ГДФ2

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ГДФ2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGDF2 , BMP-9, BMP9, HHT5, фактор дифференциации роста 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 605120; МГИ : 1321394; гомологен : 32299; Генные карты : GDF2; OMA :GDF2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2658

12165

Ансамбль

ENSG00000263761

ENSMUSG00000072625

UniProt

Q9UK05

Q9WV56

РефСек (мРНК)

NM_016204

NM_019506

RefSeq (белок)

NP_057288

NP_062379

Местоположение (UCSC)Хр 10: 47.32 – 47.33 МбХр 14: 33,66 – 33,67 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фактор дифференцировки роста 2 (GDF2), также известный как костный морфогенетический белок (BMP)-9, представляет собой белок , который у людей кодируется геном GDF2 . [5] GDF2 принадлежит к суперсемейству трансформирующих факторов роста бета .

Структура

GDF2 содержит N-концевой пропептид, подобный TGF-бета (продомен) (остатки 56–257) и C-концевой домен суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (325–428). [6] GDF2 (BMP9) секретируется как прокомплекс, состоящий из димера фактора роста BMP9, нековалентно связанного с двумя молекулами продомена BMP9 в конформации с открытыми плечами. [7]

Функция

GDF2 играет роль в индукции и поддержании способности эмбриональных базальных холинергических нейронов переднего мозга (BFCN) реагировать на нейротрансмиттер, называемый ацетилхолином ; BFCN важны для процессов обучения , памяти и внимания . [8] GDF2 также важен для созревания BFCN. [8] Недавно была предложена еще одна роль GDF2. GDF2 является мощным индуктором гепсидина ( катионного пептида, обладающего антимикробными свойствами) в клетках печени ( гепатоцитах ) и может регулировать метаболизм железа . [9] Физиологическим рецептором GDF2 является активин-рецептор- подобная киназа 1, ALK1 (также называемая ACVRL1), эндотелиально -специфический рецептор типа I семейства рецепторов TGF-бета. [10] Эндоглин , мембранный гликопротеин типа I, который образует комплекс рецепторов TGF-бета, является корецептором ALK1 для связывания GDF2/BMP-9. Мутации в ALK1 и эндоглине вызывают наследственную геморрагическую телеангиэктазию (HHT), редкое, но опасное для жизни генетическое заболевание, которое приводит к аномальному образованию кровеносных сосудов во многих тканях и органах тела. [11]

GDF2 является одним из наиболее мощных BMP, индуцирующих ортотопическое костеобразование in vivo . BMP3 , блокатор большинства BMP, по-видимому, не влияет на GDF2. [12]

GDF2 индуцирует дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в остеобластную линию. Сигнальный путь Smad GDF2 нацелен на HEY1 , индуцируя дифференциацию путем его активации. [13] Усиленная экспрессия HEY1 увеличивает минерализацию клеток. RUNX2 — еще один фактор, который активируется GDF2. Известно, что этот фактор необходим для остеобластической дифференциации. [14]

Взаимодействия

Сигнальный комплекс для костных морфогенетических белков ( BMP ) начинается со связывания лиганда с рецептором типа I с высоким сродством ( ALK1-7 ), за которым следует набор рецептора типа II (ActRIIA, ActRIIB, BMPRII). Первый домен рецепторной киназы затем трансфосфорилируется присоединенным, активирующим доменом рецепторной киназы типа II. [15] GDF2 связывает ALK1 и ActRIIB с самым высоким сродством в BMP, он также связывает с более низким сродством ALK2, также известный как рецептор активина A типа I ( ACVR1 ), и другие рецепторы типа II BMPRII и ActRIIA. [15] [16] GDF2 и BMP10 являются единственными лигандами из суперсемейства TGF-β , которые могут связываться как с рецепторами типа I, так и с рецепторами типа II с одинаково высоким сродством . [15] Это недискриминационное формирование сигнального комплекса открывает возможность нового механизма. В типе клеток с низким уровнем экспрессии ActRIIB GDF2 может по-прежнему передавать сигнал из-за его сродства к ALK1 , а затем образовывать комплекс с рецепторами типа II. [15]

Сопутствующее заболевание

Мутации в GDF2 были выявлены у пациентов с сосудистым расстройством, фенотипически совпадающим с наследственной геморрагической телеангиэктазией . [17]

Сигнализация

Как и другие BMP , связывание GDF2 с его рецепторами запускает фосфорилирование R-Smads, Smad1,5,8 . Активация этого пути была задокументирована во всех проанализированных на сегодняшний день типах клеток, включая гепатоциты и клетки HCC. [18] [19] GDF2 также запускает фосфорилирование Smad-2/Smad-3 в различных типах эндотелиальных клеток. [20] [21]

Другой путь для GDF2 — это индуцированный неканонический путь. Мало что известно об этом типе пути в GDF2. GDF2 активирует JNK в остеогенной дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников (MPC). GDF2 также запускает активацию p38 и ERK, которые будут модулировать путь de Smad , p38 увеличивает фосфорилирование Smad 1,5,8 GDF2, тогда как ERK имеет противоположный эффект. [21]

Активация транскрипционного фактора p38, вызванная GDF2, была зарегистрирована в других типах клеток, таких как клетки остеосаркомы [22] , человеческие остеокласты, полученные из моноцитов пуповинной крови [23] и стволовые клетки зубных фолликулов [24] .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000263761 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000072625 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Miller AF, Harvey SA, Thies RS, Olson MS (июнь 2000 г.). «Костный морфогенетический белок-9. Аутокринный/паракринный цитокин в печени». Журнал биологической химии . 275 (24): 17937– 45. doi : 10.1074/jbc.275.24.17937 . PMID  10849432.
  6. ^ Универсальный номер доступа к белковым ресурсам Q9UK05 в UniProt .
  7. ^ Mi LZ, Brown CT, Gao Y, Tian Y, Le VQ, Walz T, Springer TA (март 2015 г.). «Структура прокомплекса костного морфогенетического белка 9». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (12): 3710– 5. Bibcode : 2015PNAS..112.3710M. doi : 10.1073/pnas.1501303112 . PMC 4378411. PMID  25751889 . 
  8. ^ ab Lopez-Coviella I, Follettie MT, Mellott TJ, Kovacheva VP, Slack BE, Diesl V, Berse B, Thies RS, Blusztajn JK (май 2005 г.). "Костный морфогенетический белок 9 индуцирует транскриптом базальных холинергических нейронов переднего мозга". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (19): 6984– 9. Bibcode : 2005PNAS..102.6984L. doi : 10.1073/pnas.0502097102 . PMC 1088172. PMID  15870197 . 
  9. ^ Truksa J, Peng H, Lee P, Beutler E (июль 2006 г.). «Костные морфогенетические белки 2, 4 и 9 стимулируют экспрессию мышиного гепсидина 1 независимо от Hfe, трансферринового рецептора 2 (Tfr2) и IL-6». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (27): 10289– 93. Bibcode : 2006PNAS..10310289T. doi : 10.1073/pnas.0603124103 . PMC 1502450. PMID  16801541 . 
  10. ^ Дэвид Л., Маллет С., Мазербург С., Фейдж Дж. Дж., Бейли С. (март 2007 г.). «Идентификация BMP9 и BMP10 как функциональных активаторов киназы 1, подобной рецептору активина-сироты (ALK1), в эндотелиальных клетках». Кровь . 109 (5): 1953–61 . doi : 10.1182/blood-2006-07-034124 . PMID  17068149.
  11. ^ Макдональд Дж., Байрак-Тойдемир П., Пьериц Р. Э. (июль 2011 г.). «Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: обзор диагностики, лечения и патогенеза». Генетика в медицине . 13 (7): 607– 16. doi : 10.1097/GIM.0b013e3182136d32 . PMID  21546842.
  12. ^ Kang Q, Sun MH, Cheng H, Peng Y, Montag AG, Deyrup AT, Jiang W, Luu HH, Luo J, Szatkowski JP, Vanichakarn P, Park JY, Li Y, Haydon RC, He TC (сентябрь 2004 г.). «Характеристика отчетливой ортотопической костеобразующей активности 14 BMP с использованием рекомбинантной аденовирусной доставки генов». Gene Therapy . 11 (17): 1312– 20. doi :10.1038/sj.gt.3302298. PMID  15269709. S2CID  24526533.
  13. ^ Sharff KA, Song WX, Luo X, Tang N, Luo J, Chen J, Bi Y, He BC, Huang J, Li X, Jiang W, Zhu GH, Su Y, He Y, Shen J, Wang Y, Chen L, Zuo GW, Liu B, Pan X, Reid RR, Luu HH, Haydon RC, He TC (январь 2009 г.). "Hey1 basic helix-loop-helix protein playing an important role in mediating BMP9-induced osteogenicdifferentiation of mesenchymal progenitor cells". Журнал биологической химии . 284 (1): 649–59 . doi : 10.1074/jbc.M806389200 . PMC 2610517. PMID  18986983 . 
  14. ^ Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M и др. (май 2010 г.). «Черновик последовательности генома неандертальца». Science . 328 (5979): 710– 22. Bibcode :2010Sci...328..710G. doi :10.1126/science.1188021. PMC 5100745 . PMID  20448178. 
  15. ^ abcd Townson SA, Martinez-Hackert E, Greppi C, Lowden P, Sako D, Liu J, Ucran JA, Liharska K, Underwood KW, Seehra J, Kumar R, Grinberg AV (август 2012 г.). «Специфичность и структура сигнального комплекса высокоаффинной активиновой рецептор-подобной киназы 1 (ALK1)». Журнал биологической химии . 287 (33): 27313– 25. doi : 10.1074/jbc.M112.377960 . PMC 3431715. PMID  22718755 . 
  16. ^ Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с прорегионом и рецепторами». Журнал биологической химии . 280 (26): 25111– 8. doi : 10.1074/jbc.M503328200 . PMID  15851468.
  17. ^ Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O'Fallon B, Upton PD, Li W, Roman BL, Young S, Plant P, Fülöp GT, Langa C, Morrell NW, Botella LM, Bernabeu C, Stevenson DA, Runo JR, Bayrak-Toydemir P (сентябрь 2013 г.). "Мутации BMP9 вызывают синдром сосудистой аномалии с фенотипическим совпадением с наследственной геморрагической телеангиэктазией". American Journal of Human Genetics . 93 (3): 530– 7. doi :10.1016/j.ajhg.2013.07.004. PMC 3769931 . PMID  23972370. 
  18. ^ Ли Q, Гу X, Венг Х, Гафури С, Лю Ю, Фэн Т, Дзиран Дж, Ли Л, Илькавец И, Круитхоф-де Хулио М, Мункер С, Маркс А, Пийпер А, Аугусто Алонсо Э, Гретц Н, Гао С., Вёльфль С., Дули С., Брайткопф-Хайнлайн К. (март 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках гепатоцеллюлярной карциномы». Раковая наука . 104 (3): 398–408 . doi :10.1111/cas.12093. ПМЦ 7657113 . PMID  23281849. S2CID  9890953. 
  19. ^ Эррера Б., Гарсиа-Альваро М., Круз С., Уолш П., Фернандес М., Ронсеро С., Фабрегат I, Санчес А., Инман Г.Дж. (июль 2013 г.). «BMP9 является фактором пролиферации и выживания клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека». ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69535. Бибкод : 2013PLoSO...869535H. дои : 10.1371/journal.pone.0069535 . ПМК 3720667 . ПМИД  23936038. 
  20. ^ Scharpfenecker M, van Dinther M, Liu Z, van Bezooijen RL, Zhao Q, Pukac L, Löwik CW, ten Dijke P (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, вызванную bFGF, и ангиогенез, стимулированный VEGF». Journal of Cell Science . 120 (Pt 6): 964–72 . doi :10.1242/jcs.002949. PMID  17311849. S2CID  37306105.
  21. ^ ab Zhao YF, Xu J, Wang WJ, Wang J, He JW, Li L, Dong Q, Xiao Y, Duan XL, Yang X, Liang YW, Song T, Tang M, Zhao D, Luo JY (август 2013 г.). «Активация JNK необходима для остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, индуцированной BMP9». BMB Reports . 46 (8): 422– 7. doi : 10.5483 /BMBRep.2013.46.8.266. PMC 4133909. PMID  23977991. 
  22. ^ Park H, Drevelle O, Daviau A, Senta H, Bergeron E, Faucheux N (март 2013 г.). «Предотвращение активации MEK1 влияет на ответы клеток остеосаркомы человека на костные морфогенетические белки 2 и 9». Противораковые препараты . 24 (3): 278– 90. doi :10.1097/CAD.0b013e32835cbde7. PMID  23262982. S2CID  29663731.
  23. ^ Фонг Д., Биссон М., Лаберж Г., Макманус С., Гренье Г., Фошо Н., Ру С. (апрель 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 активирует пути Smad и ERK и поддерживает функцию и выживание остеокластов человека in vitro». Cellular Signalling . 25 (4): 717–28 . doi :10.1016/j.cellsig.2012.12.003. PMID  23313128.
  24. ^ Li C, Yang X, He Y, Ye G, Li X, Zhang X, Zhou L, Deng F (2012). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует остеогенную дифференциацию стволовых клеток зубного фолликула крысы в ​​зависимости от P38 и ERK1/2 MAPK». Международный журнал медицинских наук . 9 (10): 862–71 . doi :10.7150/ijms.5027. PMC 3498751. PMID  23155360 . 

Дальнейшее чтение

  • Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, Hibberd ML, Seielstad M (апрель 2010 г.). «Новые генетические ассоциации, обнаруженные в исследовании реакции хозяина на вакцину против гепатита B». Гены и иммунитет . 11 (3): 232– 8. doi :10.1038/gene.2010.1. PMID  20237496. S2CID  11183658.
  • David L, Mallet C, Keramidas M, Lamandé N, Gasc JM, Dupuis-Girod S, Plauchu H, Feige JJ, Bailly S (апрель 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 является циркулирующим фактором сосудистого покоя». Circulation Research . 102 (8): 914–22 . doi :10.1161/CIRCRESAHA.107.165530. PMC  2561062. PMID  18309101 .
  • Herrera B, van Dinther M, Ten Dijke P, Inman GJ (декабрь 2009 г.). «Аутокринный костный морфогенетический белок-9 передает сигналы через киназу-2, подобную рецептору активина/Smad1/Smad4, способствуя пролиферации клеток рака яичников». Cancer Research . 69 (24): 9254– 62. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-2912. PMC  2892305 . PMID  19996292.
  • Upton PD, Davies RJ, Trembath RC, Morrell NW (июнь 2009 г.). «Костный морфогенетический белок (BMP) и рецепторы активина II типа уравновешивают сигналы BMP9, опосредованные киназой-1, подобной рецептору активина, в эндотелиальных клетках легочной артерии человека». Журнал биологической химии . 284 (23): 15794– 804. doi : 10.1074/jbc.M109.002881 . PMC  2708876. PMID  19366699 .
  • Grupe A, Li Y, Rowland C, Nowotny P, Hinrichs AL, Smemo S, Kauwe JS, Maxwell TJ, Cherny S, Doil L, Tacey K, van Luchene R, Myers A, Wavrant-De Vrièze F, Kaleem M, Hollingworth P, Jehu L, Foy C, Archer N, Hamilton G, Holmans P, Morris CM, Catanese J, Sninsky J, White TJ, Powell J, Hardy J, O'Donovan M, Lovestone S, Jones L, Morris JC, Thal L, Owen M, Williams J, Goate A (январь 2006 г.). «Сканирование хромосомы 10 выявляет новый локус, демонстрирующий сильную связь с болезнью Альцгеймера с поздним началом». Американский журнал генетики человека . 78 (1): 78– 88. doi : 10.1086 / 498851. PMC  1380225. PMID  16385451.
  • Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с прорегионом и рецепторами». Журнал биологической химии . 280 (26): 25111– 8. doi : 10.1074/jbc.M503328200 . PMID  15851468.
  • López-Coviella I, Berse B, Krauss R, Thies RS, Blusztajn JK (июль 2000 г.). "Индукция и поддержание нейронального холинергического фенотипа в центральной нервной системе с помощью BMP-9". Science . 289 (5477): 313– 6. Bibcode :2000Sci...289..313L. doi :10.1126/science.289.5477.313. PMID  10894782.
  • Sharff KA, Song WX, Luo X, Tang N, Luo J, Chen J, Bi Y, He BC, Huang J, Li X, Jiang W, Zhu GH, Su Y, He Y, Shen J, Wang Y, Chen L, Zuo GW, Liu B, Pan X, Reid RR, Luu HH, Haydon RC, He TC (январь 2009 г.). "Hey1 basic helix-loop-helix protein playing an important role in mediating BMP9-induced osteogenicdifferentiation of mesenchymal progenitor cells". Журнал биологической химии . 284 (1): 649–59 . doi : 10.1074/jbc.M806389200 . PMC  2610517. PMID  18986983 .
  • Гратакос М, Костас Х, де Сид Р, Байес М, Гонсалес ХР, Бака-Гарсия Э, де Диего Ю, Фернандес-Аранда Ф, Фернандес-Пикерас Х, Гитарт М, Мартин-Сантос Р, Марторелл Л, Менчон ХМ, Рока М, Саис-Руис Х, Санхуан Х, Торренс М, Урретавиская М., Валеро Дж., Вилелла Е., Эстивилл Х., Карраседо А. (сентябрь 2009 г.). «Идентификация новых предполагаемых генов предрасположенности к нескольким психическим расстройствам путем анализа ассоциации регуляторных и несинонимичных SNP 306 генов, участвующих в нейротрансмиссии и развитии нервной системы». Американский журнал медицинской генетики, часть B. 150B (6): 808– 16. doi :10.1002/ajmg.b.30902. PMID  19086053. S2CID  44524739.
  • Ye L, Kynaston H, Jiang WG (октябрь 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует апоптоз в клетках рака простаты, роль ответа апоптоза простаты-4». Molecular Cancer Research . 6 (10): 1594– 606. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0171 . PMID  18922975.
  • Majumdar MK, Wang E, Morris EA (декабрь 2001 г.). «BMP-2 и BMP-9 способствуют хондрогенной дифференцировке человеческих мультипотентных мезенхимальных клеток и преодолевают ингибирующий эффект IL-1». Журнал клеточной физиологии . 189 (3): 275– 84. doi :10.1002/jcp.10025. PMID  11748585. S2CID  19584714.
  • Roberts KE, Kawut SM, Krowka MJ, Brown RS, Trotter JF, Shah V, Peter I, Tighiouart H, Mitra N, Handorf E, Knowles JA, Zacks S, Fallon MB (июль 2010 г.). «Генетические факторы риска гепатопульмонального синдрома у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени». Гастроэнтерология . 139 (1): 130–9.e24. doi :10.1053/j.gastro.2010.03.044. PMC 2908261.  PMID 20346360  .
  • Takahashi T, Morris EA, Trippel SB (июль 2007 г.). «Костные морфогенетические белки-2 и -9 регулируют взаимодействие инсулиноподобного фактора роста-I с хондроцитами пластинки роста». Международный журнал молекулярной медицины . 20 (1): 53–7 . doi : 10.3892/ijmm.20.1.53 . PMID  17549388.
  • Scharpfenecker M, van Dinther M, Liu Z, van Bezooijen RL, Zhao Q, Pukac L, Löwik CW, ten Dijke P (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, вызванную bFGF, и ангиогенез, стимулированный VEGF». Journal of Cell Science . 120 (Pt 6): 964–72 . doi :10.1242/jcs.002949. PMID  17311849. S2CID  37306105.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GDF2&oldid=1191173758"