CD135
Белок, обнаруженный в организме человека
ФЛТ3
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFLT3 , CD135, FLK-2, FLK2, STK1, fms-связанная тирозинкиназа 3, fms-связанная рецепторная тирозинкиназа 3
Внешние идентификаторыОМИМ : 136351; МГИ : 95559; гомологен : 3040; Генные карты : FLT3; OMA :FLT3 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2322

14255

Ансамбль

ENSG00000122025

ENSMUSG00000042817

UniProt

P36888

Q00342

RefSeq (мРНК)

NM_004119

NM_010229

RefSeq (белок)

NP_004110

NP_034359

Местоположение (UCSC)Хр 13: 28 – 28,1 МбХр 5: 147.27 – 147.34 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Кластер дифференцировочного антигена 135 ( CD135 ), также известный как fms, как тирозинкиназа 3 ( FLT-3 , где fms означает «кошачья саркома Макдоно»), рецепторная тирозин-протеинкиназа FLT3 или фетальная печеночная киназа-2 (Flk2) — это белок , который у людей кодируется геном FLT3 . FLT3 — это цитокиновый рецептор , который принадлежит к классу рецепторных тирозинкиназ III. CD135 — это рецептор для лиганда цитокина Flt3 (FLT3L).

Он экспрессируется на поверхности многих гемопоэтических клеток-предшественников. Сигнализация FLT3 важна для нормального развития гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.

Ген FLT3 является одним из наиболее часто мутирующих генов при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). [5] Высокие уровни дикого типа FLT3 были зарегистрированы для бластных клеток некоторых пациентов с ОМЛ без мутаций FLT3. Эти высокие уровни могут быть связаны с худшим прогнозом.

Структура

FLT3 состоит из пяти внеклеточных иммуноглобулин-подобных доменов , внеклеточного домена, трансмембранного домена, юкстамембранного домена и домена тирозинкиназы, состоящего из 2 долей, которые соединены вставкой тирозинкиназы. Цитоплазматический FLT3 подвергается гликозилированию , что способствует локализации рецептора на мембране. [6]

Функция

CD135 является рецептором тирозинкиназы класса III . Когда этот рецептор связывается с FLT3L, образуется тройной комплекс, в котором две молекулы FLT3 соединены одним (гомодимерным) FLT3L. [7] Образование такого комплекса сближает два внутриклеточных домена, вызывая начальное трансфосфорилирование каждого домена киназы. Это начальное событие фосфорилирования дополнительно активирует внутреннюю активность тирозинкиназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует молекулы сигнальной трансдукции, которые распространяют сигнал в клетке. Передача сигналов через CD135 играет роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. CD135 важен для развития лимфоцитов ( В-клеток и Т-клеток ).

Два цитокина, которые подавляют активность FLT3 (и блокируют гемопоэтическую активность, вызванную FLT3):

TGF-бета, в частности, снижает уровень белка FLT3 и обращает вспять вызванное FLT3L уменьшение времени, которое кроветворные клетки-предшественники проводят в фазе G1 клеточного цикла. [6]

Клиническое значение

Маркер клеточной поверхности

Молекулы кластера дифференциации (CD) являются маркерами на поверхности клеток, которые распознаются специфическими наборами антител , используемых для идентификации типа клеток, стадии дифференциации и активности клетки. У мышей CD135 экспрессируется на нескольких кроветворных (кровяных) клетках, включая долгосрочные и краткосрочные восстанавливающиеся кроветворные стволовые клетки (HSC) и другие предшественники, такие как мультипотентные предшественники (MPP) и общие лимфоидные предшественники (CLP). [8]

Роль в раке

CD135 является протоонкогеном , что означает, что мутации этого белка могут привести к раку. [9] Мутации рецептора FLT3 могут привести к развитию лейкемии , рака кроветворных клеток-предшественников костного мозга. Внутренние тандемные дупликации FLT3 (FLT3-ITD) являются наиболее распространенными мутациями, связанными с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), и являются прогностическим индикатором, связанным с неблагоприятным исходом заболевания.

Ингибиторы FLT3

Гилтеритиниб , двойной ингибитор тирозинкиназы FLT3 -AXL [10], завершил фазу 3 испытания рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза у пациентов с мутациями FLT3 ITD или TKD. [11] В 2017 году гилтеритиниб получил статус орфанного препарата FDA для лечения ОМЛ. [12] В ноябре 2018 года FDA одобрило гилтеритиниб (Xospata) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3, обнаруженной с помощью одобренного FDA теста. [13]

В июле 2023 года квизартиниб (Ванфлита) также был одобрен для лечения впервые диагностированного ОМЛ с положительным результатом внутренней тандемной дупликации FLT3 (ITD), что было обнаружено с помощью одобренного FDA теста. [14] Точнее, его следует использовать со стандартной индукцией цитарабином и антрациклином и консолидацией цитарабином, а также в качестве поддерживающей монотерапии после консолидирующей химиотерапии. [14]

Мидостаурин был одобрен FDA в апреле 2017 года для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, у которых выявлен онкогенный FLT3, в сочетании с химиотерапией. [15] Препарат одобрен для использования с сопутствующим диагностическим тестом LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, который используется для обнаружения мутации FLT3 у пациентов с ОМЛ.

Сообщается, что сорафениб демонстрирует значительную активность против Flt3-ITD-положительного острого миелолейкоза . [16] [17]

Сунитиниб также ингибирует Flt3.

Лестауртиниб находится на стадии клинических испытаний.

В статье, опубликованной в журнале Nature в апреле 2012 года, изучались пациенты, у которых развилась резистентность к ингибиторам FLT3, были обнаружены определенные участки ДНК, способствующие этой резистентности, и освещены возможности для будущей разработки ингибиторов, которые могли бы учитывать мутации, вызывающие резистентность, для более эффективного лечения. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000122025 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042817 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ямамото Ю, Кийой Х, Накано Ю, Сузуки Р, Кодера Ю, Мияваки С, Асо Н, Курияма К, Ягасаки Ф, Симадзаки С, Акияма Х, Сайто К, Нисимура М, Мотодзи Т, Синагава К, Такэсита А, Сайто Х., Уэда Р., Оно Р., Наоэ Т. (апрель 2001 г.). «Активирующая мутация D835 в петле активации FLT3 при гематологических злокачественных новообразованиях человека». Кровь . 97 (8): 2434– 9. doi :10.1182/blood.V97.8.2434. ПМИД  11290608.
  6. ^ ab "FLT3 Signaling". Pathway Central . SABiosciences. Архивировано из оригинала 2017-11-11 . Получено 2012-12-18 .
  7. ^ Верстраете К., Вандрисше Г., Януар М., Элегерт Дж., Шкуматов А.В., Десфосс А., Ван Краненбрук К., Свергун Д.И., Гучче И., Вергаувен Б., Саввидес С.Н. (февраль 2011 г.). «Структурные данные о внеклеточной сборке гемопоэтического сигнального комплекса Flt3». Кровь . 118 (1): 60–68 . doi : 10.1182/blood-2011-01-329532 . ПМИД  21389326.
  8. ^ Mooney CJ, Cunningham A, Tsapogas P, Toellner KM, Brown G (май 2017 г.). "Селективная экспрессия Flt3 в компартменте гемопоэтических стволовых клеток мыши". Int J Mol Sci . 18 (5). doi : 10.3390/ijms18051037 . PMC 5454949. PMID  28498310 . 
  9. ^ Huret JL. "FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3)". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Университетская больница Пуатье.
  10. ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). «Гилтеритиниб в лечении рецидивирующего и рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3». Обзор. Therapeutic Advances in Hematology . 11 : 2040620720930614. doi :10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID  32547718 . 
  11. ^ Перл А.Е., Мартинелли Г., Кортес Дж.Э., Нойбауэр А., Берман Э., Паолини С. и др. (октябрь 2019 г.). «ОМЛ с мутацией FLT3». Медицинский журнал Новой Англии . 381 (18): 1728–1740 . doi : 10.1056/NEJMoa1902688 . ПМИД  31665578.
  12. ^ «Гилтеритиниб получил статус орфанного препарата для лечения острого миелоидного лейкоза». 20 июля 2017 г.
  13. ^ "FDA одобряет гилтеритиниб для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с мутацией FLT3". Лекарственные препараты . FDA. 14 декабря 2018 г. Получено 21 июля 2023 г.
  14. ^ ab "FDA одобряет квизартиниб для недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза". Лекарственные препараты . FDA. 20 июля 2023 г. Получено 21 июля 2023 г.
  15. ^ Офис комиссара. "Пресс-объявления - FDA одобряет новое комбинированное лечение острого миелоидного лейкоза". www.fda.gov . Получено 2017-05-04 .
  16. ^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (июнь 2009 г.). «Сострадательное использование сорафениба при FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе: устойчивая регрессия до и после аллогенной трансплантации стволовых клеток». Blood . 113 (26): 6567– 71. doi : 10.1182/blood-2009-03-208298 . PMID  19389879. S2CID  206878993.
  17. ^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (февраль 2008 г.). "Мутантный FLT3: прямая цель сорафениба при остром миелоидном лейкозе". J. Natl. Cancer Inst . 100 (3): 184–98 . doi : 10.1093/jnci/djm328 . PMID  18230792.
  18. ^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ и др. (апрель 2012 г.). «Валидация мутаций ITD в FLT3 как терапевтической цели при остром миелоидном лейкозе человека». Nature . 485 (7397): 260– 3. Bibcode :2012Natur.485..260S. doi :10.1038/nature11016. PMC 3390926 . PMID  22504184. 

Дальнейшее чтение

  • Кази Дж. У., Рённстранд Л. (2019). «FMS-подобная тирозинкиназа 3/FLT3: от фундаментальной науки к клиническим применениям». Physiol Rev. 99 ( 3): 1433– 1466. doi : 10.1152/physrev.00029.2018 . PMID  31066629.
  • Reilly JT (2003). "FLT3 и его роль в патогенезе острого миелоидного лейкоза". Leuk. Lymphoma . 44 (1): 1– 7. doi :10.1080/1042819021000040233. PMID  12691136. S2CID  28533250.
  • Kottaridis PD, Gale RE, Linch DC (2003). «Прогностические последствия наличия мутаций FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом». Leuk. Lymphoma . 44 (6): 905– 13. doi :10.1080/1042819031000067503. PMID  12854887. S2CID  44447515.
  • Джиллиланд Д.Г. (2004). «Мутации, активирующие FLT3 при остром промиелоцитарном лейкозе: обоснование терапии с учетом риска с помощью ингибиторов FLT3». Лучшая практика и исследования. Клиническая гематология . 16 (3): 409– 17. doi :10.1016/S1521-6926(03)00063-X. PMID  12935959.
  • Drexler HG, Quentmeier H (2005). "FLT3: рецептор и лиганд". Факторы роста . 22 (2): 71– 3. doi :10.1080/08977190410001700989. PMID  15253381. S2CID  86614476.
  • Naoe T, Kiyoi H (2005). «Нормальный и онкогенный FLT3». Cell. Mol. Life Sci. 61 (23): 2932– 8. doi :10.1007/s00018-004-4274-x. PMID  15583855. S2CID  27189321.
  • Sternberg DW, Licht JD (2005). «Терапевтическое вмешательство при лейкозах, которые экспрессируют активированную fms-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3): возможности и проблемы». Curr. Opin. Hematol . 12 (1): 7– 13. doi :10.1097/01.moh.0000147891.06584.d7. PMID  15604885. S2CID  1590938.
  • Marcucci G, Mrózek K, Bloomfield CD (2005). «Молекулярная гетерогенность и прогностические биомаркеры у взрослых с острым миелоидным лейкозом и нормальной цитогенетикой». Curr. Opin. Hematol . 12 (1): 68– 75. doi :10.1097/01.moh.0000149608.29685.d1. PMID  15604894. S2CID  6183391.
  • Markovic A, MacKenzie KL, Lock RB (2005). «FLT-3: новый фокус в понимании острого лейкоза». Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168– 72. doi :10.1016/j.biocel.2004.12.005. PMID  15778081.
  • Zheng R, Small D (2006). «Мутантная передача сигнала FLT3 способствует блокировке миелоидной дифференцировки». Leuk. Lymphoma . 46 (12): 1679– 87. doi :10.1080/10428190500261740. PMID  16263569. S2CID  20518363.
  • Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T и др. (2007). "FMS-подобная тирозинкиназа 3 при нормальном кроветворении и остром миелоидном лейкозе". Stem Cells . 24 (5): 1174– 84. doi : 10.1634/stemcells.2005-0519 . PMID  16410383.
  • Stubbs MC, Armstrong SA (2007). "FLT3 как терапевтическая цель при остром лейкозе у детей". Current Drug Targets . 8 (6): 703– 14. doi :10.2174/138945007780830782. PMID  17584026.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD135&oldid=1251234747"