Рецептор 2, активируемый протеазой

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
Ф2РЛ1
Идентификаторы
ПсевдонимыF2RL1 , GPR11, PAR2, рецептор 2, активируемый протеазой, F2R-подобный рецептор трипсина 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 600933; МГИ : 101910; гомологен : 21087; Генные карты : F2RL1; OMA :F2RL1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2150

14063

Ансамбль

ENSG00000164251

ENSMUSG00000021678

UniProt

Р55085

Р55086

РефСек (мРНК)

NM_005242

NM_007974

RefSeq (белок)

NP_005233

NP_032000

Местоположение (UCSC)Хр 5: 76.82 – 76.84 МбХр 13: 95.65 – 95.66 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор 2, активируемый протеазой ( PAR2 ), также известный как фактор коагуляции II (тромбин) рецептор-подобный 1 (F2RL1) или рецептор, сопряженный с G-белком 11 (GPR11), представляет собой белок , который у людей кодируется геном F2RL1 . PAR2 модулирует воспалительные реакции, [5] ожирение , [6] метаболизм, [7] рак [8] [9] и действует как сенсор для протеолитических ферментов, образующихся во время инфекции. [10] У людей мы можем найти PAR2 в слое зернистого слоя эпидермальных кератиноцитов . Функциональный PAR2 также экспрессируется несколькими иммунными клетками, такими как эозинофилы , нейтрофилы , моноциты , макрофаги , дендритные клетки , тучные клетки и Т-клетки . [11]

Ген

Ген F2RL1 содержит два экзона и широко экспрессируется в тканях человека. Предсказанная последовательность белка на 83% идентична последовательности рецептора мыши. [12]

Механизм активации

Активация против подавления PAR

PAR2 является членом большого семейства 7-трансмембранных рецепторов , которые соединяются с белками, связывающими гуанозиновые нуклеотиды. PAR2 также является членом семейства рецепторов, активируемых протеазой . PAR2 активируется несколькими различными эндогенными и экзогенными протеазами. Он активируется протеолитическим расщеплением его внеклеточного аминоконца между аргинином и серином. [13] Недавно открытый N-конец служит привязанным активационным лигандом, который связывает консервативную область на внеклеточной петле 2 (ECL2) и активирует рецептор. [5] Эти рецепторы также могут быть активированы непротеалитически, экзогенными пептидными последовательностями, которые имитируют конечные аминокислоты привязанного лиганда, [14] или другими протеазами в сайтах расщепления, которые не связаны с передачей сигналов и которые могут сделать их затем невосприимчивыми к дальнейшему воздействию протеазы. [5] Трипсин является основной протеазой, расщепляющей PAR2, которая инициирует воспалительную сигнализацию. Было обнаружено, что даже тромбин в высоких концентрациях способен расщеплять PAR2. [15] Другая протеаза, расщепляющая PAR2, — это триптаза, основная протеаза тучных клеток, которая путем протеолитического расщепления PAR2 индуцирует кальциевую сигнализацию и пролиферацию. [16] PAR были идентифицированы как субстраты калликреинов , которые связаны с различными воспалительными и онкогенными процессами. В случае PAR2, особенно если говорить о калликреине-4 , -5 , -6 и -14 . [17] Известно, что PAR2 трансактивирует TLR4 [18] и рецептор эпидермального фактора роста [19] при заболеваниях.

Функция

Существует множество исследований, посвященных выяснению функции PAR2 в различных клетках и тканях. [20] В случае дыхательных путей и паренхимы легких человека PAR2 отвечает за повышенную пролиферацию фибробластов [21] и повышение уровней IL-6 , IL-8 , PGE2 и Ca2+ . [22] У мышей он участвует в вазодилатации . [23] Вместе с PAR1 его дерегуляция также участвует в процессах миграции и дифференциации раковых клеток. [24]

Агонисты и антагонисты

Были обнаружены мощные и селективные малые молекулярные агонисты и антагонисты PAR2. [25] [26] [27]

Функциональная селективность происходит с PAR2, несколько протеаз расщепляют PAR2 в различных местах, что приводит к смещенной сигнализации. [28] Синтетические малые лиганды также модулируют смещенную сигнализацию, что приводит к различным функциональным ответам. [29]

До сих пор PAR2 был сокристаллизован с двумя различными антагонистическими лигандами [30] , в то время как модель состояния, связанного с агонистом PAR2 (с эндогенным лигандом SLIGKV), была определена посредством мутагенеза и разработки лекарственных препаратов на основе структуры [31] .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164251 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021678 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Heuberger DM, Schuepbach RA (2019-03-29). "Рецепторы, активируемые протеазой (PAR): механизмы действия и потенциальные терапевтические модуляторы при воспалительных заболеваниях, вызванных PAR". Thrombosis Journal . 17 (1): 4. doi : 10.1186/s12959-019-0194-8 . PMC 6440139 . PMID  30976204.  Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.
  6. ^ Lim J, Iyer A, Liu L, Suen JY, Lohman RJ, Seow V и др. (декабрь 2013 г.). «Ожирение, вызванное диетой, воспаление жировой ткани и метаболическая дисфункция, коррелирующие с экспрессией PAR2, ослабляются антагонизмом PAR2». FASEB Journal . 27 (12): 4757– 67. doi : 10.1096/fj.13-232702 . PMID  23964081. S2CID  30116494.
  7. ^ Badeanlou L, Furlan-Freguia C, Yang G, Ruf W, Samad F (октябрь 2011 г.). «Сигнализация рецептора 2, активируемого тканевым фактором-протеазой, способствует ожирению, вызванному диетой, и воспалению жировой ткани». Nature Medicine . 17 (11): 1490– 7. doi :10.1038/nm.2461. PMC 3210891 . PMID  22019885. 
  8. ^ Sébert M, Sola-Tapias N, Mas E, Barreau F, Ferrand A (2019). «Рецепторы, активируемые протеазой, в кишечнике: фокус на воспаление и рак». Frontiers in Endocrinology . 10 : 717. doi : 10.3389/fendo.2019.00717 . PMC 6821688. PMID  31708870 . 
  9. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (ноябрь 2020 г.). «PAR2 индуцирует подвижность клеток рака яичников путем слияния трех сигнальных путей для трансактивации EGFR». British Journal of Pharmacology . 178 (4): 913–932 . doi : 10.1111/bph.15332 . PMID  33226635. S2CID  227135487.
  10. ^ Lee SE, Jeong SK, Lee SH (ноябрь 2010 г.). «Протеаза и сигнализация протеазо-активируемого рецептора-2 в патогенезе атопического дерматита». Yonsei Medical Journal . 51 (6): 808–22 . doi :10.3349/ymj.2010.51.6.808. PMC 2995962. PMID  20879045 . 
  11. ^ Rattenholl A, Steinhoff M (сентябрь 2008 г.). «Рецептор-2, активируемый протеиназой в коже: экспрессия, активация и функция рецептора в норме и при заболеваниях». Drug News & Perspectives . 21 (7): 369– 81. doi :10.1358/dnp.2008.21.7.1255294. PMID  19259550.
  12. ^ "Ген Энтреза: F2RL1 фактор свертывания крови II (тромбин), рецептор-подобный 1".
  13. ^ Guenther F, Melzig MF (декабрь 2015 г.). «Рецепторы, активируемые протеазой, и их биологическая роль — с упором на воспаление кожи». Журнал фармации и фармакологии . 67 (12): 1623–33 . doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID  26709036. S2CID  26064678.
  14. ^ Кавабата А., Канке Т., Ёнезава Д., Ишики Т., Сака М., Кабея М. и др. (июнь 2004 г.). «Мощные и метаболически стабильные агонисты рецептора-2, активируемого протеазой: оценка активности в нескольких системах анализа in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 309 (3): 1098– 107. doi : 10.1124/jpet.103.061010. PMID  14976227. S2CID  10806872.
  15. ^ Mihara K, Ramachandran R, Saifeddine M, Hansen KK, Renaux B, Polley D и др. (Май 2016 г.). «Прямая активация рецептора-2, активируемого протеиназой, опосредованная тромбином: еще одна цель для сигнализации тромбина». Молекулярная фармакология . 89 (5): 606– 14. doi : 10.1124/mol.115.102723 . PMID  26957205. S2CID  24834327.
  16. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (январь 2000 г.). «Триптаза тучных клеток стимулирует пролиферацию фибробластов легких человека через активируемый протеазой рецептор-2». American Journal of Physiology. Клеточная и молекулярная физиология легких . 278 (1): L193-201. doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907. S2CID  31697946.
  17. ^ Caliendo G, Santagada V, Perissutti E, Severino B, Fiorino F, Frecentese F, Juliano L (август 2012 г.). «Ось рецептора, активируемого протеазой калликреина (PAR): привлекательная цель для разработки лекарств». Журнал медицинской химии . 55 (15): 6669– 86. doi : 10.1021/jm300407t. PMID  22607152.
  18. ^ Rayees S, Rochford I, Joshi JC, Joshi B, Banerjee S, Mehta D (2020). "Сигнализация макрофагов TLR4 и PAR2: роль в регуляции сосудистых воспалительных повреждений и восстановления". Frontiers in Immunology . 11 : 2091. doi : 10.3389 /fimmu.2020.02091 . PMC 7530636. PMID  33072072. 
  19. ^ Jiang Y, Lim J, Wu KC, Xu W, Suen JY, Fairlie DP (ноябрь 2020 г.). «PAR2 индуцирует подвижность клеток рака яичников путем слияния трех сигнальных путей для трансактивации EGFR». British Journal of Pharmacology . 178 (4): 913–932 . doi : 10.1111/bph.15332 . PMID  33226635. S2CID  227135487.
  20. ^ Guenther F, Melzig MF (декабрь 2015 г.). «Рецепторы, активируемые протеазой, и их биологическая роль — с упором на воспаление кожи». Журнал фармации и фармакологии . 67 (12): 1623–33 . doi : 10.1111/jphp.12447 . PMID  26709036. S2CID  26064678.
  21. ^ Akers IA, Parsons M, Hill MR, Hollenberg MD, Sanjar S, Laurent GJ, McAnulty RJ (январь 2000 г.). «Триптаза тучных клеток стимулирует пролиферацию фибробластов легких человека через активируемый протеазой рецептор-2». American Journal of Physiology. Клеточная и молекулярная физиология легких . 278 (1): L193-201. doi :10.1152/ajplung.2000.278.1.l193. PMID  10645907. S2CID  31697946.
  22. ^ Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS и др. (апрель 2002 г.). «Активация рецепторов, активируемых протеазой (PAR)-1, PAR-2 ​​и PAR-4, стимулирует высвобождение IL-6, IL-8 и простагландина E2 из эпителиальных клеток дыхательных путей человека». Журнал иммунологии . 168 (7): 3577– 85. doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3577 . PMID  11907122.
  23. ^ Hennessey JC, McGuire JJ (2013-02-07). "Ослабленная вазодилататорная эффективность агониста активируемого протеазой рецептора 2 у гетерозиготных мышей с нокаутом par2". PLOS ONE . ​​8 (2): e55965. Bibcode :2013PLoSO...855965H. doi : 10.1371/journal.pone.0055965 . PMC 3567012 . PMID  23409098. 
  24. ^ Bar-Shavit R, Maoz M, Kancharla A, Jaber M, Agranovich D, Grisaru-Granovsky S, Uziely B (2016). "Рецепторы, активируемые протеазой (PARs) при раке". G Рецепторы, сопряженные с белками - Сигнализация, трафик и регуляция . Методы в клеточной биологии. Т. 132. С.  341–58 . doi :10.1016/bs.mcb.2015.11.006. ISBN 9780128035955. PMID  26928551.
  25. ^ Gardell LR, Ma JN, Seitzberg JG, Knapp AE, Schiffer HH, Tabatabaei A и др. (декабрь 2008 г.). «Идентификация и характеристика новых агонистов рецептора 2 с малыми молекулами, активируемыми протеазой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 799– 808. doi :10.1124/jpet.108.142570. PMID  18768780. S2CID  3246903.
  26. ^ Barry GD, Suen JY, Le GT, Cotterell A, Reid RC, Fairlie DP (октябрь 2010 г.). «Новые агонисты и антагонисты для человеческого протеазного активируемого рецептора 2». Журнал медицинской химии . 53 (20): 7428– 40. doi :10.1021/jm100984y. PMID  20873792.
  27. ^ Yau MK, Liu L, Suen JY, Lim J, Lohman RJ, Jiang Y и др. (декабрь 2016 г.). «Модуляторы PAR2, полученные из GB88». ACS Medicinal Chemistry Letters . 7 (12): 1179– 1184. doi : 10.1021 /acsmedchemlett.6b00306. PMC 5150695. PMID  27994760. 
  28. ^ Zhao P, Metcalf M, Bunnett NW (2014 ) . «Смещенная сигнализация рецепторов, активируемых протеазой». Frontiers in Endocrinology . 5 : 67. doi : 10.3389/fendo.2014.00067 . PMC 4026716. PMID  24860547. 
  29. ^ Jiang Y, Yau MK, Kok WM, Lim J, Wu KC, Liu L и др. (май 2017 г.). «Biased Signaling by Agonists of Protease Activated Receptor 2» (PDF) . ACS Chemical Biology . 12 (5): 1217– 1226. doi :10.1021/acschembio.6b01088. PMID  28169521.
  30. ^ Cheng RK, Fiez-Vandal C, Schlenker O, Edman K, Aggeler B, Brown DG и др. (май 2017 г.). «Структурное понимание аллостерической модуляции активируемого протеазой рецептора 2». Nature . 545 (7652): 112– 115. Bibcode :2017Natur.545..112C. doi :10.1038/nature22309. PMID  28445455. S2CID  4461925.
  31. ^ Kennedy AJ, Ballante F, Johansson JR, Milligan G, Sundström L, Nordqvist A, Carlsson J (ноябрь 2018 г.). «Структурная характеристика связывания агониста с активируемым протеазой рецептором 2 посредством мутагенеза и компьютерного моделирования». ACS Pharmacology & Translational Science . 1 (2): 119– 133. doi : 10.1021/acsptsci.8b00019 . PMC 7088944 . PMID  32219208. 

Дальнейшее чтение

  • Кунцельманн К, Шрайбер Р, Кёниг Дж, Малл М (2003). «Ионный транспорт, индуцированный рецепторами, активируемыми протеиназой (PAR2), в толстой кишке и дыхательных путях». Биохимия и биофизика клеток . 36 ( 2– 3): 209– 14. doi :10.1385/CBB:36:2-3:209. PMID  12139406. S2CID  5801308.
  • Кавабата А. (июль 2002 г.). «PAR-2: структура, функция и отношение к заболеваниям слизистой оболочки желудка у человека». Expert Reviews in Molecular Medicine . 4 (16): 1– 17. doi :10.1017/S1462399402004799. PMID  14585156. S2CID  1485391.
  • Бушелл Т. (май 2007 г.). «Появление рецептора-2, активируемого протеиназой, как новой мишени для лечения расстройств ЦНС, связанных с воспалением». Журнал физиологии . 581 (ч. 1): 7–16 . doi :10.1113 / jphysiol.2007.129577. PMC  2075212. PMID  17347265.
  • Nystedt S, Emilsson K, Larsson AK, Strömbeck B, Sundelin J (август 1995 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия гена, кодирующего человеческий рецептор 2, активируемый протеиназой». European Journal of Biochemistry . 232 (1): 84– 9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20784.x . PMID  7556175.
  • Santulli RJ, Derian CK, Darrow AL, Tomko KA, Eckardt AJ, Seiberg M и др. (сентябрь 1995 г.). «Доказательства наличия активируемого протеазой рецептора, отличного от рецептора тромбина в кератиноцитах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (20): 9151– 5. Bibcode : 1995PNAS...92.9151S. doi : 10.1073/pnas.92.20.9151 . PMC  40942. PMID  7568091 .
  • Nystedt S, Emilsson K, Wahlestedt C, Sundelin J (сентябрь 1994 г.). «Молекулярное клонирование потенциального рецептора, активируемого протеиназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (20): 9208– 12. Bibcode :1994PNAS...91.9208N. doi : 10.1073/pnas.91.20.9208 . PMC  44781. PMID  7937743.
  • Mirza H, Yatsula V, Bahou WF (апрель 1996 г.). «Рецептор-2, активируемый протеиназой (PAR-2), опосредует митогенные реакции в эндотелиальных клетках сосудов человека». Журнал клинических исследований . 97 (7): 1705– 14. doi :10.1172/JCI118597. PMC  507235. PMID  8601636 .
  • Bohm SK, Kong W, Bromme D, Smeekens SP, Anderson DC, Connolly A и др. (март 1996 г.). «Молекулярное клонирование, экспрессия и потенциальные функции человеческого рецептора-2, активируемого протеиназой». The Biochemical Journal . 314 (Pt 3) (3): 1009–16 . doi :10.1042/bj3141009. PMC  1217107. PMID  8615752.
  • Бём СК, Хитин ЛМ, Грейди ЭФ, Апонте Г, Пайан ДГ, Баннетт НВ (сентябрь 1996 г.). «Механизмы десенсибилизации и ресенсибилизации рецептора-2, активируемого протеиназой». Журнал биологической химии . 271 (36): 22003– 16. doi : 10.1074/jbc.271.36.22003 . PMID  8703006.
  • Kahn M, Ishii K, Kuo WL, Piper M, Connolly A, Shi YP и др. (май 1996 г.). «Консервативная структура и смежное расположение генов рецептора тромбина и активируемого протеазой рецептора 2 определяют кластер генов активируемого протеазой рецептора». Молекулярная медицина . 2 (3): 349–57 . doi :10.1007/BF03401632. PMC  2230143 . PMID  8784787.
  • Molino M, Barnathan ES, Numerof R, Clark J, Dreyer M, Cumashi A и др. (Февраль 1997 г.). «Взаимодействие триптазы тучных клеток с рецепторами тромбина и PAR-2». Журнал биологической химии . 272 ​​(7): 4043– 9. doi : 10.1074/jbc.272.7.4043 . PMID  9020112.
  • Howells GL, Macey MG, Chinni C, Hou L, Fox MT, Harriott P, Stone SR (апрель 1997 г.). «Рецептор-2, активируемый протеиназой: экспрессия нейтрофилами человека». Journal of Cell Science . 110 (Pt 7) (7): 881– 7. doi :10.1242/jcs.110.7.881. PMID  9133675.
  • D'Andrea MR, Derian CK, Leturcq D, Baker SM, Brunmark A, Ling P и др. (Февраль 1998 г.). «Характеристика иммунореактивности протеазо-активируемого рецептора-2 в нормальных тканях человека». Журнал гистохимии и цитохимии . 46 (2): 157– 64. doi : 10.1177/002215549804600204 . PMID  9446822.
  • Guyonnet Dupérat V, Jacquelin B, Boisseau P, Arveiler B, Nurden AT (июль 1998 г.). «Гены рецепторов, активируемых протеазой, сгруппированы на 5q13». Blood . 92 (1): 25– 31. doi :10.1182/blood.V92.1.25.413k41_25_31. PMID  9639495.
  • Steinhoff M, Corvera CU, Thoma MS, Kong W, McAlpine BE, Caughey GH и др. (август 1999 г.). «Рецептор-2, активируемый протеиназой в коже человека: распределение в тканях и активация кератиноцитов триптазой тучных клеток». Experimental Dermatology . 8 (4): 282–94 . doi :10.1111/j.1600-0625.1999.tb00383.x. PMID  10439226. S2CID  8071759.
  • Takeuchi T, Harris JL, Huang W, Yan KW, Coughlin SR, Craik CS (август 2000 г.). «Клеточная локализация сериновой протеазы 1 мембранного типа и идентификация активируемого протеазой рецептора-2 и одноцепочечного активатора плазминогена урокиназного типа в качестве субстратов». Журнал биологической химии . 275 (34): 26333– 42. doi : 10.1074/jbc.M002941200 . PMID  10831593.
  • Loew D, Perrault C, Morales M, Moog S, Ravanat C, Schuhler S, et al. (сентябрь 2000 г.). «Протеолиз экзодомена рекомбинантных рецепторов, активируемых протеазой: прогнозирование активации или инактивации рецептора с помощью масс-спектрометрии MALDI». Биохимия . 39 (35): 10812– 22. doi :10.1021/bi0003341. PMID  10978167.
  • Knight DA, Lim S, Scaffidi AK, Roche N, Chung KF, Stewart GA, Thompson PJ (ноябрь 2001 г.). «Рецепторы, активируемые протеазой, в дыхательных путях человека: повышение регуляции PAR-2 ​​в респираторном эпителии у пациентов с астмой». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 797– 803. doi :10.1067/mai.2001.119025. PMID  11692107.
  • Miike S, McWilliam AS, Kita H (декабрь 2001 г.). «Трипсин вызывает активацию и высвобождение воспалительного медиатора из человеческих эозинофилов через активируемый протеазой рецептор-2». Журнал иммунологии . 167 (11): 6615– 22. doi : 10.4049/jimmunol.167.11.6615 . PMID  11714832.
  • Asokananthan N, Graham PT, Fink J, Knight DA, Bakker AJ, McWilliam AS и др. (апрель 2002 г.). «Активация рецепторов, активируемых протеазой (PAR)-1, PAR-2 ​​и PAR-4, стимулирует высвобождение IL-6, IL-8 и простагландина E2 из эпителиальных клеток дыхательных путей человека». Журнал иммунологии . 168 (7): 3577– 85. doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3577 . PMID  11907122.
  • Wong DM, Tam V, Lam R, Walsh KA, Tattooczuch L, Pagel CN ​​и др. (февраль 2010 г.). «Рецептор 2, активируемый протеазой, играет ключевую роль в клеточных механизмах, участвующих в экспериментальном пародонтите». Инфекция и иммунитет . 78 (2): 629–38 . doi :10.1128/IAI.01019-09. PMC  2812191. PMID  19933835 .
  • "Рецепторы, активируемые протеазой: PAR2". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2016-03-03 . Получено 2008-12-09 .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рецептор_активируемой_протеазой_2&oldid=1215916368"