amilhon B, Van Rybroek JM, Rebillard G, Lenoir M, Eybalin M, Delprat B, Sivakumaran TA, Giros B, El Mestikawy S, Moser T, Smith RJ, Lesperance MM, Puel JL (2008). «Нарушение SLC17A8, кодирующего везикулярный транспортер глутамата-3, VGLUT3, лежит в основе несиндромной глухоты DFNA25 и дисфункции внутренних волосковых клеток у нулевых мышей». American Journal of Human Genetics . 83 (2): 278–92. doi :10.1016/j.ajhg.2008.07.008. PMC 2495073 . PMID  18674745. 
  25. ^ Seal RP, Akil O, Yi E, Weber CM, Grant L, Yoo J, Clause A, Kandler K, Noebels JL, Glowatzki E, Lustig LR, Edwards RH (2008). «Сенсорнейрональная глухота и судороги у мышей, лишенных везикулярного транспортера глутамата 3». Neuron . 57 (2): 263–75. doi :10.1016/j.neuron.2007.11.032. PMC 2293283 . PMID  18215623. 
  26. ^ Mortensen, Ole V.; Liberato, José L.; Coutinho-Netto, Joaquim; Santos, Wagner F. dos; Fontana, Andréia CK (2015). «Молекулярные детерминанты транспортной стимуляции EAAT2 расположены на интерфейсе между доменами тримеризации и транспорта субстрата». Journal of Neurochemistry . 133 (2): 199–210. doi : 10.1111/jnc.13047 . ISSN  1471-4159. PMID  25626691. S2CID  206090609.
  27. ^ Ким AH, Кершнер GA, Чой DW (2002). "Глава 1, Блокирование эксайтотоксичности". В Marcoux, Frank W. (ред.). Нейропротекция ЦНС . Берлин: Springer. стр. 3–36. ISBN 3-540-42412-1.
  28. ^ ab Yi JH, Hazell AS (2006). «Механизмы эксайтотоксичности и роль астроцитарных транспортеров глутамата при травматическом повреждении мозга». Neurochem. Int . 48 (5): 394–403. doi :10.1016/j.neuint.2005.12.001. PMID  16473439. S2CID  44719394.
  29. ^ abcd McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). «Потенциальная роль N-ацетилцистеина в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ». CNS Drugs . 28 (2): 95–106. doi :10.1007/s40263-014-0142-x. PMC 4009342 . PMID  24442756. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Переносчик_глутамата&oldid=1176876912"