Джеральд Крэбтри
Американский биохимик (родился в 1946 году)
Джеральд Р. Крэбтри
Рожденный( 1946-12-18 )18 декабря 1946 г. (77 лет)
Уилинг, Западная Вирджиния
Национальностьамериканский
Альма-матерWest Liberty State College , Университет Темпл
Научная карьера
ПоляБиология развития
УчрежденияСтэнфордский университет

Джеральд Р. Крэбтри — профессор Дэвида Корна в Стэнфордском университете и исследователь в Медицинском институте Говарда Хьюза . Он известен тем, что определил сигнальный путь Ca2+-кальциневрин-NFAT, стал пионером в разработке синтетических лигандов для регуляции биологических процессов и открыл регуляторные механизмы хроматина, участвующие в развитии рака и мозга. Он является основателем Ariad Pharmaceuticals , Amplyx Pharmaceuticals, Foghorn Therapeutics и Shenandoah Therapeutics (Shenandoah Therapeutics упоминалась в онлайн-статье New York Times от 26 июля 2023 года Джины Колаты ).

Образование и обучение

Крэбтри вырос недалеко от Уэллсбурга, Западная Вирджиния , получил степень бакалавра по химии и математике в West Liberty State College и степень доктора медицины в Temple University . Во время учебы в медицинской школе он заинтересовался лабораторными исследованиями и начал работать в Dartmouth College с Алланом Мунком над биохимией стероидных гормонов .

Ключевые открытия 1980-х, 1990-х и 2010-х годов

В начале 1980-х годов Крэбтри работал с Альбертом Дж. Форнасом-младшим, чтобы использовать ранние подходы биоинформатики для идентификации остатков событий транспозиции (перестроек) в геноме человека [1] и открытия фактора транскрипции HNF1. [2] В 1982 году Крэбтри обнаружил, что один ген может производить более одного белка [3], тем самым продемонстрировав, что кодирующая способность генома больше, чем ожидалось, и нарушив давнее изречение: «один ген — один белок».

В конце 1980-х и начале 90-х годов Крэбтри картировал пути, инициированные антигенным рецептором на Т-клетках, начиная с ядра с ранних генов активации Т-клеток, таких как IL-2, и работая биохимически по направлению к клеточной мембране. Эти исследования привели к открытию NFAT и выводу, что мембранная сигнализация антигенным рецептором приводит к быстрому ядерному проникновению этого фактора транскрипции и активации группы генов, таких как Il-2, гамма-интерферон и другие, необходимые для иммунного ответа. Крэбтри, вместе со Стюартом Шрайбером , также дополнительно определил сигнальный путь Ca2+/кальциневрин/NFAT, [4] [5] [6] [7] [8] , который переносит сигналы с поверхности клетки к ядру для активации генов иммунного ответа. Эти открытия привели к первому пониманию механизма действия двух наиболее часто используемых иммунодепрессантов: циклоспорина и FK506. [9] Крэбтри и Шрайбер обнаружили, что эти препараты предотвращают проникновение сигналов, исходящих из клеточной мембраны, в ядро, блокируя действия фосфатазы, кальциневрина, предотвращая проникновение белков NFATc в ядро. Белки NFAT активируют большую группу генов, необходимых для иммунного ответа. Когда эти гены не активируются, как это происходит при введении циклоспорина или FK506, предотвращается отторжение трансплантата. Выяснение сигнального пути Ca2+ - кальциневрин-NFAT и открытие того, что он является целью циклоспорина и FK506, было освещено в New York Times. [10] Позже его лаборатория использовала генетические подходы на мышах, чтобы показать, что сигнальный путь кальциневрин-NFAT играет существенную роль в развитии многих систем органов позвоночных [11] и его нарушение регуляции, вероятно, является причиной многих фенотипов синдрома Дауна. [12] Понимание этого сигнального пути обеспечило один из первых биохимических мостов от клеточной мембраны к ядру. (см. также: Стюарт Шрайбер ).

В 1992 году, работая с Кэлвином Куо, тогда аспирантом в его лаборатории, он обнаружил, что иммунодепрессант рапамицин блокирует биохимический путь, ведущий к синтезу белка в ответ на сигналы пролиферации мембранных клеток. [13] Эта работа способствовала разработке рапамицина как терапевтического средства для некоторых видов рака у человека, а также сыграла роль в основании компании Ariad Pharmaceuticals в Кембридже, штат Массачусетс.

В 1993 году Крэбтри и Стюарт Шрайбер разработали и синтезировали первые синтетические лиганды для индукции близости белков внутри клеток. [14] Затем Крэбтри использовал эти молекулы, чтобы понять роль близости в биологической регуляции. Его исследования показали, что химически индуцированная близость является фундаментальным механизмом, лежащим в основе многих аспектов клеточной сигнализации, включая активацию рецепторов, [15] [16] функцию киназы, [17] локализацию белка, [18] транскрипцию [19] и эпигенетическую регуляцию. [20]   Он обобщил этот подход на другие типы химических индукторов близости (CIP), включая природные молекулы, участвующие в растительной сигнализации, которые расширили полезность этого подхода. [21] В настоящее время CIP используются для исследования функции многих сигнальных путей и биологических событий внутри клеток. [22] Этот подход оказался полезным для быстрой активации и инактивации молекул, что позволяет изучать их функцию. Крэбтри и его коллеги Натан Хэтэуэй и Оли Белл использовали индуцированную близость для проведения измерений динамики регуляции хроматина в живых клетках, что привело к пониманию стабильности эпигенетических изменений, связанных с клеточной памятью. [17] [18] Разработка химических индукторов близости Крэбтри и Шрайбером освещалась в New York Times [19] , а также в журнале Discovery Magazine в 1996 году. [20] Позднее компания Ariad Pharmaceuticals разработала эту технологию для генной терапии. [23] Эти открытия побудили Стива Крюса из Йельского университета разработать PROTACS для селективной деградации терапевтических мишеней. [24]

Совсем недавно Крэбтри и его коллега Натанаэль Грей из Стэнфорда использовали индуцированную близость, чтобы перепрограммировать раковую клетку на самоуничтожение с помощью ее собственного мутировавшего драйвера [25], тем самым специально убивая мутировавшую раковую клетку, а не нормальные клетки, лишенные мутации. Эта стратегия усиления функции обещает избежать рецидива рака из-за вторичных онкологических драйверов и компенсации. Разработка этих молекул (TCIPs для транскрипционных/эпигенетических химических индукторов близости) была освещена в New York Times Джиной Колатой.

В начале 1990-х годов Крэбтри работал с Полом Хавари, ныне профессором медицины имени Карла Дж. Герцога в Стэнфордском университете, чтобы определить комплекс SWI/SNF или BAF млекопитающих, очистив и клонировав гены, кодирующие его субъединицы. [26] [27] Используя биохимические и генетические подходы, он обнаружил, что гены, кодирующие его субъединицы, соединены вместе, как буквы в слове, чтобы дать широкий спектр различных биологических значений. [28] В 2009 году он работал с постдокторантом Эндрю Ю, чтобы открыть генетическую схему, контролирующую сборку специализированных, специфичных для мозга регуляторных комплексов хроматина, необходимых для развития нервной системы млекопитающих, и продемонстрировал, что воспроизведение этой схемы в клетках млекопитающих преобразует клетки кожи человека в нейроны. [29] [30]

Лаборатория Крэбтри завершила характеристику субъединиц комплексов ремоделирования хроматина BAF (mSWI/SNF) и обнаружила, что эти комплексы являются причиной более 20% случаев рака у человека и могут действовать как онкогены или супрессоры опухолей, потенциально открывая новые возможности для лечения. [31] [32] [33]

В 2013 году Крэбтри опубликовал статью « Наш хрупкий интеллект » в журнале Trends in Genetics . Предсказание о том, что наши интеллектуальные способности генетически хрупки, основывалось на установленной скорости человеческих мутаций de novo (тех мутаций, которые появляются в каждом поколении). Эта скорость была определена в нескольких человеческих популяциях и составляет около 1,20 x10-8 на нуклеотид на поколение при среднем возрасте отца 29,7 лет. [34] Эта скорость удваивается каждые 16,5 лет с возрастом отца и приписывает большую часть новых мутаций отцу во время производства репродуктивных клеток. Таким образом, в каждом поколении на геном человека происходит около 45-60 новых мутаций. Вывод о том, что накопление этих новых мутаций на протяжении поколений приведет к интеллектуальной хрупкости, основывался на оценке доли генов, необходимых для нормального развития нервной системы, которая, как полагают, составляет несколько тысяч. Нервная система уникальна тем, что для развития и функционирования мозга требуется необычайно большое количество генов, что составляет, возможно, от 10 до 20% всех человеческих генов. [35] Простая комбинация количества генов, необходимых для нормального развития мозга (>1000), и того факта, что каждое человеческое поколение имеет 45-60 новых мутаций на геном, привела Крэбтри к предположению, что наши интеллектуальные способности особенно генетически хрупки на протяжении многих поколений.

Избранные награды

  • Премия директора NIH, 1984 г.
  • Премия Warner Lambert Park Davis Award, 1986 г.
  • Говард Хьюз, следователь, 1988 г. — настоящее время
  • Избран в Национальную академию наук в 1997 году.
  • Выдающийся изобретатель, Стэнфордский университет, 2004 г.
  • Лауреат премии Томаса Сайентифик по химии совместно со Стюартом Шрайбером, 2006 г.
  • Наставник года в Стэнфордском университете в 2008 году
  • Профессорская должность имени Дэвида Корна, 2008 г.
  • Премия Джейкоба Джавитса в области нейронауки, 2013 г.

Известные студенты и их нынешняя принадлежность

  • Хорхе Плутцки, Гарвардский университет
  • Никки Холбрук, Йельский университет
  • Кэтрин Ульман, Университет Юты
  • Альберт Форнас, Джорджтаунский университет
  • Кэлвин Куо, Стэнфордский университет
  • Пол Хавари, Стэнфордский университет
  • Вэйдун Ван, Национальный институт здравоохранения
  • Кеджи Чжао, Национальные институты здравоохранения
  • Изабелла Греф, Стэнфордский университет
  • Оливер Рэндо, Массачусетский университет
  • Пол Дж. Утц, Стэнфордский университет
  • CP Chang, Университет Индианы
  • Монте Уинслоу, Стэнфордский университет
  • Джейсон Гествики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско
  • Джо Аррон, Genentech
  • Джули Лессард, Монреальский университет
  • Цзян У, Юго-западный медицинский центр Техасского университета
  • Эндрю Ю, Вашингтонский университет
  • Нейт Хэтэуэй, Университет Северной Каролины
  • Оливер Белл, Научно-исследовательский институт молекулярной патологии, Вена
  • Диана Харгривз, Институт биологических исследований Солка
  • Эмили Дайкхейзен, Университет Пердью
  • Сигал Кадок, Гарвардский университет
  • Эндрю Кох, Чикагский университет
  • Саймон Браун, Женевский университет, Швейцария

Ссылки

  1. ^ Fornace AJ, Cummings DE, Comeau CM, Kant JA, Crabtree GR. Однокопийные инвертированные повторы, связанные с региональными дупликациями в генах гамма-фибриногена и иммуноглобулина. Science. 224(4645): 161-164, 1984. PMID  6322310.
  2. ^ Куртуа Г., Морган Дж. Г., Кэмпбелл ЛА, Фоурел Г., Крэбтри ГР. Взаимодействие печеночно-специфического ядерного фактора с промоторами фибриногена и альфа1-антитрипсина. Science. 238(4827): 688-692, 1987. PMID  3499668.
  3. ^ Kant JA, Crabtree GR. Альтернативные модели сплайсинга мРНК производят гамма-A и гамма-B цепи фибриногена. Cell. 31(1): 159-166, 1982. PMID  6896326.
  4. ^ Shaw JP, Utz PJ, Durand DB, Toole JJ, Emmel EA, Crabtree GR. Идентификация предполагаемого регулятора ранних генов активации Т-клеток. Science. 241(4862): 202-205, 1988. PMID  3260404.
  5. ^ Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Higgins KM, Lacy E, Crabtree GR. Циклоспорин A специфически ингибирует функцию ядерных белков, участвующих в активации Т-клеток. Science. 246(4937): 1617-1620, 1989. PMID  2595372.
  6. ^ Фланаган В. М., Кортези Б., Брэм Р. Дж., Крэбтри Г. Р. Ядерная ассоциация фактора транскрипции Т-клеток, блокируемая FK-506 и циклоспорином А. Nature. 352(3668): 803-807, 1991. PMID  1715516
  7. ^ Клипстоун NA, Крэбтри GR. Идентификация кальциневрина как ключевого сигнального фермента в активации Т-лимфоцитов. Nature. 357(6380): 695-697, 1992. PMID  1377362.
  8. ^ Граф И.А., Мермельштейн П.Г., Станкунас К., Нилсон Дж.Р., Дейссерот К., Цьен Р.В., Крэбтри Г.Р. Кальциевые каналы L-типа и GSK-3 регулируют активность NF-ATc4 в нейронах гиппокампа. Природа. 401(6754): 703-708, 1999. PMID  10537109.
  9. ^ Шрайбер СЛ, Крэбтри ГР. Механизм действия циклоспорина А и FK506. Иммунология сегодня. 4: 136-142, 1992. PMID  1374612.
  10. ^ Колата, Г. Ученые расшифровали загадочный процесс передачи сигналов в клетках. New York Times. Июнь 1993 г.
  11. ^ Crabtree, GR, Olson, EN. Сигнализация NFAT: хореография социальной жизни клеток. Cell. 109: S67-79, 2002. PMID  11983154.
  12. ^ Аррон-младший, Уинслоу М.М., Поллери А., Чанг С.П., Ву Х, Гао X, Нилсон-младший, Чен Л., Хейт Дж.Дж., Ким СК, Ямасаки Н., Миякава Т., Франке Ю, Граф И.А., Крэбтри Г.Р. Нарушение регуляции NFAT за счет увеличения дозы DSCR1 и DYRK1A на хромосоме 21. Природа. 441(7093): 595-600, 2006. PMID  16554754.
  13. ^ Kuo CJ, Chung J, Fiorentino DF, Flanagan WM, Blenis J, Crabtree GR. Рапамицин селективно ингибирует активацию интерлейкина-2 киназы p70 S6. Nature. 358(6381): 70-73, 1992. PMID  1614535.
  14. ^ Спенсер, Дэвид М.; Вандлесс, Томас Дж.; Шрайбер, Стюарт Л.; Крэбтри, Джеральд Р. (1993-11-12). «Управление передачей сигнала с помощью синтетических лигандов». Science . 262 (5136): 1019–1024. Bibcode :1993Sci...262.1019S. doi :10.1126/science.7694365. ISSN  0036-8075. PMID  7694365.
  15. ^ Спенсер, Дэвид М.; Вандлесс, Томас Дж.; Шрайбер, Стюарт Л.; Крэбтри, Джеральд Р. (1993-11-12). «Управление передачей сигнала с помощью синтетических лигандов». Science . 262 (5136): 1019–1024. Bibcode :1993Sci...262.1019S. doi :10.1126/science.7694365. ISSN  0036-8075. PMID  7694365.
  16. ^ Холсингер, Л. Дж.; Спенсер, Д. М.; Остин, Д. Д.; Шрайбер, С. Л.; Крэбтри, Г. Р. (1995-10-10). «Передача сигнала в Т-лимфоцитах с использованием условного аллеля Sos». Труды Национальной академии наук . 92 (21): 9810–9814. Bibcode : 1995PNAS...92.9810H. doi : 10.1073/pnas.92.21.9810 . ISSN  0027-8424. PMC 40892. PMID 7568223  . 
  17. ^ ab Spencer, DM; Graef, I; Austin, DJ; Schreiber, SL; Crabtree, GR (1995-10-10). "Общая стратегия получения условных аллелей Src-подобных тирозинкиназ". Труды Национальной академии наук . 92 (21): 9805–9809. Bibcode : 1995PNAS...92.9805S. doi : 10.1073/pnas.92.21.9805 . ISSN  0027-8424. PMC 40891. PMID 7568222  . 
  18. ^ ab Klemm, Juli D; Beals, Chan R; Crabtree, Gerald R (сентябрь 1997 г.). «Быстрое нацеливание ядерных белков на цитоплазму». Current Biology . 7 (9): 638–644. Bibcode :1997CBio....7..638K. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00290-9 . PMID  9285717.
  19. ^ ab Ho, Steffan N.; Biggar, Stephen R.; Spencer, David M.; Schreiber, Stuart L.; Crabtree, Gerald R. (август 1996 г.). «Димерные лиганды определяют роль доменов активации транскрипции в реинициации». Nature . 382 (6594): 822–826. Bibcode :1996Natur.382..822H. doi :10.1038/382822a0. ISSN  0028-0836. PMID  8752278.
  20. ^ ab Hathaway, Nathaniel A.; Bell, Oliver; Hodges, Courtney; Miller, Erik L.; Neel, Dana S.; Crabtree, Gerald R. (июнь 2012 г.). «Динамика и память гетерохроматина в живых клетках». Cell . 149 (7): 1447–1460. doi :10.1016/j.cell.2012.03.052. PMC 3422694 . PMID  22704655. 
  21. ^ Лян, Фу-Сен; Хо, Вэнь Ци; Крабтри, Джеральд Р. (2011-03-15). «Разработка пути стресса растений ABA для регулирования индуцированной близости». Science Signaling . 4 (164). doi :10.1126/scisignal.2001449. ISSN  1945-0877. PMC 3110149. PMID 21406691  . 
  22. ^ Стэнтон, Бенджамин З.; Чори, Эмма Дж.; Крэбтри, Джеральд Р. (2018-03-09). «Химически индуцированная близость в биологии и медицине». Science . 359 (6380). doi :10.1126/science.aao5902. ISSN  0036-8075. PMC 6417506 . 
  23. ^ Ye, Xuehai; Rivera, Victor M.; Zoltick, Philip; Cerasoli, Franklin; Schnell, Michael A.; Gao, Guang-ping; Hughes, Joseph V.; Gilman, Michael; Wilson, James M. (январь 1999). «Регулируемая доставка терапевтических белков после in vivo переноса генов соматических клеток». Science . 283 (5398): 88–91. Bibcode :1999Sci...283...88Y. doi :10.1126/science.283.5398.88. ISSN  0036-8075.
  24. ^ Самарасингхе, Кусал TG; Крюс, Крейг М. (июль 2021 г.). «Целевая деградация белка: перспективы для белков, не поддающихся лечению». Cell Chemical Biology . 28 (7): 934–951. doi :10.1016/j.chembiol.2021.04.011. PMC 8286327 . PMID  34004187. 
  25. ^ Гурисанкар, Сай; Крохотин Андрей; Цзи, Вэньчжи; Лю, Сяофань; Чанг, Чиунг-Ин; Ким, Сэмюэл Х.; Ли, Чжэннянь; Вендерски, Венди; Симанаускайте, Жюсте ​​М.; Ян, Хаопэн; Фогель, Ханнес; Чжан, Тинху; Грин, Майкл Р.; Грей, Натаниэль С.; Крэбтри, Джеральд Р. (10 августа 2023 г.). «Перепрограммирование драйверов рака для активации апоптоза». Природа . 620 (7973): 417–425. Бибкод : 2023Natur.620..417G. дои : 10.1038/s41586-023-06348-2. ISSN  0028-0836. ПМЦ 10749586 . PMID  37495688. 
  26. ^ Khavari PA, Peterson CL, Tamkun JW, Mendel DB, Crabtree GR. BRG1 содержит консервативный домен семейства SWI2/SNF2, необходимый для нормального митотического роста и транскрипции. Nature. 366(6451): 170-174, 1993. PMID  8232556.
  27. ^ Ван В., Коте Дж., Сюэ Ю., Чжоу С., Хавари П.А., Биггар С.Р., Мухардт С., Калпана Г.В., Гофф С.П., Янив М., Уоркман Дж.Л., Крэбтри Г.Р. Очистка и биохимическая гетерогенность комплекса SWI-SNF млекопитающих. EMBO J. 15(19): 5370-5382, 1996. PMID  8895581.
  28. ^ Wu JI, Lessard J, Crabtree GR. Понимание слов регуляции хроматина. Cell. 136(2): 200-206, 2009. PMID  19167321.
  29. ^ Yoo AS, Staahl BT, Chen L, Crabtree GR. Опосредованное микроРНК переключение комплексов ремоделирования хроматина в развитии нервной системы. Nature. 460(7261): 642-646, 2009. PMID  19561591.
  30. ^ Yoo AS, Sun AX, Li L, Shcheglovitov A, Portmann T, Li Y, Lee-Messer C, Dolmetsch RE, Tsien RW, Crabtree GR. Опосредованное микроРНК преобразование человеческих фибробластов в нейроны. Nature. 476(7359): 228-231, 2011. PMID  21753754.
  31. ^ Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, Elias L, Ho L, Ranish J, Crabtree GR. Протеомный и биоинформатический анализ комплексов SWI/SNF млекопитающих выявляет обширные роли в злокачественных новообразованиях у человека. Nat Genet. 45(6): 592-601, 2013. PMID  23644491.
  32. ^ Кадох С, Крэбтри ГР. Обратимое разрушение комплексов mSWI/SNF (BAF) онкогенным слиянием SS18-SSX при синовиальной саркоме. Cell. 153(1): 71-85, 2013. PMID  23540691.
  33. ^ Dykhuizen EC, Hargreaves DC, Miller EL, Cui K, Korshunov A, Kool M, Pfister S, Cho YJ, Zhao K, Crabtree GR. Комплексы BAF облегчают декатенацию ДНК топоизомеразой IIальфа. Nature. 497(7451): 624-627, 2013. PMID  23698369.
  34. ^ Roach JC et al, Science 80, 636–639. 10.1126; Kong et al Nature том 488, страницы 471–475 (2012); Kondrashov et al Nature том 488, страницы 467–468 (2012); Campbell CD, Eichler EE (2013). Trends Genet. 29, 575–584; Michaelson JJ et al. Cell 151, 1431–1442
  35. ^ Директора нейронауки, Кандел Э.Р., Кестер Дж.Д., Мак Ш.Х. и Сигельбаум С.А. MacGraw Hill 2021
  • Его академическая биография заархивирована 18 ноября 2012 г. на Wayback Machine
  • Его биография в Медицинском институте Говарда Хьюза
  • Веб-сайт лаборатории Крабтри
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gerald_Crabtree&oldid=1231541850"