ГПР31
Белок в организме человека

ГПР31
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR31 , 12-HETER, HETER, HETER1, рецептор 31, связанный с G-белком
Внешние идентификаторыОМИМ : 602043; МГИ : 1354372; гомологен : 48337; Генные карты : GPR31; ОМА :GPR31 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2853

436440

Ансамбль

ENSG00000120436

ENSMUSG00000071311

UniProt

О00270

Ф8ВКН3

РефСек (мРНК)

NM_005299

NM_001013832

RefSeq (белок)

NP_005290

NP_001013854

Местоположение (UCSC)Хр 6: 167.16 – 167.16 МбХр 17: 13.27 – 13.27 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор 31, связанный с G-белком, также известный как рецептор 12-(S)-HETE, — это белок, который у людей кодируется геном GPR31 . Человеческий ген расположен на хромосоме 6q27 и кодирует белок рецептора, связанный с G-белком, состоящий из 319 аминокислот. [5] [6]

Функция

Рецептор GPR31 имеет близкое сходство аминокислотной последовательности с оксоэйкозаноидным рецептором 1 , рецептором, сопряженным с G-белком, кодируемым геном GPR170. [7] [8] [9]

Связывание и активация лиганда

Оксоэйкозаноидный рецептор 1 является рецептором для группы метаболитов арахидоновой кислоты , продуцируемых 5-липоксигеназой , таких как 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-HETE), 5-оксоэйкозановая кислота (5-oxo-ETE) и другие члены этого семейства, которые являются мощными биоактивными клеточными стимулами. Напротив, рецептор GPR31 связывается с другим метаболитом арахидоновой кислоты, 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислотой (12-HETE), синтезируемой 12-липоксигеназой . Этот вывод подтверждается исследованиями, в которых клонировали рецептор из линии клеток рака простаты PC-3 . Клонированный рецептор, будучи экспрессирован в других типах клеток, связывал 12-HETE с высокой аффинностью ( Kd = 5 нМ ) и опосредовал эффекты низких концентраций S- , но не R -стереоизомера 12-HETE. [9]

В анализе связывания [35S]GTPγS, который оценивает сродство связывания рецептора путем измерения его стимуляции связывания [35S]GTPγS, 12( S )-HETE активировал GPR31 с EC50 (эффективная концентрация, вызывающая 50% максимального связывания [35S]GTPγS) менее 0,3 нМ. Для сравнения, EC50 был 42 нМ для 15( S )-HETE, 390 нМ для 5( S )-HETE и не поддавался обнаружению для 12( R )-HETE. [10]

В настоящее время неизвестно, взаимодействует ли GPR31 со структурными аналогами 12( S )-HETE, такими как 12-оксо-ETE (метаболит 12( S )-HETE), различными 5,12-diHETE, включая LTB4 , или другими биоактивными метаболитами, такими как гепоксилины . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связывает ли GPR31 исключительно и опосредует эффекты 12( S )-HETE или, подобно оксоэйкозаноидному рецептору 1, взаимодействует с более широким семейством аналогов.

Сигнальные пути

Подобно оксоэйкозаноидному рецептору, GPR31 активирует сигнальный путь MEK - ERK 1/2, но в отличие от оксоэйкозаноидного рецептора 1, он не вызывает увеличения концентрации цитозольного Ca 2+ . Он также активирует NFκB . [9] GPR31 проявляет стереоспецифичность и другие свойства, ожидаемые от настоящего рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR).

Дополнительные рецепторы, активируемые 12(S)-HETE

12( S )-HETE также: а) связывается с лейкотриеновым рецептором B4-2 (BLT2) и активирует его , GPCR для метаболита LTB4, полученного из 5-липоксигеназы ; [9] [11] б) связывается с GPCR для простагландина H2 и тромбоксана A2 , двух метаболитов арахидоновой кислоты, но ингибирует их; [12] в) связывается с высокой аффинностью с субъединицей 50 килодальтон (кДа) цитозольного и ядерного белкового комплекса 650 кДа; [13] и г) связывается с низкой аффинностью с внутриклеточным рецептором гамма, активируемым пролифератором пероксисом, и активирует его . [14]

Сложности при определении функции GPR31

Эти альтернативные сайты связывания усложняют определение зависимости 12( S )-HETE от GPR31 для активации клеток и общей функции GPR31. Исследования с использованием моделей нокаута гена GPR31 будут иметь решающее значение для понимания его роли in vivo.

Распределение в тканях

мРНК рецептора GPR31 высоко экспрессируется в клеточной линии рака простаты PC-3 и в меньшей степени в клеточной линии рака простаты DU145 , а также в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), микрососудистых эндотелиальных клетках мозга человека (HBMEC) и эндотелиальных клетках легочной аорты человека (HPAC). [9] Его мРНК также экспрессируется, но на довольно низких уровнях, в нескольких других клеточных линиях человека, включая: клетки K562 (клетки миелогенной лейкемии человека); клетки Jurkat (клетки Т-лимфоцитов); клетки Hut78 (клетки Т-клеточной лимфомы), клетки HEK 293 (первичные эмбриональные клетки почек), клетки MCF-7 (клетки аденокарциномы молочной железы) и клетки EJ (клетки карциномы мочевого пузыря). [5] [6]

Мыши экспрессируют ортолог человеческого GPR31 в своих циркулирующих тромбоцитах крови . [15]

Клиническое значение

рак простаты

Рецептор GPR31, по-видимому, опосредует реакции клеток рака простаты PC-3 на 12( S )-HETE, стимулируя пути MEK-ERK1/2 и NFκB, и, следовательно, может способствовать стимулирующим рост и метастазирование действиям, которые 12( S )-HETE, как предполагается, оказывает при раке простаты человека. [16] [17] [18] Однако клетки рака простаты человека LNCaP и PC3 также экспрессируют рецепторы BLT2; в клетках LNCaP рецепторы BLT2 стимулируют экспрессию рецептора андрогена, стимулирующего рост и метастазирование; [19] В клетках PC3 рецепторы BLT2 стимулируют путь NF-κB для ингибирования апоптоза, вызванного отсоединением клеток от поверхностей (т. е. аноикис) ; [20] а в незлокачественных клетках простаты PWR-1E, в которых наблюдается повышенная экспрессия BLT2, 12( S )-HETE снижает апоптотическую гибель клеток, связанную с аноикисом. [20] Таким образом, роль 12( S )-HETE в раке простаты человека, если таковая имеется, может включать активацию одного или обоих рецепторов GPR31 и BLT2.

Другие заболевания

Многие другие действия 12( S )-HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и любые другие лиганды, которые, как было обнаружено, взаимодействуют с этим рецептором, потребуют исследований, аналогичных тем, которые проводились на клетках PC3 [10] и брыжеечных артериях [15], чтобы определить степень, в которой они взаимодействуют с рецепторами BLT2, TXA2/PGH2 и PPARgamma и, таким образом, могут частично или полностью способствовать их активности. Подсказки, указывающие на участие GPR31, в отличие от других рецепторов, в действиях 12( S )-HETE, включают выводы о том, что рецепторы GPR31 не реагируют на 12( R )-HETE и не вызывают повышения цитозольного Ca2+, тогда как другие рецепторы опосредуют одно или оба этих действия. Эти исследования будут важны, поскольку предварительные исследования показывают, что рецептор GPR31 участвует не только в раке простаты, но и в ряде других заболеваний, таких как злокачественный мегакариоцит ( острый мегакариобластный лейкоз ), артрит, болезнь Альцгеймера , прогрессирующий хронический В-клеточный лимфолейкоз , диабетическая нейропатия и астроцитома высокой степени злокачественности . [10]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000120436 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000071311 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Zingoni A, Rocchi M, Storlazzi CT, Bernardini G, Santoni A, Napolitano M (июнь 1997 г.). «Выделение и хромосомная локализация GPR31, человеческого гена, кодирующего предполагаемый рецептор, связанный с G-белком». Genomics . 42 (3): 519– 523. doi :10.1006/geno.1997.4754. hdl :11573/245592. PMID  9205127.
  6. ^ ab "Ген Entrez: рецептор 31, связанный с G-белком GPR31".
  7. ^ Hosoi T, Koguchi Y, Sugikawa E, Chikada A, Ogawa K, Tsuda N и др. (август 2002 г.). «Идентификация нового человеческого эйкозаноидного рецептора, связанного с G(i/o)». Журнал биологической химии . 277 (35): 31459– 31465. doi : 10.1074/jbc.M203194200 . PMID  12065583.
  8. ^ Jones CE, Holden S, Tenaillon L, Bhatia U, Seuwen K, Tranter P и др. (март 2003 г.). «Экспрессия и характеристика рецептора 5-оксо-6E,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновой кислоты, высоко экспрессируемого на эозинофилах и нейтрофилах человека». Молекулярная фармакология . 63 (3): 471– 477. doi :10.1124/mol.63.3.471. PMID  12606753.
  9. ^ abcde Guo Y, Zhang W, Giroux C, Cai Y, Ekambaram P, Dilly AK и др. (сентябрь 2011 г.). «Идентификация рецептора, связанного с орфанным G-белком, GPR31 как рецептора для 12-(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты». Журнал биологической химии . 286 (39): 33832– 33840. doi : 10.1074/jbc.M110.216564 . PMC 3190773. PMID  21712392 . 
  10. ^ abc Guo Y, Zhang W, Giroux C, Cai Y, Ekambaram P, Dilly AK и др. (сентябрь 2011 г.). «Идентификация рецептора, связанного с орфанным G-белком, GPR31 как рецептора для 12-(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты». Журнал биологической химии . 286 (39): 33832– 33840. doi : 10.1074/jbc.M110.216564 . PMC 3190773. PMID  21712392 . 
  11. ^ O'Flaherty JT, Cordes JF, Lee SL, Samuel M, Thomas MJ (декабрь 1994 г.). «Химическая и биологическая характеристика оксоэйкозатетраеновых кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1201 (3): 505– 515. doi :10.1016/0304-4165(94)90083-3. PMID  7803484.
  12. ^ Фонлупт П., Кросет М., Лагард М. (июль 1991 г.). «12-HETE ингибирует связывание лигандов рецепторов PGH2/TXA2 в тромбоцитах человека». Thrombosis Research . 63 (2): 239– 248. doi :10.1016/0049-3848(91)90287-7. PMID  1837628.
  13. ^ Herbertsson H, Kühme T, Hammarström S (июль 1999). «Комплекс связывания 12(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты 650 кДа: возникновение в тромбоцитах человека, идентификация hsp90 как компонента и связывающие свойства его субъединицы 50 кДа». Архивы биохимии и биофизики . 367 (1): 33– 38. doi :10.1006/abbi.1999.1233. PMID  10375396.
  14. ^ Li Q, Cheon YP, Kannan A, Shanker S, Bagchi IC, Bagchi MK (март 2004 г.). «Новый путь, включающий рецептор прогестерона, эйкозаноиды, полученные из 12/15-липоксигеназы, и гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, регулирует имплантацию у мышей». Журнал биологической химии . 279 (12): 11570– 11581. doi : 10.1074/jbc.M311773200 . PMID  14688261.
  15. ^ ab Siangjong L, Gauthier KM, Pfister SL, Smyth EM, Campbell WB (февраль 2013 г.). «Эндотелиальная 12(S)-HETE вазорелаксация опосредуется ингибированием тромбоксановых рецепторов в брыжеечных артериях мышей». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 304 (3): H382 – H392 . doi :10.1152/ajpheart.00690.2012. PMC 3774504 . PMID  23203967.  
  16. ^ Nie D, Krishnamoorthy S, Jin R, Tang K, Chen Y, Qiao Y и др. (Июль 2006 г.). «Механизмы регуляции ангиогенеза опухолей 12-липоксигеназой в клетках рака простаты». Журнал биологической химии . 281 (27): 18601– 18609. doi : 10.1074/jbc.M601887200 . PMID  16638750.
  17. ^ Yang P, Cartwright CA, Li J, Wen S, Prokhorova IN, Shureiqi I, et al. (Октябрь 2012). «Метаболизм арахидоновой кислоты при раке простаты у человека». International Journal of Oncology . 41 (4): 1495– 1503. doi :10.3892/ijo.2012.1588. PMC 3982713. PMID  22895552. 
  18. ^ Porro B, Songia P, Squellerio I, Tremoli E, Cavalca V (август 2014 г.). «Анализ, физиологическое и клиническое значение 12-HETE: забытого продукта 12-липоксигеназы, полученного из тромбоцитов». Журнал хроматографии. B, Аналитические технологии в биомедицинских и биологических науках . 964 : 26– 40. doi : 10.1016/j.jchromb.2014.03.015. PMID  24685839.
  19. ^ Lee JW, Kim GY, Kim JH (апрель 2012 г.). «Андрогеновый рецептор активируется путем, связанным с BLT2, что способствует прогрессированию рака простаты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 420 (2): 428– 433. doi :10.1016/j.bbrc.2012.03.012. PMID  22426480.
  20. ^ ab Lee JW, Kim JH (октябрь 2013 г.). «Активация каскада лейкотриеновых рецепторов B4 2-реактивных форм кислорода (BLT2-ROS) после отсоединения придает клеткам рака простаты устойчивость к аноикису». Журнал биологической химии . 288 (42): 30054–30063 . doi : 10.1074/jbc.M113.481283 . PMC 3798474. PMID  23986446 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GPR31&oldid=1244291441"