CD16
Группа белков

Fc-фрагмент IgG, низкоаффинный IIIa, рецептор (CD16a)
Идентификаторы
СимволFCGR3A
Альтернативные символыФКГР3, ФКГ3
ген NCBI2214
HGNC3619
ОМИМ146740
РефСекNM_000569
UniProtР08637
Другие данные
ЛокусХр. 1 q23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Fc-фрагмент IgG, низкоаффинный IIIb, рецептор (CD16b)
Идентификаторы
СимволFCGR3B
Альтернативные символыФКГР3, ФКГ3
ген NCBI2215
HGNC3620
ОМИМ610665
РефСекNM_000570
UniProtО75015
Другие данные
ЛокусХр. 1 q23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

CD16 , также известный как FcγRIII , представляет собой кластер молекул дифференциации, обнаруженных на поверхности естественных клеток-киллеров , нейтрофилов , моноцитов , макрофагов и некоторых Т-клеток . [1] [2] CD16 был идентифицирован как Fc-рецепторы FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые участвуют в передаче сигнала. [3] Наиболее хорошо изученный мембранный рецептор, участвующий в запуске лизиса NK-клетками, CD16 представляет собой молекулу суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF), участвующую в антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). [4] Его можно использовать для изоляции популяций специфических иммунных клеток с помощью сортировки клеток, активированных флуоресценцией (FACS), или сортировки клеток, активированных магнитным полем , с использованием антител, направленных на CD16.

Функция

CD16 — это рецептор Fcγ типа III . У людей он существует в двух различных формах: FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые имеют 96% сходства последовательностей в областях связывания внеклеточного иммуноглобулина. [5] В то время как FcγRIIIa экспрессируется на тучных клетках, макрофагах и естественных клетках-киллерах в качестве трансмембранного рецептора, FcγRIIIb экспрессируется только на нейтрофилах. [5] Кроме того, FcγRIIIb является единственным рецептором Fc, прикрепленным к клеточной мембране с помощью линкера гликозил-фосфатидилинозитола (GPI), а также играет важную роль в запуске мобилизации кальция и дегрануляции нейтрофилов . FcγRIIIa и FcγRIIIb вместе способны активировать дегрануляцию, фагоцитоз и окислительный взрыв , что позволяет нейтрофилам уничтожать опсонизированные патогены. [5]

Механизм и регулирование

Эти рецепторы связываются с Fc-фрагментом антител IgG, который затем активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в человеческих NK-клетках. CD16 необходим для процессов ADCC, осуществляемых человеческими моноцитами. [6] У людей моноциты, экспрессирующие CD16, обладают различными возможностями ADCC в присутствии специфических антител и могут убивать первичные лейкозные клетки, линии раковых клеток и клетки, инфицированные вирусом гепатита B. [6] Кроме того, CD16 способен опосредовать прямое уничтожение некоторых вирусно-инфицированных и раковых клеток без антител. [4]

После связывания с лигандами, такими как консервативная часть антител IgG, CD16 на человеческих NK-клетках индуцирует генную транскрипцию молекул поверхностной активации, таких как IL-2-R (CD25), и воспалительных цитокинов, таких как IFN-гамма и TNF. [7] Эта вызванная CD16 экспрессия мРНК цитокина в NK-клетках опосредована ядерным фактором активированных Т-клеток (NFATp), циклоспорин А (CsA)-чувствительным фактором, который регулирует транскрипцию различных цитокинов. Повышенная экспрессия специфических генов цитокинов происходит через CsA-чувствительный и кальций-зависимый механизм. [8]

Структура

Кристаллические структуры FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIII были экспериментально определены. Эти структуры выявили консервативную иммуноглобулин-подобную (Ig-подобную) структуру. [9] Кроме того, структуры продемонстрировали общую черту во всех известных Fc-рецепторах суперсемейства Ig: острый шарнирный угол между N- и C-концевыми доменами Ig. В частности, структура CD16 (FcγRIIIb) состоит из двух иммуноглобулин-подобных доменов с междоменным шарнирным углом около 50°. [5] Fc-связывающая область рецептора также несет чистый положительный заряд, который дополняет отрицательно заряженные рецепторные связывающие области на Fc. [5]

Клиническое значение

CD16 играет важную роль в ранней активации естественных клеток-киллеров (NK) после вакцинации. Кроме того, подавление CD16 представляет собой возможный способ смягчить реакции NK-клеток и поддерживать иммунный гомеостаз как в Т-клеточных, так и в антителозависимых сигнальных путях. [10] У нормального здорового человека перекрестное связывание CD16 (FcγRIII) иммунными комплексами вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в NK-клетках. Однако этот путь также может быть направлен в раковых или больных клетках с помощью иммунотерапии. После вакцинации против гриппа подавление CD16 было связано со значительным повышением регуляции специфических для гриппа плазменных антител и положительно коррелировало с дегрануляцией NK-клеток. [10]

CD38 на лейкоцитах, прикрепляясь к CD16 на эндотелиальных клетках, обеспечивает связывание лейкоцитов со стенками кровеносных сосудов и прохождение лейкоцитов через стенки кровеносных сосудов . [11]

CD16 часто используется в качестве дополнительного маркера для надежной идентификации различных подмножеств иммунных клеток человека. [12] Несколько других молекул CD, таких как CD11b и CD33, традиционно используются в качестве маркеров для супрессорных клеток миелоидного происхождения человека (MDSC). [12] Однако, поскольку эти маркеры также экспрессируются на NK-клетках и всех других клетках, полученных из миелоцитов, требуются другие маркеры, такие как CD14 и CD15. Установлено, что нейтрофилы имеют CD14low и CD15high, тогда как моноциты имеют CD14high и CD15low. [13] Хотя этих двух маркеров достаточно для дифференциации нейтрофилов и моноцитов, эозинофилы имеют схожую с нейтрофилами экспрессию CD15. Поэтому CD16 используется в качестве дополнительного маркера для идентификации нейтрофилов: зрелые нейтрофилы имеют CD16high, тогда как эозинофилы и моноциты имеют CD16low. CD16 позволяет различать эти два типа гранулоцитов. Кроме того, экспрессия CD16 варьируется между различными стадиями развития нейтрофилов: предшественники нейтрофилов, которые обладают способностью дифференцироваться, имеют CD16low, с увеличением экспрессии CD16 в метамиелоцитах, палочкоядерных и зрелых нейтрофилах соответственно. [14]

CD16-позитивные Т-клетки были обнаружены у пациентов с хроническими вирусными инфекциями [15] [16] или после трансплантации органов [17], а также у пациентов с тяжелой формой COVID-19 . [2] Экспрессия CD16 обеспечивает опосредованную антителами дегрануляцию и, таким образом, обеспечивает независимую от рецепторов Т-клеток цитотоксичность. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 CD16-позитивные Т-клетки могут приводить к усилению цитотоксичности, способствовать повреждению микрососудистых эндотелиальных клеток и способствовать тяжести заболевания. [2]

Как мишень для наркотиков

Благодаря своей экспрессии на нейтрофилах, CD16 представляет собой возможную цель в иммунотерапии рака. Маргетуксимаб , Fc-оптимизированное моноклональное антитело, которое распознает рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), экспрессируемый на опухолевых клетках при раке молочной железы, мочевого пузыря и других солидных опухолях, нацеливается на CD16A вместо CD16B. [18] Кроме того, CD16 может играть роль в терапии рака, нацеленной на антитела. Было показано, что FcγRIV, мышиный гомолог CD16A, участвует в опосредованном антителами истощении регуляторных Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, в иммунотерапии, опосредованной моноклональными антителами. [19] Биспецифические фрагменты антител, такие как анти - CD19 /CD16, позволяют нацеливать иммунотерапевтические препараты на раковую клетку. Было показано, что диатела анти-CD19/CD16 усиливают реакцию естественных клеток-киллеров на В-клеточные лимфомы . [20] Более того, воздействие внешних факторов, таких как FasL или TRAIL, на поверхность опухолевых клеток запускает рецепторы смерти, вызывая апоптоз как посредством аутокринных, так и паракринных процессов.

Ссылки

  1. ^ Janeway C (2001). "Приложение II. CD антигены" . Иммунобиология (5-е изд.). Нью-Йорк: Гарланд. ISBN 978-0-8153-3642-6.
  2. ^ abc Georg P, et al. (2021). «Активация комплемента вызывает чрезмерную цитотоксичность Т-клеток при тяжелом COVID-19». Cell . 185 (3): 493–512.e25. doi :10.1016/j.cell.2021.12.040. PMC 8712270 . PMID  35032429. 
  3. ^ Vivier E, Morin P, O'Brien C, Druker B, Schlossman SF, Anderson P (январь 1991 г.). «Фосфорилирование тирозина Fc gamma RIII(CD16): дзета-комплекс в человеческих естественных клетках-киллерах. Индукция антителозависимой цитотоксичностью, но не естественным убийством». Журнал иммунологии . 146 (1): 206– 10. doi : 10.4049/jimmunol.146.1.206 . PMID  1701792.
  4. ^ ab Mandelboim O, Malik P, Davis DM, Jo CH, Boyson JE, Strominger JL (май 1999). "Человеческий CD16 как рецептор лизиса, опосредующий прямую цитотоксичность естественных клеток-киллеров". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5640– 4. Bibcode : 1999PNAS...96.5640M. doi : 10.1073/pnas.96.10.5640 . PMC 21913. PMID  10318937 . 
  5. ^ abcde Чжан Ю, Боесен CC, Радаев С, Брукс А.Г., Фридман WH, Соутс-Фридман C, Сан П.Д. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура внеклеточного домена человеческого FcγRIII». Иммунитет . 13 (3): 387–95 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)00038-8 . ПМИД  11021536.
  6. ^ ab Yeap WH, Wong KL, Shimasaki N, Teo EC, Quek JK, Yong HX, Diong CP, Bertoletti A, Linn YC, Wong SC (сентябрь 2016 г.). "CD16 необходим для антителозависимой клеточной цитотоксичности моноцитов человека". Scientific Reports . 6 (1): 34310. Bibcode :2016NatSR...634310Y. doi :10.1038/srep34310. PMC 5037471 . PMID  27670158. 
  7. ^ Anegón I, Cuturi MC, Trinchieri G, Perussia B (февраль 1988 г.). «Взаимодействие лигандов рецептора Fc (CD16) индуцирует транскрипцию генов рецептора интерлейкина 2 (CD25) и лимфокина и экспрессию их продуктов в естественных клетках-киллерах человека». Журнал экспериментальной медицины . 167 (2): 452–72 . doi :10.1084/jem.167.2.452. PMC 2188858. PMID 2831292  . 
  8. ^ Aramburu J, Azzoni L, Rao A, Perussia B (сентябрь 1995 г.). «Активация и экспрессия ядерных факторов активированных Т-клеток, NFATp и NFATc, в естественных клетках-киллерах человека: регуляция при связывании лиганда CD16». Журнал экспериментальной медицины . 182 (3): 801– 10. doi :10.1084/jem.182.3.801. PMC 2192167. PMID 7650486  . 
  9. ^ Garman SC, Kinet JP, Jardetzky TS (декабрь 1998 г.). «Кристаллическая структура человеческого высокоаффинного рецептора IgE». Cell . 95 (7): 951– 61. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81719-5 . PMID  9875849. S2CID  10211658.
  10. ^ ab Goodier MR, Lusa C, Sherratt S, Rodriguez-Galan A, Behrens R, Riley EM (2016). «Устойчивое снижение экспрессии CD16, опосредованное иммунным комплексом, после вакцинации регулирует функцию NK-клеток». Frontiers in Immunology . 7 : 384. doi : 10.3389/fimmu.2016.00384 . PMC 5035824. PMID  27725819 . 
  11. ^ Quarona V, Zaccarello G, Chillemi A (2013). «CD38 и CD157: долгий путь от маркеров активации к многофункциональным молекулам». Цитометрия Часть B. 84 ( 4): 207–217 . doi : 10.1002/cyto.b.21092 . hdl : 2318/134656 . PMID  23576305. S2CID  205732787.
  12. ^ ab Pillay J, Tak T, Kamp VM, Koenderman L (октябрь 2013 г.). «Подавление иммунитета нейтрофилами и гранулоцитарными миелоидными супрессорными клетками: сходства и различия». Cellular and Molecular Life Sciences . 70 (20): 3813– 27. doi :10.1007/s00018-013-1286-4. PMC 3781313 . PMID  23423530. 
  13. ^ Dumitru CA, Moses K, Trellakis S, Lang S, Brandau S (август 2012 г.). «Нейтрофилы и гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки: иммунофенотипирование, клеточная биология и клиническая значимость в онкологии человека». Иммунология рака, Иммунотерапия . 61 (8): 1155– 67. doi :10.1007/s00262-012-1294-5. PMC 11028504. PMID 22692756.  S2CID 26598520  . 
  14. ^ Elghetany MT (март 2002 г.). «Изменения поверхностного антигена во время нормального развития нейтрофилов: критический обзор». Blood Cells, Molecules & Diseases . 28 (2): 260–74 . doi :10.1006/bcmd.2002.0513. PMID  12064921.
  15. ^ Björkström NK, Gonzalez VD, Malmberg KJ, Falconer K, Alaeus A, Nowak G, Jorns C, Ericzon BG, Weiland O, Sandberg JK, Ljunggren HG (2008). "Повышенное количество эффекторных Т-клеток CD8 Fc gamma RIIIA+ (CD16+) с функцией, подобной NK-клеткам, при хронической инфекции вируса гепатита C". Журнал иммунологии . 181 (6): 4219– 4228. doi : 10.4049/jimmunol.181.6.4219 . PMID  18768879. S2CID  7019199.
  16. ^ Clémenceau B, Vivien R, Debeaupuis E, Esbelin J, Biron C, Levy Y, Vié H (2011). "Индукция FcγRIIIa (CD16) на человеческих Т-лимфоцитах и ​​амплификация CD16pos T-лимфоцитов". Журнал иммунотерапии . 34 (7): 542– 549. doi :10.1097/CJI.0b013e31822801d4. PMID  21760529. S2CID  35442405.
  17. ^ Jacquemont L, Tilly G, Yap M, Doan-Ngoc TM, Danger R, Guérif P, Delbos F, Martinet B, Giral M, Foucher Y, Brouard S, Degauque N (2020). «Терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти CD8+ T идентифицируют реципиентов трансплантата почки с высоким риском отторжения трансплантата». Журнал Американского общества нефрологии . 31 (4): 876– 891. doi : 10.1681/ASN.2019080847. PMC 7191929. PMID  32165419 . 
  18. ^ "Маргетуксимаб". AdisInsight . Получено 1 февраля 2017 г. .
  19. ^ Sharma N, Vacher J, Allison JP (май 2019 г.). «TLR1/2 лиганд усиливает противоопухолевую эффективность блокады CTLA-4 за счет увеличения внутриопухолевого истощения Treg». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (21): 10453– 10462. Bibcode : 2019PNAS..11610453S. doi : 10.1073/pnas.1819004116 . PMC 6534983. PMID  31076558 . 
  20. ^ Schrama D, Reisfeld RA, Becker JC (февраль 2006 г.). «Антитело-таргетные препараты как средства лечения рака». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (2): 147–59 . doi :10.1038/nrd1957. PMID  16424916. S2CID  15164268.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD16&oldid=1221328906"