Ингибитор проникновения
Противовирусный препарат

Ингибиторы проникновения , также известные как ингибиторы слияния , представляют собой класс противовирусных препаратов , которые предотвращают проникновение вируса в клетку , например, блокируя рецептор . Ингибиторы проникновения используются для лечения таких состояний, как ВИЧ и гепатит D.

проникновение ВИЧ

Иллюстрация механизма проникновения ВИЧ и механизмов действия (MOA) двух ингибиторов проникновения, 5-Helix и C37.
Вирион ВИЧ связывается с клеткой человека CD4+. На двух нижних рисунках изображены две предлагаемые модели слияния ВИЧ с клеткой.

Они используются в комбинированной терапии для лечения ВИЧ- инфекции. Этот класс препаратов препятствует связыванию , слиянию и проникновению вириона ВИЧ в клетку человека. Блокируя этот этап цикла репликации ВИЧ , такие агенты замедляют прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД . [1]

Белки

В процессе проникновения ВИЧ участвуют несколько ключевых белков . [ необходима ссылка ]

  • CD4 — белковый рецептор, обнаруженный на поверхности Т-хелперных клеток иммунной системы человека, также называемых Т-клетками CD4+.
  • gp120 , белок на поверхности ВИЧ, который связывается с рецептором CD4
  • CCR5 , второй рецептор, обнаруженный на поверхности клеток CD4+ и макрофагов, называемый хемокиновым корецептором
  • CXCR4 , еще один корецептор хемокинов, обнаруженный на клетках CD4+
  • gp41 , белок ВИЧ, тесно связанный с gp120 , который проникает через клеточную мембрану

Связывание, слияние, последовательность входа

Для проникновения ВИЧ в клетку человека необходимо последовательно выполнить следующие шаги. [2] [3]

  1. Связывание поверхностного белка ВИЧ gp120 с рецептором CD4
  2. Конформационное изменение в gp120 , которое одновременно увеличивает его сродство к корецептору и обнажает gp41
  3. Связывание gp120 с корецептором CCR5 или CXCR4
  4. Проникновение через клеточную мембрану gp41, который аппроксимирует мембрану ВИЧ и Т-клетки и способствует их слиянию
  5. Проникновение вирусного ядра в клетку

Ингибиторы проникновения действуют, вмешиваясь в один из аспектов этого процесса.

Одобренные агенты

  • Маравирок связывается с CCR5 , предотвращая взаимодействие с gp120 . Его также называют «антагонистом хемокиновых рецепторов» или «ингибитором CCR5». [4]
  • Энфувиртид связывается с gp41 и препятствует его способности сближать две мембраны. Его также называют «ингибитором слияния».
  • Ибализумаб — моноклональное антитело , которое связывается с доменом 2 CD4 и препятствует этапам после прикрепления, необходимым для проникновения вирусных частиц ВИЧ-1 в клетки-хозяева, а также предотвращает передачу вируса, которая происходит посредством слияния клеток.
  • Фостемсавир — ингибитор прикрепления, который препятствует взаимодействию CD4 и gp120 путем связывания с gp120 .

Агенты по расследованию

Другие агенты изучаются на предмет их способности взаимодействовать с белками, участвующими в проникновении ВИЧ, и возможности того, что они могут служить ингибиторами проникновения. [5]

  • Леронлимаб , моноклональное антитело, связывающее CCR5
  • Плериксафор разрабатывался с целью вмешательства во взаимодействие ВИЧ и CXCR4, но в ходе недавних испытаний он не продемонстрировал значительной противовирусной активности.
  • Галлат эпигаллокатехина , вещество, содержащееся в зеленом чае , по-видимому, взаимодействует с gp120, как и некоторые другие теафлавины . [6]
  • Препарат Викривирок , аналогичный маравироку, в настоящее время проходит клинические испытания для получения одобрения FDA.
  • Аплавирок , препарат, аналогичный маравироку и викрироку. Клинические испытания были остановлены в 2005 году из-за опасений по поводу безопасности препарата.
  • b12 — это антитело против ВИЧ, обнаруженное у некоторых долгосрочных непрогрессирующих . Было обнаружено, что оно связывается с gp120 в точном регионе или эпитопе , где gp120 связывается с CD4. b12, по-видимому, служит естественным ингибитором проникновения у некоторых людей. Есть надежда, что дальнейшее изучение b12 может привести к созданию эффективной вакцины против ВИЧ.
  • Гриффитсин , вещество, полученное из водорослей, по-видимому, обладает свойствами ингибитора проникновения. [7]
  • DCM205 — это небольшая молекула на основе L- цикориевой кислоты , ингибитора интегразы. Сообщалось, что DCM205 инактивирует частицы ВИЧ-1 непосредственно in vitro и, как полагают, действует в первую очередь как ингибитор проникновения. [8]
  • CD4-специфические разработанные анкириновые повторяющиеся белки ( DARPins ) эффективно блокируют проникновение вирусов различных штаммов и разрабатываются и изучаются в качестве потенциальных кандидатов на роль микробицидов [9]
  • Поликлональное антитело козы находится на II фазе клинических испытаний на людях , нацеленных, среди прочего, на трансмембранный гликопротеин GP41. Испытания проводятся компанией Virionyx, новозеландской компанией. [10]
  • VIR-576 — это синтезированный пептид, который связывается с gp41, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной.
  • ITX5061 для гепатита С. [ 11]

Ссылки

  1. ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Мнение экспертов по фармакотерапии . 8 (7): 923–33 . doi :10.1517/14656566.8.7.923. PMID  17472538. S2CID  32675897.
  2. ^ Сяо, Тяньшу; Цай, Юнфэй; Чэнь, Бин (2021). «Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 и слияния мембран». Вирусы . 13 (5): 735. doi : 10.3390 / v13050735 . PMC 8146413. PMID  33922579. 
  3. ^ Wilen, Craig B.; Tilton, John C.; Doms, Robert W. (2012). "ВИЧ: связывание клеток и вход". Cold Spring Harb Perspect Med . 2 (8): a006866. doi :10.1101/cshperspect.a006866. PMC 3405824. PMID 22908191.  Получено 11 августа 2021 г. 
  4. ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Чувствительность к нейтрализующим антителам и антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к малым молекулярным ингибиторам CCR5». Вирусология . 377 (2): 401–7 . doi :10.1016/j.virol.2008.04.032. PMC 2528836. PMID  18519143 . 
  5. ^ Merck Manual .com Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), таблица 4 [1]
  6. ^ Williamson MP, McCormick TG, Nance CL, Shearer WT (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол зеленого чая, связывается с рецептором Т-клеток CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (6): 1369–74 . doi : 10.1016/j.jaci.2006.08.016 . PMID  17157668.
  7. ^ Emau P, Tian B, O'keefe BR, Mori T, McMahon JB, Palmer KE и др. (август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является прекрасным кандидатом на роль микробицида против ВИЧ». Журнал медицинской приматологии . 36 ( 4–5 ): 244–53 . doi : 10.1111/j.1600-0684.2007.00242.x . PMID  17669213. S2CID  22539115.
  8. ^ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 новым ингибитором проникновения малых молекул, DCM205». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 51 (5): 1780– 6. doi :10.1128/AAC.01001-06. PMC 1855571. PMID  17307982 . 
  9. ^ Schweizer A, Rusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S и др. (июль 2008 г.). «CD4-специфические разработанные анкириновые повторные белки являются новыми мощными ингибиторами проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками». PLOS Pathogens . 4 (7): e1000109. doi : 10.1371/journal.ppat.1000109 . PMC 2453315. PMID  18654624 . 
  10. ^ "virionyx.com" . Получено 2007-08-26 .
  11. ^ Sulkowski MS, Kang M, Matining R, Wyles D, Johnson VA, Morse GD и др. (март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора проникновения вируса гепатита С ITX5061 у взрослых, не получавших лечения и инфицированных вирусом гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b». Журнал инфекционных заболеваний . 209 (5): 658– 67. doi :10.1093/infdis/jit503. PMC 3923538 . PMID  24041792. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Entry_inhibitor&oldid=1260644846"