Глипикан 3
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ГПЦ3
Идентификаторы
ПсевдонимыGPC3 , DGSX, GTR2-2, MXR7, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1, глипикан 3
Внешние идентификаторыОМИМ : 300037; МГИ : 104903; гомологен : 20944; Генные карты : GPC3; OMA :GPC3 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2719

14734

Ансамбль

ENSG00000147257

ENSMUSG00000055653

UniProt

Р51654

Q8CFZ4

RefSeq (мРНК)

NM_004484
NM_001164617
NM_001164618
NM_001164619

NM_016697

RefSeq (белок)

NP_001158089
NP_001158090
NP_001158091
NP_004475
NP_004475.1

NP_057906

Местоположение (UCSC)Хр X: 133,54 – 133,99 МбХр X: 51.36 – 51.7 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Глипикан-3 — это белок , который у людей кодируется геном GPC3 . [ 5] [6] [7] [8] Ген GPC3 расположен на человеческой X-хромосоме (Xq26), где наиболее распространенный ген (изоформа 2, номер доступа GenBank: NP_004475) кодирует основной белок массой 70 кДа с 580 аминокислотами. [9] Было обнаружено три варианта, которые кодируют альтернативно сплайсированные формы, называемые изоформами 1 (NP_001158089), изоформой 3 (NP_001158090) и изоформой 4 (NP_001158091). [9]

Структура и функции

Схема белка глипикана-3 (GPC3) [9]

Белковое ядро ​​GPC3 состоит из двух субъединиц, где N-концевая субъединица имеет размер ~40 кДа, а C-концевая субъединица - ~30 кДа. [9] У млекопитающих было идентифицировано шесть глипиканов (GPC1-6). Гепарансульфатные протеогликаны клеточной поверхности состоят из мембранно-ассоциированного белкового ядра, замещенного переменным числом цепей гепарансульфата. Члены семейства интегральных мембранных протеогликанов, связанных с глипиканом (GRIPS), содержат основной белок, прикрепленный к цитоплазматической мембране через гликозилфосфатидилинозитольную связь . Эти белки могут играть роль в контроле деления клеток и регуляции роста. [7] Было обнаружено, что GPC3 регулирует сигнальные пути Wnt/β-катенина и Yap. [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] GPC3 взаимодействует как с Wnt, так и с frizzled (FZD), образуя комплекс и запуская нисходящий сигнал. [11] [17] Основной белок GPC3 может служить корецептором или приемником для Wnt. Богатый цистеином домен в N-доле GPC3 был идентифицирован как гидрофобная бороздка, которая взаимодействует с Wnt3a. [17] Блокирование домена связывания Wnt на GPC3 с помощью однодоменного антитела HN3 может ингибировать активацию Wnt. [17] Wnt также распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, и что 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S значительно усиливает связывание Wnt с гепарансульфатом. [10] GPC3 также модулирует сигнализацию Yap . [12] Он взаимодействует с FAT1 , потенциальным рецептором клеточной поверхности YAP1 в клетках человека. [15] Также обнаружено, что GPC3 связывает альфа-фетопротеин при раке печени. [18]

Связь с заболеванием

Делеционные мутации в этом гене связаны с синдромом Симпсона–Голаби–Бемеля . [5]

Диагностическая утилита

Иммуноокрашивание глипиканом 3 полезно для дифференциации гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [19] и диспластических изменений в цирротической печени ; ГЦК окрашивается глипиканом 3, тогда как печень с диспластическими изменениями и/или цирротическими изменениями — нет. [20] При использовании мышиного моноклонального антитела YP7 экспрессия белка GPC3 обнаруживается в ГЦК, но не в нормальной печени и холангиокарциноме. [21] Мышиное антитело YP7 было гуманизировано и названо «hYP7». [22] GPC3 также экспрессируется в меньшей степени в меланоме, светлоклеточных карциномах яичников, опухолях желточного мешка, нейробластоме, гепатобластоме, клетках опухоли Вильмса и других опухолях. [9] Однако значение GPC3 как диагностического инструмента для опухолей человека, отличных от ГЦК, неясно. [9]

Терапевтический потенциал

Для подтверждения GPC3 в качестве терапевтической мишени при раке печени были созданы и широко протестированы терапевтические антитела против GPC3 GC33, [23] YP7, [21] HN3 [12] и HS20 [13] [24] . Лаборатория доктора Митчелла Хо в Национальном институте рака , NIH (Бетесда, Мэриленд, США) создала мышиное моноклональное антитело YP7, которое распознает C-долю GPC3 с помощью гибридомной технологии. [21] Антитело было гуманизировано (названо hYP7) с помощью инженерии антител для клинического применения. [22] Лаборатория Хо также идентифицировала человеческое однодоменное антитело («человеческое нанотело») HN3 [12], нацеленное на N-долю GPC3 [17] , и человеческое моноклональное антитело HS20 [13] [24], нацеленное на цепи гепарансульфата на GPC3 с помощью технологии фагового дисплея . Антитела HN3 и HS20 ингибируют сигнализацию Wnt в клетках рака печени. Иммунотоксины на основе HN3, [14] [25] [26], конъюгаты антитела с лекарственным средством на основе hYP7 [27] и биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками, полученные из YP7 [28] [29] и GC33 [30] , были разработаны для лечения рака печени. Иммунотерапия химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клеток на основе GC33 [31] hYP7 [32] [33] и HN3 [34] сообщается на разных стадиях лечения рака печени. У мышей с ксенотрансплантатами или ортоптическими опухолями печени CAR (hYP7) Т-клетки могут устранять GPC3-положительные раковые клетки, вызывая гибель клеток, опосредованную перфорином и гранзимом, и снижая сигнализацию Wnt в опухолевых клетках. [33] CAR (hYP7) T-клетки оцениваются в ходе клинического испытания в Национальном институте здравоохранения . [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000147257 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000055653 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Pilia G, Hughes-Benzie RM, MacKenzie A, Baybayan P, Chen EY, Huber R, et al. (март 1996 г.). «Мутации в GPC3, гене глипикана, вызывают синдром чрезмерного роста Симпсона-Голаби-Бемеля». Nature Genetics . 12 (3): 241–247. doi :10.1038/ng0396-241. PMID  8589713. S2CID  38846721.
  6. ^ Veugelers M, Vermeesch J, Watanabe K, Yamaguchi Y, Marynen P, David G (октябрь 1998 г.). "GPC4, ген человеческого K-глипикана, фланкирует GPC3 на xq26: делеция кластера генов GPC3-GPC4 в одной семье с синдромом Симпсона-Голаби-Бехмеля". Genomics . 53 (1): 1–11. doi :10.1006/geno.1998.5465. PMID  9787072.
  7. ^ ab "Ген Энтреза: GPC3 глипикан 3".
  8. ^ Jakubovic BD, Jothy S (апрель 2007 г.). «Глипикан-3: от мутаций генетического синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля до опухолевого маркера гепатоцеллюлярной карциномы». Experimental and Molecular Pathology . 82 (2): 184–189. doi :10.1016/j.yexmp.2006.10.010. PMID  17258707.
  9. ^ abcdefg Ho M, Kim H (февраль 2011 г.). «Глипикан-3: новая цель для иммунотерапии рака». European Journal of Cancer . 47 (3): 333–338. doi :10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID 21112773  . 
  10. ^ ab Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (май 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью антитела, блокирующего Wnt: доказательство наличия домена связывания Wnt в гепарансульфате». Scientific Reports . 6 : 26245. Bibcode :2016NatSR...626245G. doi :10.1038/srep26245. PMC 4869111 . PMID  27185050. 
  11. ^ ab Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (ноябрь 2018 г.). «Глипиканы как терапевтические мишени для лечения рака». Trends in Cancer . 4 (11): 741–754. doi :10.1016/j.trecan.2018.09.004. PMC 6209326. PMID  30352677 . 
  12. ^ abcd Feng M, Gao W, Wang R, Chen W, Man YG, Figg WD ​​и др. (март 2013 г.). «Терапевтическое нацеливание на глипикан-3 с помощью конформационно-специфического однодоменного антитела при гепатоцеллюлярной карциноме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (12): E1083–E1091. Bibcode : 2013PNAS..110E1083F. doi : 10.1073/pnas.1217868110 . PMC 3607002. PMID  23471984 . 
  13. ^ abc Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (август 2014 г.). «Инактивация сигнализации Wnt человеческим антителом, распознающим цепи гепарансульфата глипикана-3 для терапии рака печени». Гепатология . 60 (2): 576–587. doi :10.1002/hep.26996. PMC 4083010. PMID  24492943 . 
  14. ^ ab Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (март 2015 г.). «Иммунотоксин, воздействующий на глипикан-3, вызывает регресс рака печени посредством двойного ингибирования сигнализации Wnt и синтеза белка». Nature Communications . 6 : 6536. Bibcode :2015NatCo...6.6536G. doi :10.1038/ncomms7536. PMC 4357278 . PMID  25758784. 
  15. ^ ab Meng P, Zhang YF, Zhang W, Chen X, Xu T, Hu S и др. (январь 2021 г.). «Идентификация атипичного кадгерина FAT1 как нового белка, взаимодействующего с глипиканом-3, в клетках рака печени». Scientific Reports . 11 (1): 40. doi :10.1038/s41598-020-79524-3. PMC 7794441 . PMID  33420124. 
  16. ^ Kolluri A, Ho M (2019). «Роль глипикана-3 в регуляции Wnt, YAP и Hedgehog при раке печени». Frontiers in Oncology . 9 : 708. doi : 10.3389/fonc.2019.00708 . PMC 6688162. PMID  31428581 . 
  17. ^ abcd Li N, Wei L, Liu X, Bai H, Ye Y, Li D и др. (октябрь 2019 г.). «Домен Frizzled-Like Cysteine-Rich в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей». Гепатология . 70 (4): 1231–1245. doi :10.1002/hep.30646. PMC 6783318. PMID 30963603  . 
  18. ^ Чжан YF, Линь С, Сяо З, Хо М (октябрь 2024 г.). «Протеомный атлас взаимодействующих партнеров глипикана-3: идентификация альфа-фетопротеина и других внеклеточных белков как потенциальных целей иммунотерапии при раке печени». Proteoglycan Research . 2 (4). doi :10.1002/pgr2.70004. ISSN  2832-3556.
  19. ^ Filmus J, Capurro M (2004). «Глипикан-3 и альфафетопротеин как диагностические тесты для гепатоцеллюлярной карциномы». Молекулярная диагностика . 8 (4): 207–212. doi :10.1007/bf03260065. PMID  15887976. S2CID  6312940.
  20. ^ Anatelli F, Chuang ST, Yang XJ, Wang HL (август 2008 г.). «Значение иммуноокрашивания глипиканом 3 в диагностике гепатоцеллюлярной карциномы при биопсии иглой». American Journal of Clinical Pathology . 130 (2): 219–223. doi :10.1309/WMB5PX57Y4P8QCTY. PMID  18628090. S2CID  45888415.
  21. ^ abc Phung Y, Gao W, Man YG, Nagata S, Ho M (сентябрь 2012 г.). «Высокоаффинные моноклональные антитела к антигену опухоли клеточной поверхности глипикану-3, полученные путем комбинации пептидной иммунизации и скрининга методом проточной цитометрии». mAbs . 4 (5): 592–599. doi :10.4161/mabs.20933. PMC 3499300 . PMID  22820551. 
  22. ^ ab Zhang YF, Ho M (сентябрь 2016 г.). «Гуманизация высокоаффинных антител, нацеленных на глипикан-3 при гепатоцеллюлярной карциноме». Scientific Reports . 6 : 33878. Bibcode :2016NatSR...633878Z. doi :10.1038/srep33878. PMC 5036187 . PMID  27667400. 
  23. ^ Ishiguro T, Sugimoto M, Kinoshita Y, Miyazaki Y, Nakano K, Tsunoda H и др. (декабрь 2008 г.). «Антитело к глипикану 3 как потенциальный противоопухолевый агент при раке печени человека». Cancer Research . 68 (23): 9832–9838. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-1973. PMID  19047163.
  24. ^ ab Kim H, Ho M (ноябрь 2018 г.). «Выделение антител к гепарансульфату на глипиканах с помощью фагового дисплея». Current Protocols in Protein Science . 94 (1): e66. doi :10.1002/cpps.66. PMC 6205898 . PMID  30091851. 
  25. ^ Wang C, Gao W, Feng M, Pastan I, Ho M (май 2017 г.). «Конструирование иммунотоксина HN3-mPE24, нацеленного на глипикан-3 для терапии рака печени». Oncotarget . 8 (20): 32450–32460. doi :10.18632/oncotarget.10592. PMC 5464801 . PMID  27419635. 
  26. ^ Fleming BD, Urban DJ, Hall MD, Longerich T, Greten TF, Pastan I, Ho M (май 2020 г.). «Сконструированный иммунотоксин против GPC3, HN3-ABD-T20, вызывает регрессию ксенотрансплантатов рака печени мышей через длительное удержание сыворотки». Гепатология . 71 (5): 1696–1711. doi :10.1002/hep.30949. PMC 7069773. PMID  31520528 . 
  27. ^ Fu Y, Urban DJ, Nani RR, Zhang YF, Li N, Fu H и др. (август 2019 г.). «Конъюгаты лекарственных препаратов с специфичными к глипикану-3 антителами, нацеленные на гепатоцеллюлярную карциному». Гепатология . 70 (2): 563–576. doi : 10.1002/hep.30326. PMC 6482108. PMID  30353932. 
  28. ^ "Федеральный регистр /Том 82, № 96 / Пятница, 19 мая 2017 г." (PDF) .
  29. ^ Chen X, Chen Y, Liang R, Xiang L, Li J, Zhu Y и др. (ноябрь 2021 г.). «Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы биспецифическим антителом, нацеленным на GPC3, и иринотеканом эффективна в подавлении роста опухоли у мышей». Molecular Cancer Therapeutics . 21 (1): 149–158. doi :10.1158/1535-7163.MCT-20-1025. PMC 8742776 . PMID  34725191. 
  30. ^ Исигуро Т., Сано Ю., Комацу С.И., Камата-Сакураи М., Канеко А., Киносита Ю. и др. (октябрь 2017 г.). «Биспецифическое антитело против глипикана 3/CD3, перенаправляющее Т-клетки, для лечения солидных опухолей». Наука трансляционной медицины . 9 (410): eaal4291. doi : 10.1126/scitranslmed.aal4291 . PMID  28978751. S2CID  206693656.
  31. ^ Gao H, Li K, Tu H, Pan X, Jiang H, Shi B и др. (декабрь 2014 г.). «Развитие Т-клеток, перенаправленных на глипикан-3 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы». Clinical Cancer Research . 20 (24): 6418–6428. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-14-1170 . PMID  25320357. S2CID  24474000.
  32. ^ Li D, Li N, Zhang Y, Fu H, Torres MB, Wang Q, Greten TF, Ho M (2018-07-01). "Реферат 2549: Разработка CAR T-клеточной терапии, нацеленной на глипикан-3 при раке печени". Иммунология . 78 (13_Supplement). Американская ассоциация исследований рака: 2549. doi : 10.1158/1538-7445.AM2018-2549. S2CID  81043794.
  33. ^ ab Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D и др. (июнь 2020 г.). «Стойкие полифункциональные химерные антигенные рецепторные Т-клетки, нацеленные на глипикан 3, устраняют ортотопические гепатоцеллюлярные карциномы у мышей». Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMC 7282931. PMID  32060001 . 
  34. ^ Kolluri A, Li D, Li N, Duan Z, Roberts LR, Ho M (2023-02-01). "Human VH-based chimeric antibodies receptor T cells targeting glypican 3 Elimination tumors in preclinical models of HCC". Hepatology Communications . 7 (2): e0022. doi : 10.1097/HC9.00000000000000022 . ISSN  2471-254X. PMC 9851680. PMID 36691969  . 
  35. ^ NCT05003895

Дальнейшее чтение

  • Ли М., Сквайр Дж. А., Вексберг Р. (март 1998 г.). «Синдромы избыточного роста и геномный импринтинг: от мыши к человеку». Клиническая генетика . 53 (3): 165–170. doi :10.1111/j.1399-0004.1998.tb02668.x. PMID  9630066. S2CID  85106528.
  • Filmus J (март 2001 г.). «Глипиканы в контроле роста и раке». Гликобиология . 11 (3): 19R–23R. doi :10.1093/glycob/11.3.19R. PMID  11320054.
  • Filmus J, Shi W, Wong ZM, Wong MJ (октябрь 1995 г.). «Идентификация нового мембраносвязанного гепарансульфатного протеогликана». The Biochemical Journal . 311 (Pt 2): 561–565. doi :10.1042/bj3110561. PMC  1136036. PMID  7487896 .
  • Watanabe K, Yamada H, Yamaguchi Y (сентябрь 1995 г.). «K-глипикан: новый протеогликан сульфата гепарина, закрепленный на GPI, который высоко экспрессируется в развивающемся мозге и почках». Журнал клеточной биологии . 130 (5): 1207–1218. doi :10.1083/jcb.130.5.1207. PMC  2120559. PMID  7657705.
  • Xuan JY, Besner A, Ireland M, Hughes-Benzie RM, MacKenzie AE (январь 1994 г.). «Картирование синдрома Симпсона-Голаби-Бехмеля в Xq25-q27». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 133–137. doi :10.1093/hmg/3.1.133. PMID  7909248.
  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Shen T, Sonoda G, Hamid J, Li M, Filmus J, Buick RN, Testa JR (январь 1997 г.). «Картирование гена синдрома чрезмерного роста Симпсона-Голаби-Бемеля (GPC3) на хромосоме X у человека и крысы методом флуоресцентной гибридизации in situ». Геном млекопитающих . 8 (1): 72. doi :10.1007/s003359900357. PMID  9021160. S2CID  9804496.
  • Lage H, Dietel M (апрель 1997 г.). «Клонирование и характеристика человеческих кДНК, кодирующих белок с высокой гомологией с белком развития кишечника крысы OCI-5». Gene . 188 (2): 151–156. doi :10.1016/S0378-1119(96)00689-0. PMID  9133586.
  • Huber R, Crisponi L, Mazzarella R, Chen CN, Su Y, Shizuya H и др. (октябрь 1997 г.). «Анализ структуры экзона/интрона и 400 кб геномной последовательности, окружающей 5'-промотор и 3'-концы гена человеческого глипикана 3 (GPC3)». Genomics . 45 (1): 48–58. doi :10.1006/geno.1997.4916. PMID  9339360.
  • Hsu HC, Cheng W, Lai PL (ноябрь 1997 г.). «Клонирование и экспрессия транскрипта MXR7, регулируемого развитием, в гепатоцеллюлярной карциноме: биологическое значение и пространственно-временное распределение». Cancer Research . 57 (22): 5179–5184. PMID  9371521.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Pellegrini M, Pilia G, Pantano S, Lucchini F, Uda M, Fumi M и др. (декабрь 1998 г.). «Экспрессия Gpc3 коррелирует с фенотипом синдрома Симпсона-Голаби-Бехмеля». Developmental Dynamics . 213 (4): 431–439. doi :10.1002/(SICI)1097-0177(199812)213:4<431::AID-AJA8>3.0.CO;2-7. PMID  9853964. S2CID  1966827.
  • Huber R, Mazzarella R, Chen CN, Chen E, Ireland M, Lindsay S и др. (декабрь 1998 г.). «Глипикан 3 и глипикан 4 соседствуют в Xq26.1». Gene . 225 (1–2): 9–16. doi :10.1016/S0378-1119(98)00549-6. PMID  9931407.
  • Xuan JY, Hughes-Benzie RM, MacKenzie AE (январь 1999 г.). «Небольшая интерстициальная делеция в гене GPC3 вызывает синдром Симпсона-Голаби-Бемеля в голландско-канадской семье». Журнал медицинской генетики . 36 (1): 57–58. doi :10.1136/jmg.36.1.57. PMC  1762951 . PMID  9950367.
  • Veugelers M, Cat BD, Muyldermans SY, Reekmans G, Delande N, Frints S и др. (май 2000 г.). «Мутационный анализ кластера генов глипикана GPC3/GPC4 на Xq26 у пациентов с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля: идентификация мутаций потери функции в гене GPC3». Human Molecular Genetics . 9 (9): 1321–1328. doi : 10.1093/hmg/9.9.1321 . PMID  10814714.
  • Хан С., Блэкберн М., Мао Д.Л., Хубер Р., Шлессингер Д., Фант М. (январь 2001 г.). «Экспрессия глипикана-3 (GPC3) в плаценте человека: локализация в дифференцированном синцитиотрофобласте». Гистология и гистопатология . 16 (1): 71–78. doi :10.14670/HH-16.71. PMID  11193214.
  • Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о синдроме Симпсона-Голаби-Бемеля
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Glypican_3&oldid=1253834535"