ERCC2
Белок млекопитающих обнаружен у людей

ERCC2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыERCC2 , группа 2 перекрестной комплементации эксцизионной репарации, COFS2, EM9, TFIIH, TTD, XPD, TTD1, ERCC эксцизионная репарация 2, субъединица хеликазы основного комплекса TFIIH
Внешние идентификаторыОМИМ : 126340; МГИ : 95413; гомологен : 344; Генные карты : ERCC2; OMA :ERCC2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2068

13871

Ансамбль

ENSG00000104884

ENSMUSG00000030400

UniProt

Р18074

О08811

РефСек (мРНК)

NM_000400
NM_001130867

NM_007949
NM_001363981

RefSeq (белок)

NP_000391
NP_001124339

NP_031975
NP_001350910

Местоположение (UCSC)Хр 19: 45.35 – 45.37 МбХр 7: 19.12 – 19.13 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Субъединица TFIIH XPD — это белок , который у человека кодируется геном ERCC2 ( ERCC excision repair 2) . Он является компонентом основного комплекса общего фактора транскрипции и репарации ДНК IIH ( TFIIH ), участвующего в сопряженной с транскрипцией эксцизионной репарации нуклеотидов .

Наряду с XPB , XPD является частью человеческого фактора инициации транскрипции TFIIH и обладает АТФ-зависимой геликазной активностью. [5] Он принадлежит к подсемейству геликаз RAD3/XPD.

Ген XPD (ERCC2) кодирует мРНК размером 2,3 кб, содержащую 22 экзона и 21 интрон . Белок XPD содержит 760 аминокислот и является полипептидом размером 87 кДа. Дефекты в этом гене могут привести к трем различным расстройствам: синдрому предрасположенности к раку пигментной ксеродермы группы комплементации D, светочувствительной трихотиодистрофии и синдрому Коккейна . [6]

XPD необходим для жизнеспособности клеток. Удаление XPD у мышей является летальным для развивающихся эмбрионов. [7]

Хеликаза XPD также участвует в апоптотической гибели клеток , опосредованной p53 . [8]

Функция

Белок ERCC2/XPD участвует в репарации нуклеотидов и используется для раскручивания двойной спирали ДНК после первоначального обнаружения повреждения. Репарация нуклеотидов эксцизией — это многоступенчатый путь, который удаляет широкий спектр различных повреждений, которые нарушают нормальное спаривание оснований. Такие повреждения включают в себя объемные химические аддукты, индуцированные ультрафиолетом пиримидиновые димеры и несколько форм окислительного повреждения .

Белок XPD экспрессируется под управлением гена ERCC2. Белок XPD является неотъемлемой частью комплекса общего фактора транскрипции IIH (TFIIH), который представляет собой группу белков. Две жизненно важные функции комплекса TFIIH — это транскрипция генов и восстановление поврежденной ДНК. С помощью транскрипции генов комплекс TFIIH способен контролировать функционирование множества различных генов в организме, а белок XPD действует как стабилизатор. XPB — это еще один белок в комплексе общего фактора транскрипции IIH (TFIIH), который производится из гена ERCC3, который работает совместно с белком XDP, чтобы начать процесс транскрипции генов.

Ультрафиолетовые лучи, исходящие от солнца, различные опасные химикаты, вредные излучения — все это известные параметры саботажа ДНК. Нормальная и здоровая клетка имеет возможность исправить повреждения ДНК до того, как начнутся проблемы из-за поврежденной ДНК. Клетки используют нуклеотидную эксцизионную репарацию для исправления поврежденной ДНК. В рамках этого процесса двухцепочечная ДНК, которая окружает повреждение, разделяется комплексом TFIIH. Белок XPD действует как геликаза и помогает в процессе нуклеотидной эксцизионной репарации, связываясь с определенными областями ДНК и раскручивая две спиральные нити ДНК. Это обнажает поврежденный белок, что позволяет другим белкам удалить поврежденный участок и заменить поврежденный участок правильной ДНК. [9]

Клиническое значение

Мутации

Мутации в гене ERCC2/XPD могут приводить к различным синдромам, либо к пигментной ксеродерме (XP), трихотиодистрофии (TTD) или комбинации XP и TTD (XPTTD), или комбинации XP и синдрома Коккейна (XPCS). [10] TTD и CS оба демонстрируют признаки преждевременного старения. Эти признаки могут включать в себя сенсоневральную глухоту , дегенерацию сетчатки, гипометилирование белого вещества, кальцификацию центральной нервной системы, снижение роста и кахексию (потерю подкожной жировой ткани). [10] [11] Фибробласты XPCS и TTD от мутантного человека и мыши ERCC2/XPD демонстрируют доказательства дефектного восстановления окислительных повреждений ДНК, которые могут лежать в основе симптомов сегментарного прогероида (преждевременного старения) [12] (см. Теория повреждения ДНК при старении ).

Пигментная ксеродерма

Пигментная ксеродерма (XP) связана с отсутствием механизма репарации ДНК и высокой восприимчивостью к раку. Небольшая недостаточность механизма репарации ДНК может привести к развитию рака. Некоторые виды рака были распознаны с помощью связи между полиморфизмом одного нуклеотида и генами. Белок XPD, продуцируемый геном ERCC2, играет важную роль в процессе транскрипции и гибели клеток, а также известен путем эксцизионной репарации нуклеотидов. Различные литературные исследования рассматривали корреляцию между полиморфизмами в ERCC2 и сниженной эффективностью репарации ДНК и их влияние на развитие рака, а также взаимодействие с воздействиями окружающей среды.

Вторая по частоте причина пигментной ксеродермы в США — мутации в гене ERCC2, более двадцати пяти из которых наблюдались у людей с этим заболеванием. Пигментная ксеродерма возникает, когда ген ERCC2 не позволяет комплексу TFIIH конструктивно восстанавливать поврежденную ДНК.

Следовательно, все деформации накапливаются внутри ДНК, саботируя механизм восстановления и приводя к раковым или мертвым клеткам. Таким образом, люди, страдающие пигментной ксеродермой, очень чувствительны к ультрафиолетовым лучам солнечного света из-за проблем с восстановлением ДНК.

Итак, когда ультрафиолетовые лучи повреждают гены, клетка растет и делится неконтролируемым образом и очень склонна к раку. Пигментная ксеродерма имеет высокий риск развития рака кожи и глаз, поскольку они являются областями, наиболее подверженными воздействию солнца. Пигментная ксеродерма, вызванная мутациями ERCC2, связана с многочисленными неврологическими нарушениями развития, которые включают: потерю слуха, плохую координацию, проблемы с подвижностью, отсутствие интеллектуальных способностей, трудности с речью, ходьбой, глотанием пищи и судороги.

Исследователи подозревают, что эти неврологические отклонения вызваны накоплением повреждений ДНК, несмотря на то, что мозг не подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей. Другие факторы также могут вызывать повреждения ДНК в нервных клетках. [13]

Взаимодействия

Было показано, что ERCC2 взаимодействует с:

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «FluoropyrimidineActivity_WP1601».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000104884 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030400 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ли ТИ, Янг РА (2000). «Транскрипция генов, кодирующих эукариотические белки». Annual Review of Genetics . 34 : 77–137. doi :10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID  11092823.
  6. ^ "Ген Entrez: ERCC2 эксцизионная репарация, перекрестно-комплементарный дефицит репарации у грызунов, группа комплементации 2 (пигментная ксеродерма D)".
  7. ^ Лю Дж. «XPD локализуется в митохондриях и защищает митохондриальный геном от окислительного повреждения ДНК». Nucleic Acids Research . 43 (11).
  8. ^ Роблес А.И., Харрис CC (2001). «p53-опосредованный апоптоз и заболевания геномной нестабильности». Acta Oncologica . 40 (6). Стокгольм, Швеция: 696–701. doi :10.1080/02841860152619106. PMID  11765063.
  9. ^ Ссылка GH. "Ген ERCC2". Genetics Home Reference . Получено 2020-04-16 .
  10. ^ ab Andresso JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (2006). «Нарушения эксцизионной репарации нуклеотидов и баланс между раком и старением». Cell Cycle . 5 (24): 2886–8. doi :10.4161/cc.5.24.3565. PMID  17172862. S2CID  43682426.
  11. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). «XPB и XPD геликазы в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и проверку повреждений для координации восстановления с транскрипцией и клеточным циклом через CAK киназу». DNA Repair (Amst.) . 10 (7): 697–713. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290 . PMID  21571596. 
  12. ^ Андрессоо Дж. О., Митчелл Дж. Р., де Вит Дж., Хугстратен Д., Волкер М., Туссен В. и др. (2006). «Модель мыши Xpd для комбинированной пигментной ксеродермы/синдрома Коккейна, проявляющая как предрасположенность к раку, так и сегментарную прогерию». Cancer Cell . 10 (2): 121–32. doi : 10.1016/j.ccr.2006.05.027 . hdl : 10029/5565 . PMID  16904611.
  13. ^ Benhamou S, Sarasin A (2002-11-01). "Полиморфизмы гена ERCC2/XPD и риск рака". Mutagenesis . 17 (6): 463–469. doi : 10.1093/mutage/17.6.463 . ISSN  0267-8357. PMID  12435843.
  14. ^ ab Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (февраль 1996 г.). «Взаимодействия, включающие транскрипцию человеческой РНК-полимеразы II/комплекс репарации нуклеотидов TFIIH, белок репарации нуклеотидов XPG и белок синдрома Коккейна группы B (CSB)». Биохимия . 35 (7): 2157–67. doi :10.1021/bi9524124. PMID  8652557.
  15. ^ ab Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K и др. (апрель 1994 г.). «Двойная роль TFIIH в репарации ДНК эксцизией и в транскрипции РНК-полимеразой II». Nature . 368 (6473): 769–72. Bibcode :1994Natur.368..769D. doi :10.1038/368769a0. PMID  8152490. S2CID  4363484.
  16. ^ Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (апрель 1997 г.). «Субстратная специфичность cdk-активирующей киназы (CAK) изменяется при ассоциации с TFIIH». The EMBO Journal . 16 (7): 1628–37. doi :10.1093/emboj/16.7.1628. PMC 1169767. PMID  9130708 . 
  17. ^ Coin F, Marinoni JC, Rodolfo C, Fribourg S, Pedrini AM, Egly JM (октябрь 1998 г.). «Мутации в гене геликазы XPD приводят к фенотипам XP и TTD, предотвращая взаимодействие между XPD и субъединицей p44 TFIIH». Nature Genetics . 20 (2): 184–8. doi :10.1038/2491. PMID  9771713. S2CID  28250605.
  18. ^ Вермюлен В., Бергманн Э., Ориол Дж., Радемакерс С., Фрит П., Аппельдорн Э. и др. (ноябрь 2000 г.). «Сублимитирующая концентрация фактора транскрипции / репарации ДНК TFIIH вызывает расстройство трихотиодистрофии TTD-A». Природная генетика . 26 (3): 307–13. дои : 10.1038/81603. PMID  11062469. S2CID  25233797.
  19. ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N и др. (июль 2004 г.). «Новая десятая субъединица TFIIH отвечает за синдром репарации ДНК трихотиодистрофии группы A». Nature Genetics . 36 (7): 714–9. doi : 10.1038/ng1387 . PMID  15220921.
  20. ^ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, et al. (март 1997). «Клонирование и характеристика p52, пятой субъединицы ядра фактора транскрипции/репарации ДНК TFIIH». The EMBO Journal . 16 (5): 1093–102. doi :10.1093/emboj/16.5.1093. PMC 1169708. PMID 9118947  . 

Дальнейшее чтение

  • Broughton BC, Thompson AF, Harcourt SA, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, Botta E и др. (январь 1995 г.). «Молекулярный и клеточный анализ дефекта репарации ДНК у пациента с комплементационной группой D пигментной ксеродермы, имеющего клинические признаки пигментной ксеродермы и синдрома Кокейна». American Journal of Human Genetics . 56 (1): 167–74. PMC  1801309 . PMID  7825573.
  • Джинг КТ (1998). «Tat, Tat-ассоциированная киназа и транскрипция». Журнал биомедицинской науки . 5 (1): 24–7. doi :10.1007/BF02253352. PMID  9570510.
  • Янкулов К, Бентли Д (июнь 1998 г.). "Транскрипционный контроль: кофакторы Tat и транскрипционное удлинение". Current Biology . 8 (13): R447-9. Bibcode :1998CBio....8.R447Y. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70289-1 . PMID  9651670. S2CID  15480646.
  • Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). «Обзор мутаций при расстройствах, чувствительных к УФ-излучению: пигментная ксеродерма, синдром Коккейна и трихотиодистрофия». Human Mutation . 14 (1): 9–22. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6 . PMID  10447254. S2CID  24148589.
  • Lehmann AR (январь 2001 г.). «Ген пигментной ксеродермы группы D (XPD): один ген, две функции, три заболевания». Гены и развитие . 15 (1): 15–23. doi : 10.1101/gad.859501 . PMID  11156600.
  • Benhamou S, Sarasin A (ноябрь 2002 г.). «Полиморфизмы гена ERCC2/XPD и риск рака». Mutagenesis . 17 (6): 463–9. doi : 10.1093/mutage/17.6.463 . PMID  12435843.
  • Кларксон С.Г., Вуд Р.Д. (сентябрь 2005 г.). «Полиморфизмы гена XPD человека (ERCC2), способность к восстановлению ДНК и восприимчивость к раку: оценка». DNA Repair . 4 (10): 1068–74. doi :10.1016/j.dnarep.2005.07.001. PMID  16054878.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ERCC2&oldid=1242594853"