Модификация тРНК ГТФаза ГТФБП3, митохондриальная — это фермент , который у человека кодируется геном ГТФБП3 на хромосоме 19. [5] [6]
Ген GTPBP3 кодирует белок, связывающий ГТФ , который эволюционно сохранился от бактерий до млекопитающих [7] , локализуется в митохондриях и функционирует в модификации тРНК . [6] Известны по крайней мере две основные изоформы, обусловленные альтернативным сплайсингом . Кроме того, известен полиморфизм по валину 250, который может влиять на глухоту, вызванную аминоглидозидом. [6]
Структура
Ген GTPBP3 содержит 10 экзонов [6] и кодирует белок связывания GTP массой ~44 кДа , который эволюционно сохранился от бактерий до млекопитающих. [7] N-концевой домен митохондриальной модификации тРНК ГТФазы опосредует димеризацию белка калий-независимым образом [8] , что, как полагают, связано с конструированием сайта связывания для донора с одной углеродной единицей в его функции реакции модификации тРНК . [8]
Функция
Митохондриальная модификация тРНК ГТФаза, как полагают, катализирует образование 5-тауринометилуридина (τm(5)U) в антикодоновой позиции колебания пяти митохондриальных тРНК. [9] Ген был впервые обнаружен у дрожжей, где мутация дрожжевого гомолога человеческого GTPBP3, MSS1, как было обнаружено, вызывает респираторный дефект у дрожжей только при наличии митохондриальной 155 рРНК P(R)454. Последняя эквивалентна мутации человеческого 12 рРНК A1555G, которая, как было обнаружено, связана с глухотой. Следовательно, GTPBP3 и его дрожжевой гомолог функционируют в модификации митохондриальной функции. У человека GTPBP3 повсеместно экспрессируется во многих тканях в нескольких транскриптах. [7] Предполагается, что как фермент модификации тРНК он функционирует, изменяя взаимодействие кодона и антикодона, что согласуется с его модификацией тяжести фенотипов при мутации 12S рРНК A1555G.
Клиническое значение
Известно, что мутации в GTPBP3 вызывают гипертрофическую кардиомиопатию и митохондриальные дефекты. [9] У людей с гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в GTPBP3 наблюдается комбинированный дефицит комплексов дыхательной цепи в скелетных мышцах, [9] для сборки которых требуется митохондриальная трансляция кодируемых митохондриями сложных субъединиц. Мутации GTPBP3 вызывают тяжелый дефект митохондриальной трансляции. Большинство охарактеризованных субъектов страдают лактацидозом и гипертрофической кардиомиопатией .
Полиморфизм валина 250 в гене GTPBP3 связан с тяжестью глухоты, вызванной аминогликозидами, у человека — заболевания, связанного с гомоплазматической мутацией A1555G в митохондриальной 12S рРНК, и характеризующегося глухотой, варьирующейся от глубокой врожденной потери слуха до нормального слуха.
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000130299 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000007610 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Magrini SM, Papi MG, Marletta F, Tomaselli S, Cellai E, Mungai V, Biti G (апрель 1993 г.). «Хордома — естественная история, лечение и прогноз. Опыт отделения радиотерапии Флоренции (1956–1990 гг.) и критический обзор литературы». Acta Oncologica . 31 (8): 847–51 . doi : 10.3109/02841869209089717 . PMID 1290633.
^ abc Li X, Guan MX (2002). "Человеческий митохондриальный белок, связывающий ГТФ, связанный с модификацией тРНК, может модулировать фенотипическую экспрессию мутации митохондриальной 12S рРНК, связанной с глухотой". Mol. Cell. Biol . 22 (21): 7701– 11. doi : 10.1128 /mcb.22.21.7701-7711.2002. PMC 135671. PMID 12370316.
^ ab Вильярройя М., Прадо С., Эстеве Х.М., Сориано М.А., Агуадо С., Перес-Мартинес Д., Мартинес-Феррандис Дж.И., Йим Л., Виктор В.М., Себолла Э., Монтанер А., Кнехт Э., Арменгод М.Э. (2008). «Характеристика человеческого GTPBP3, GTP-связывающего белка, участвующего в модификации митохондриальной тРНК». Мол. Клетка. Биол . 28 (24): 7514–31 . doi :10.1128/MCB.00946-08. ПМЦ 2593442 . ПМИД 18852288.
^ abc Копайтич Р., Николлс Т.Дж., Рорбах Дж., Методиев М.Д., Фрейзингер П., Мандель Х., Ванландер А., Гецци Д., Карроццо Р., Тейлор Р.В., Марквард К., Мураяма К., Виланд Т., Шварцмайр Т., Майр Дж.А., Пирс С.Ф., Пауэлл К.А., Саада А., Отаке А., Инверницци Ф., Ламантеа Е., Соммервиль Э.В., Пайл А., Чиннери П.Ф., Крашелл Е., Оказаки Ю., Кода М., Кишита Ю., Токудзава Ю., Ассулин З., Рио М., Фейе Ф., Муссон де Камаре Б., Кретьен Д., Мюнних А., Ментен Б., Санте Т., Смет Дж, Регал Л, Лорбер А, Хури А, Зевиани М, Стром ТМ, Мейтингер Т, Бертини Э.С., Ван Coster R, Klopstock T, Rötig A, Haack TB, Minczuk M, Prokisch H (2014). «Мутации в GTPBP3 вызывают дефект митохондриальной трансляции, связанный с гипертрофической кардиомиопатией, лактоацидозом и энцефалопатией». Am. J. Hum. Genet . 95 (6): 708– 20. doi : 10.1016/j.ajhg.2014.10.017. PMC 4259976. PMID 25434004 .
Дальнейшее чтение
Li X, Guan MX (ноябрь 2002 г.). «Митохондриальный белок, связывающий ГТФ человека, связанный с модификацией тРНК, может модулировать фенотипическую экспрессию мутации митохондриальной 12S рРНК, связанной с глухотой». Молекулярная и клеточная биология . 22 (21): 7701– 11. doi : 10.1128 /MCB.22.21.7701-7711.2002. PMC 135671. PMID 12370316.
Li X, Guan MX (декабрь 2003 г.). «Идентификация и характеристика гена мыши GTPBP3, кодирующего митохондриальный GTP-связывающий белок, участвующий в модификации тРНК». Biochemical and Biophysical Research Communications . 312 (3): 747– 54. doi :10.1016/j.bbrc.2003.10.187. PMID 14680828.
Bykhovskaya Y, Mengesha E, Wang D, Yang H, Estivill X, Shohat M, Fischel-Ghodsian N (ноябрь 2004 г.). «Фенотип несиндромной глухоты, связанной с митохондриальной мутацией A1555G, модулируется ферментами MTO1 и GTPBP3, модифицирующими митохондриальную РНК». Молекулярная генетика и метаболизм . 83 (3): 199– 206. doi :10.1016/j.ymgme.2004.07.009. PMID 15542390.
Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фроутон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.Ю. , Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети межбелковых взаимодействий человека». Природа . 437 (7062): 1173– 8. Библиографический код : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (май 2006 г.). «Сеть взаимодействия белок-белок при наследственных атаксиях и расстройствах дегенерации клеток Пуркинье у человека». Cell . 125 (4): 801– 14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685.
