Генный гейт
Генетический феномен

Генное стробирование — это явление, при котором транскрипционно активные гены переносятся рядом с комплексами ядерных пор (NPC), так что зарождающиеся транскрипты могут быстро формировать зрелую мРНК, связанную с факторами экспорта. [1] [2] Генное стробирование было впервые выдвинуто Гюнтером Блобелем в 1985 году. [3] Было показано, что оно происходит в Saccharomyces cerevisiae , Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , а также в модельных системах млекопитающих. [1]

Было показано, что белки, составляющие NPC, известные как нуклеопорины , играют роль в связывании ДНК и транспорте мРНК, делая возможным генный гейт. Кроме того, генный гейт организуется двумя белковыми комплексами , Spt-Ada-Gcn5-ацетилтрансферазой (SAGA) и транскрипционно-экспортным комплексом 2 (комплекс TREX-2). SAGA — это комплекс ремоделирования хроматина, отвечающий за активацию транскрипции определенных индуцируемых генов. Комплекс SAGA связывается с промоторами генов, а также взаимодействует с комплексом TREX-2. [4] В свою очередь, комплекс TREX-2 взаимодействует с NPC, тем самым способствуя перемещению активно транскрибируемых генов на периферию клеточного ядра . [2] [5] Напротив, остальная часть периферии, т. е. те части, которые не связаны с NPC, представляет собой транскрипционно молчащий гетерохроматин .

Механизм

Нуклеопорины и последовательности рекрутирования генов

Нуклеопорины (Nups) являются основными составляющими белками NPC и, как было показано, играют множественные роли в посредничестве нескольких процессов, вовлеченных в генный гейт. [1] Хотя было известно, что ядерная периферия служит основным местом для большей части гетерохроматина, теломерной и центросомной ДНК, исследования на дрожжах Saccharomyces cerevisiae показали, что NPC, содержащие Nup2p и Prp20p, создают границы активной экспрессии генов вблизи ядерной оболочки и предотвращают распространение гетерохроматина на ядерной периферии. Эти белки Nup2p и Prp20p также обеспечивают место для связывания хроматина . [ 6]

Было показано, что некоторые индуцируемые гены в дрожжах перемещаются на периферию ядра путем связывания NPC, состоящих из определенных Nups. [1] Несколько из этих индуцируемых генов, включая GAL1, INO1, TSA2 и HSP104, содержат последовательности рекрутирования генов (GRS), обнаруженные в промоторе, которые необходимы для прикрепления гена к NPC посредством связывания ДНК со определенными Nups. [7] Это первоначальное перемещение генов, содержащих GRS, требует действия зависимой от Snf1-p ацетилтрансферазы Spt-Ada-Gcn5 (SAGA), комплекса ремоделирования хроматина, а также нескольких белков экспорта мРНК для их транскрипционной активации на периферии ядра. [4]

У плодовой мушки Drosophila melanogaster большие участки хроматина связаны с Nups Nup153 и Megator. [8] Эти геномные регионы часто встречаются на мужской X-хромосоме , которая демонстрирует высокий уровень транскрипционной активности из-за компенсации дозировки ; эти регионы хроматина называются Nup-ассоциированными регионами (NAR). Истощение Nup153 вызывает резкое снижение экспрессии генов, связанных с NAR, и снижает сродство этих генных последовательностей с ядерной периферией. Другие Nups, такие как Nup50, Nup60 и Nup98, связаны с генами, участвующими в развитии и клеточном цикле . [9]

В модельных системах млекопитающих активированные гены, которые должны быть транскрибированы, перемещаются зависимым от Nup образом, хотя некоторые эксперименты на линиях клеток человека показывают обратное движение, от периферии ядра к нуклеоплазматическому центру. [1] мРНП ( мессенджер рибонуклеопротеинов ), покидающий сайты транскрипции в ядерном центре, следует по тому же пути через ядро ​​к NPC, что предполагает, что комплексы мРНК/белок могут перемещаться через ядро ​​направленным образом через интерхроматиновые каналы. [10] Было показано, что у мышей и линий клеток человека трансмембранный Nup, Nup210 , необходим для правильной транскрипции нескольких генов, участвующих в нейрогенезе и миогенезе . Снижение Nup210 с помощью РНК- интерференции предотвращает миогенез в стволовых клетках мышей, но не влияет на ядерный транспорт, хотя предполагалось, что Nup210 или другие факторы, связанные с NPC, могут влиять на архитектуру хроматина, опосредуя пути для мРНП/мРНК к ядерной мембране. [11] Движение транскрипционно активных генов с периферии ядра в нуклеоплазматическую область также наблюдалось в линиях клеток человека. Было замечено, что человеческие локусы Mash1 , GAFB и β-глобина перемещаются от ядерной периферии, когда они транскрипционно активны. Это, по-видимому, противоречит гипотезе генного гейтинга, но этот процесс все еще может быть опосредован Nup98 , растворимым белком Nup, который курсирует между нуклеоплазмой и NPC в ядерной мембране. Nup98, по-видимому, отвечает за транспорт многих РНК из центра ядра в ядерную пластинку . Антитела Nup98, введенные в ядро, блокируют экспорт многих РНК. [12] [13] Существует большой объем данных, которые подтверждают роль нульцеопоринов, как закрепленных на NPC, так и растворимых, в роли посредника в транспорте мРНК и для правильной транскрипции активных генов, хотя на эти сложные процессы влияют и многочисленные другие белковые факторы.

Комплексы SAGA и TREX-2

Ацетилтрансфераза Spt-Ada-Gcn5 (SAGA) — это модифицирующий гистон транскрипционный коактиватор, состоящий из 21 белка и проявляющий гистонацетилтрансферазную (HAT) и деубиквитинирующую (DUB) активность. У дрожжей комплекс SAGA служит для активации транскрипции приблизительно 10% генома, и этот активный комплекс ген/SAGA затем способен взаимодействовать с комплексом TREX-2, комплексом экспорта мРНК, связанным с NPC. Многочисленные белки, участвующие в образовании мРНК, взаимодействуют с NPC, причем большинство этих белок-белковых взаимодействий происходит между комплексом SAGA и комплексом TREX-2 в NPC. [4] Правильная транскрипция и последующий экспорт мРНК во многом зависят от этого взаимодействия. Общая белковая субъединица комплексов SAGA и TREX-2, Sus1, связывается с активирующей последовательностью выше по потоку через SAGA, которая затем служит точкой присоединения к комплексу TREX-2. Взаимодействующие поверхности между Sus1 и комплексом TREX-2 облегчаются белковыми субъединицами Mex67 и Yra1 комплекса TREX-2, как это было доказано экспериментами по коиммунопреципитации. [4] Комплекс TREX-2 связан с комплексом NPC нуклеопорином Nup1. Все субъединицы TREX-2 необходимы для успешного формирования и экспорта транскрипта мРНК в ядерной мембране для генов, активированных комплексом SAGA, и данные свидетельствуют о том, что SAGA и TREX-2 действуют согласованно, чтобы привлечь Sus1 к генам, которые должны быть транскрибированы. Другие исследования показали, что несколько субъединиц SAGA взаимодействуют с белком NPC Mlp1, обеспечивая еще одну связь между NPC и комплексом SAGA/активный ген. [4]

Ссылки

  1. ^ abcde Бернс, LT; Венте, SR (июнь 2014 г.). «От гипотезы к механизму: раскрытие связей комплекса ядерной поры с экспрессией генов». Mol. Cell. Biol. 34 (12): 2114– 20. doi :10.1128/MCB.01730-13. PMC  4054283 . PMID  24615017.
  2. ^ ab Strambio-De-Castillia, C; Niepel, M; Rout, MP (июль 2010 г.). «Комплекс ядерной поры: мостовой ядерный транспорт и регуляция генов». Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11 (7): 490– 501. doi :10.1038/nrm2928. PMID  20571586. S2CID  27808433.
  3. ^ Блобель, Г (1985). «Gene gating: a hypothesis» (Включение генов: гипотеза). Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 82 (24): 8527– 29. Bibcode : 1985PNAS...82.8527B. doi : 10.1073/pnas.82.24.8527 . PMC 390949. PMID  3866238 . 
  4. ^ abcde Гарсиа-Оливер, Энкар; Гарсия-Молинеро, Вариния; Родригес-Наварро, Сусана (июнь 2012 г.). «Экспорт мРНК и экспрессия генов: связь SAGA – TREX-2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1819 (6): 555–565 . doi :10.1016/j.bbagrm.2011.11.011. ПМИД  22178374.
  5. ^ Umlauf, D; Bonnet, J; Waharte, F; Fournier, M; Stierle, M; Fischer, B; Brino, L; Devys, D; Tora, L (15 июня 2013 г.). «Комплекс человеческого TREX-2 стабильно связан с ядерной поровой корзиной». J. Cell Sci. 126 (12): 2656– 67. doi : 10.1242/jcs.118000 . PMID  23591820.
  6. ^ Dilworth, David J.; Tackett, Alan J.; Rogers, Richard S.; Yi, Eugene C.; Christmas, Rowan H.; Smith, Jennifer J.; Siegel, Andrew F.; Chait, Brian T.; Wozniak, Richard W.; Aitchison, John D. (19 декабря 2005 г.). «Мобильный нуклеопорин Nup2p и связанный с хроматином Prp20p функционируют в эндогенном опосредованном NPC транскрипционном контроле». The Journal of Cell Biology . 171 (6): 955– 965. doi :10.1083/jcb.200509061. PMC 2171315 . PMID  16365162. 
  7. ^ Брикнер, Джейсон Х.; Уолтер, Питер; Том Мистели (28 сентября 2004 г.). «Рекрутирование гена активированного локуса INO1 в ядерную мембрану». PLOS Biology . 2 (11): e342. doi : 10.1371 /journal.pbio.0020342 . PMC 519002. PMID  15455074. 
  8. ^ Вакерисас, Хуан М.; Суяма, Рицуко; Добрый, Джоп; Миура, Кота; Ласкомб, Николас М.; Ахтар, Асифа; Рейк, Вольф (12 февраля 2010 г.). «Белки ядерных пор Nup153 и Megator определяют транскрипционно активные области в геноме дрозофилы». ПЛОС Генетика . 6 (2): e1000846. дои : 10.1371/journal.pgen.1000846 . ПМК 2820533 . ПМИД  20174442. 
  9. ^ Kalverda, Bernike; Pickersgill, Helen; Shloma, Victor V.; Fornerod, Maarten (февраль 2010 г.). «Нуклеопорины напрямую стимулируют экспрессию генов развития и клеточного цикла внутри нуклеоплазмы». Cell . 140 (3): 360–371 . doi : 10.1016/j.cell.2010.01.011 . PMID  20144760. S2CID  17260209.
  10. ^ Мор, Амир; Сулиман, Шимрит; Бен-Ишай, Ракефет; Юнгер, Шарон; Броди, Йехуда; Шав-Тал, Ярон (9 мая 2010 г.). «Динамика ядерно-цитоплазматического транспорта и экспорта одиночных мРНП через ядерную пору в живых клетках». Nature Cell Biology . 12 (6): 543– 552. doi :10.1038/ncb2056. PMID  20453848. S2CID  205286953.
  11. ^ D'Angelo, Maximiliano A.; Gomez-Cavazos, J. Sebastian; Mei, Arianna; Lackner, Daniel H.; Hetzer, Martin W. (февраль 2012 г.). «Изменение состава комплекса ядерных пор регулирует дифференциацию клеток». Developmental Cell . 22 (2): 446– 458. doi :10.1016/j.devcel.2011.11.021. PMC 3288503 . PMID  22264802. 
  12. ^ Гриффис, ER (7 марта 2002 г.). «Nup98 — мобильный нуклеопорин с динамикой, зависящей от транскрипции». Молекулярная биология клетки . 13 (4): 1282– 1297. doi :10.1091/mbc.01-11-0538. PMC 102269. PMID  11950939 . 
  13. ^ Гриффис, ER (18 ноября 2002 г.). «Nup98 локализуется как на ядерной, так и на цитоплазматической стороне ядерной поры и связывается с двумя различными субкомплексами нуклеопорина». Молекулярная биология клетки . 14 (2): 600– 610. doi :10.1091/mbc.E02-09-0582. PMC 149995. PMID  12589057 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gene_gating&oldid=1237156548"