Филанесиб
Филанесиб
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(2 S )-2-(3-Аминопропил)-5-(2,5-дифторфенил)- N -метокси- N -метил-2-фенил-1,3,4-тиадиазол-3(2 H )-карбоксамид
Другие имена
АРРИ-520
Идентификаторы
  • 885060-09-3 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 25069697
КЕГГ
  • Д11754
CID PubChem
  • 44224257
УНИИ
  • 8A49OSO368 проверятьИ
  • DTXSID50237086
  • ИнЧИ=1S/C20H22F2N4O2S/c1-25(28-2)19(27)26-20(11-6-12-23,14-7-4-3-5-8-14)29-1 8(24-26)16-13-15(21)9-10-17(16)22/х3-5,7-10,13Н,6,11-12,23Н2,1-2Н3/т20-/м0 /с1
    Ключ: LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N
  • CN(C(=O)N1[C@](SC(=N1)C2=C(C=CC(=C2)F)F)(CCCN)C3=CC=CC=C3)OC
Характеристики
С20Н22Ф2Н4О2С​​​​​​​​​​
Молярная масса420,48  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Филанезиб (кодовое название ARRY-520 ) — ингибитор белка веретена кинезина (KIF11), который недавно был предложен в качестве средства для лечения рака, в частности множественной миеломы .

История исследования

В 2009 году были опубликованы два исследования in vitro по воздействию филанезиба на клетки рака яичников или клетки острого миелоидного лейкоза . В первом сообщалось, что филанезиб «... обладает аналогичной противоопухолевой активностью в клетках ЭРЯ [эпителиального рака яичников], как и паклитаксел . Однако, в отличие от паклитаксела, он не вызывает этих проопухолевых эффектов в клетках типа I». Пагубные эффекты, приписываемые паклитакселу, как утверждается, были «... обусловлены вызванным паклитакселом усилением активности NF-κB и ERK, а также выработкой цитокинов (например, IL-6), которые способствуют химиорезистентности и прогрессированию опухоли». [1] В последнем исследовании также сообщалось о многообещающих результатах, в которых делается вывод о том, что филанезиб «...мощно индуцирует блок клеточного цикла и последующую гибель лейкозных клеток через митохондриальный путь и имеет потенциал для искоренения клеток-предшественников ОМЛ [острой миелоидной лейкемии]». [2] Однако клиническое исследование, опубликованное в 2012 году на пациентах с прогрессирующей миелоидной лейкемией, показало, что препарат продемонстрировал «относительное отсутствие клинической активности»; поэтому исследование было остановлено до его запланированного окончания. [3]

В июне 2013 года предварительные результаты испытания препарата были представлены на конференции Европейской гематологической ассоциации в Стокгольме . 31 октября 2013 года было сообщено, что компания, разработавшая препарат, Array BioPharma (базируется в Боулдере, штат Колорадо ), планирует начать клиническое исследование III фазы препарата для лечения множественной миеломы . Исследование началось в середине 2014 года и сочетало филанезиб с ингибитором протеасом карфилзомибом у нескольких сотен пациентов. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (т. е. время до рецидива рака). [4] В предыдущем исследовании сообщалось, что у 37% пациентов, получавших филанезиб в сочетании с карфилзомибом, наблюдались более низкие уровни парапротеина , также известного как «белок М», тогда как только у 16% контрольной группы (т. е. тех, кто получал только карфилзомиб) наблюдалось такое снижение. [5] Кроме того, в отчете Международной рабочей группы по миеломе сделан вывод о том, что филанезиб был «эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с дексаметазоном у пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение». [6] По словам Джатина Шаха, доцента онкологического центра им. М. Д. Андерсона при Техасском университете , основным побочным эффектом лечения филанезибом, наблюдаемым в проведенных до сих пор испытаниях, является обратимая нейтропения , [7] хотя возможно, что он также может вызывать низкие показатели количества клеток крови. [4] Шах и др. провели исследование фазы II филанезиба как отдельно, так и в сочетании с дексаметазоном, представленное на ежегодном собрании Американского общества гематологии . [8] В декабре 2013 года были представлены результаты дальнейших клинических испытаний, также на ежегодном собрании Американского общества гематологии ; результаты пришли к выводу, что 16 процентов пациентов, которые получили в среднем шесть предыдущих терапий, ответили на монотерапию филанезибом. [9] В течение недели после этой презентации акции Array BioPharma упали на 16%. [10] В феврале 2014 года был опубликован обзор исследователей из Университета Саламанки в Испании, в котором сделан вывод о том, что «...некоторые из этих новых агентов [для лечения множественной миеломы] кажутся многообещающими, например, моноклональные антитела (анти-CD38 — даратумумаб или анти-CS1 — элотузумаб ) или ингибитор белка кинезина Arry-520». [11]

Исследование эскалации дозы фазы 1 2016 года показало, что изученный режим дозирования филанезиба в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном имел благоприятный профиль безопасности. В том же исследовании сообщалось, что эта комбинация препаратов «по-видимому, имеет длительную активность у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой». [12]

Ссылки

  1. ^ Ким, Ки Хён; Сье, Яньхуа; Тайтлер, Эван М.; Восснер, Ричард; Мор, Джил; Альверо, Айеша Б. (2009). «Ингибитор KSP ARRY-520 как замена паклитаксела в клетках рака яичников I типа». Журнал трансляционной медицины . 7 (1): 63. doi : 10.1186/1479-5876-7-63 . PMC  2719595. PMID  19619321 .
  2. ^ Картер, Б.З.; Мак, Д.Х.; Восснер, Р.; Гросс, С.; Шобер, В.Д.; Эстров, З.; Кантарджян, Х.; Андрефф, М. (21 мая 2009 г.). «Ингибирование KSP ARRY-520 вызывает блокировку клеточного цикла и гибель клеток через митохондриальный путь в клетках ОМЛ». Leukemia . 23 (10): 1755– 1762. doi :10.1038/leu.2009.101. PMC 3593228 . PMID  19458629. 
  3. ^ Khoury, HJ; Garcia-Manero, G.; Borthakur, G.; Kadia, T.; Foudray, MC; Arellano, M.; Langston, A.; Bethelmie-Bryan, B.; Rush, S.; Litwiler, K.; Karan, S.; Simmons, H.; Marcus, AI; Ptaszynski, M.; Kantarjian, H. (2012). "Исследование фазы 1 с повышением дозы ARRY-520, ингибитора белка веретена кинезина, у пациентов с прогрессирующими миелоидными лейкозами". Cancer . 118 (14): 3556– 3564. doi :10.1002/cncr.26664. PMC 4984525 . PMID  22139909. 
  4. ^ ab Herper, Matthew (31 октября 2013 г.). "Array Biopharma очерчивает путь к рынку нового препарата для лечения миеломы". Forbes . Получено 5 февраля 2014 г. .
  5. ^ Оуэнс, Б. (2013). «Ингибитор кинезина движется к первому в своем классе опорному исследованию». Nature Medicine . 19 (12): 1550. doi : 10.1038/nm1213-1550a . PMID  24309639.
  6. ^ Осио, EM; Ричардсон, П.Г.; Раджкумар, СВ; Палумбо, А.; Матеос, М.В.; Орловский Р.; Кумар, С.; Усмани, С.; Рудман, Д.; Невицкий, Р.; Эйнселе, Х.; Андерсон, КЦ; Димопулос, Массачусетс; Аве-Луазо, Х.; Меллквист, UH; Турессон, И.; Мерлини, Дж.; Шотс, Р.; Маккарти, П.; Бергсагель, Л.; Чим, Дж.; Лауэрта, Джей Джей; Шах, Дж.; Рейман, А.; Михаил, Дж.; Цвегман, С.; Лониал, С.; Коменцо, Р.; Чнг, WJ; Моро, П. (2013). «Новые препараты и новые механизмы действия при множественной миеломе в 2013 году: отчет международной рабочей группы по миеломе (imwG)». Leukemia . 28 (3): 525– 542. doi :10.1038/leu.2013.350. PMC 4143389 . PMID  24253022. 
  7. ^ "Array BioPharma объявляет о положительных промежуточных результатах комбинированного испытания ARRY-520 с Кипролисом на Конгрессе Европейской гематологической ассоциации 2013 года". The Denver Post . 17 июня 2013 г. Получено 16 декабря 2013 г.
  8. ^ Ли, ХК; Шах, Дж. Дж.; Орловски, Р. З. (2013). «Новые подходы к лечению двойной рефрактерной множественной миеломы». Американское общество клинической онкологии, образовательная книга . 33 : 302–306 . doi :10.1200/EdBook_AM.2013.33.e302. PMC 3762449. PMID  23714530 . 
  9. ^ Филанезиб (ARRY-520) продолжает демонстрировать многообещающие результаты у пациентов с множественной миеломой, прошедших интенсивное предварительное лечение (ASH 2013)
  10. ^ Спейтс, Кит (14 декабря 2013 г.). «3 ужасных акции здравоохранения на этой неделе». Fool.com . Получено 7 апреля 2014 г.
  11. ^ Ocio, Enrique M; Mitsiades, Constantine S; Orlowski, Robert Z; Anderson, Kenneth C (февраль 2014 г.). «Будущие агенты и направления лечения множественной миеломы». Expert Review of Hematology . 7 (1): 127– 141. doi :10.1586/17474086.2014.858595. PMC 4157182. PMID  24350987 . 
  12. ^ Chari, A; Htut, M; Zonder, JA; Fay, JW; Jakubowiak, AJ; Levy, JB; Lau, K; Burt, SM; Tunquist, BJ; Hilder, BW; Rush, SA; Walker, DH; Ptaszynski, M; Kaufman, JL (15 ноября 2016 г.). «Исследование 1 фазы с повышением дозы филанезиба плюс бортезомиб и дексаметазон у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой». Cancer . 122 (21): 3327– 3335. doi :10.1002/cncr.30174. PMC 6857452 . PMID  27433944. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Filanesib&oldid=1172411299"