Гразопревир

Гразопревир
Клинические данные
Торговые наименования	Зепатиер (комбинация с элбасвиром )
Другие имена	МК-5172
Данные лицензии	ЕС EMA : по ИНН;
Пути ; введения	Оральный
код АТС	J05AP11 ( ВОЗ ) ; J05AP54 ( ВОЗ ) (комбинация с элбасвиром);
Правовой статус
Правовой статус	США : только ℞;
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	98,8%
Метаболизм	CYP3A4
Период полувыведения	31 час
Выделение	>90% через фекалии, <1% через мочу
Идентификаторы
	Название ИЮПАК (1 R ,18 R ,20 R ,24 S ,27 S )- N -{(1 R ,2 S )-1-[(Циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-метокси-24-(2-метил-2-пропанил)-22,25-диоксо-2,21-диокса-4,11,23,26-тетраазапентацикло[24.2.1.0 3,12 .0 5,10 .0 18,20]нонакоза-3,5,7,9,11-пентаен-27-карбоксамид;
Номер CAS	1350514-68-9;
CID PubChem	44603531;
DrugBank	DB11575;
ChemSpider	28506694;
УНИИ	8YE81R1X1J;
КЕГГ	Д10639;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:132975 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID50159234;
Химические и физические данные
Формула	С 38 Н 50 Н 6 О 9 С
Молярная масса	766,91 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	;
	УЛЫБКИ O=C1C(C(C)(C)C)NC(=O)OC3CC3CCCCCc2nc4ccc(OC)cc4nc2OC(C6)CN1C6C(=O)NC5(CC5C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C7CC7;
	ИнЧи InChI=1S/C38H50N6O9S/c1-6-22-19-38(22,35(47)43-54(49,50)25-13-14-25)42-32(45)29-18-24-20-44(29)34(46)31(37(2,3)4)41-36(48)53-30-16-21(30)10-8-7-9-11-27-33(52-2 4)40-28-17-23(51-5)12-15-26(28)39-27/ч6,12,15,17,21-22,24-25,29-31Н,1,7-11,13-14,16,18-20Н2,2-5Н3,(Н,41,48)(Н,42,45)(Н,43,47)/т21-,22-,24-,29+,30-,31-,38-/м1/с1; Ключ:OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N;

Препарат одобрен для лечения гепатита С

Фармацевтическая смесь

Гразопревир — это препарат ^[1], одобренный для лечения гепатита С. Он был разработан компанией Merck и прошел испытания III фазы, использовался в сочетании с ингибитором репликационного комплекса NS5A элбасвиром под торговым названием Zepatier , как с рибавирином , так и без него . ^[2]

Гразопревир — ингибитор протеазы вируса гепатита С второго поколения, действующий на мишени протеазы NS3 / 4A . ^[3] Он обладает хорошей активностью против ряда вариантов генотипа вируса гепатита С , включая некоторые, которые устойчивы к большинству используемых в настоящее время противовирусных препаратов. ^[4]^[5]

Побочные эффекты

Побочные эффекты оценивались только в сочетании с элбасвиром . Обычные побочные эффекты комбинации включают чувство усталости, тошноту , снижение аппетита и головную боль . В некоторых случаях при совместном приеме с рибавирином наблюдалось низкое количество эритроцитов . ^[6]^[7] Наиболее важными рисками являются повышение уровня аланинаминотрансферазы , гипербилирубинемия , развитие лекарственной устойчивости и лекарственные взаимодействия . ^[8]

Взаимодействия

Гразопревир транспортируется растворенными белками- переносчиками SLCO1B1 и SLCO1B3 . Препараты, которые ингибируют эти белки, такие как рифампицин , циклоспорин и ряд лекарств от СПИДа ( атазанавир , дарунавир , лопинавир , саквинавир , типранавир , кобицистат ), могут вызывать значительное повышение уровня гразопревира в плазме крови. Вещество расщепляется ферментом печени CYP3A4 . Сочетание с препаратами, которые индуцируют этот фермент, такими как эфавиренз , карбамазепин или зверобой , может привести к неэффективно низким уровням гразопревира в плазме. Сочетание с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень в плазме. ^[7]^[9]

Фармакология

Механизм действия

Гразопревир блокирует NS3 , фермент сериновой протеазы, необходимый вирусу для расщепления его полипротеина на функциональные вирусные белки, и NS4A , кофактор NS3. ^[7]

Фармакокинетика

Гразопревир достигает пиковых концентраций в плазме через два часа после приема внутрь вместе с элбасвиром (разница между пациентами: от 30 минут до трех часов). У пациентов с гепатитом С устойчивые концентрации обнаруживаются примерно через шесть дней. Связывание с белками плазмы составляет 98,8%, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином . Часть вещества окисляется в печени, в основном ферментом CYP3A4 . Биологический период полувыведения составляет в среднем 31 час. Более 90% выводится с калом и менее 1% с мочой. ^[7]

Ссылки

^ "FDA одобряет Zepatier для лечения хронического гепатита С генотипов 1 и 4". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 2018-11-03.
^ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D и др. (март 2015 г.). «Эффективность и безопасность 12 недель по сравнению с 18 неделями лечения гразопревиром (MK-5172) и элбасвиром (MK-8742) с рибавирином или без него при инфекции вируса гепатита С генотипа 1 у ранее не леченных пациентов с циррозом и пациентов с предыдущим нулевым ответом с циррозом или без него (C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2». Lancet . 385 (9973): 1075– 86. doi :10.1016/S0140-6736(14)61795-5. PMID 25467591.
^ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B и др. (апрель 2012 г.). «Открытие MK-5172, макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита C NS3/4a». ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (4): 332– 6. doi :10.1021/ml300017p. PMC 4025840. PMID 24900473 .
^ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G и др. (август 2012 г.). «MK-5172, селективный ингибитор протеазы NS3/4a вируса гепатита C с широкой активностью среди генотипов и устойчивых вариантов». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (8): 4161– 7. doi :10.1128/AAC.00324-12. PMC 3421554 . PMID 22615282.
^ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (май 2014 г.). «MK-5172: ингибитор протеазы второго поколения для лечения инфекции вируса гепатита С». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 23 (5): 719–28 . doi :10.1517/13543784.2014.902049. PMID 24666106. S2CID 207477059.
^ "ZEPATIER (элбасвир и гразопревир) Таблетки для перорального применения. Полная информация о назначении препарата" (PDF) . Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя компания Merck & Co., Inc . Получено 31 января 2016 г. .
^ abcd Хаберфельд Х, изд. (2015). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
^ "European Public Assessment Report" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 18 декабря 2017 г. . Получено 16 декабря 2017 г. .
^ Профессиональная информация FDA о препарате Зепатир.

[1] "FDA одобряет Zepatier для лечения хронического гепатита С генотипов 1 и 4". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 2018-11-03.

[2] Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D и др. (март 2015 г.). «Эффективность и безопасность 12 недель по сравнению с 18 неделями лечения гразопревиром (MK-5172) и элбасвиром (MK-8742) с рибавирином или без него при инфекции вируса гепатита С генотипа 1 у ранее не леченных пациентов с циррозом и пациентов с предыдущим нулевым ответом с циррозом или без него (C-WORTHY): рандомизированное открытое исследование фазы 2». Lancet . 385 (9973): 1075– 86. doi :10.1016/S0140-6736(14)61795-5. PMID 25467591.

[3] Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B и др. (апрель 2012 г.). «Открытие MK-5172, макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита C NS3/4a». ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (4): 332– 6. doi :10.1021/ml300017p. PMC 4025840. PMID 24900473 .

[4] Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G и др. (август 2012 г.). «MK-5172, селективный ингибитор протеазы NS3/4a вируса гепатита C с широкой активностью среди генотипов и устойчивых вариантов». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (8): 4161– 7. doi :10.1128/AAC.00324-12. PMC 3421554 . PMID 22615282.

[5] Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (май 2014 г.). «MK-5172: ингибитор протеазы второго поколения для лечения инфекции вируса гепатита С». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 23 (5): 719–28 . doi :10.1517/13543784.2014.902049. PMID 24666106. S2CID 207477059.

[PI-6] "ZEPATIER (элбасвир и гразопревир) Таблетки для перорального применения. Полная информация о назначении препарата" (PDF) . Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя компания Merck & Co., Inc . Получено 31 января 2016 г. .

[AC-7] Хаберфельд Х, изд. (2015). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.

[8] "European Public Assessment Report" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 18 декабря 2017 г. . Получено 16 декабря 2017 г. .

[9] Профессиональная информация FDA о препарате Зепатир.