ЭНКС-104
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ENX104; Дейтерированный энантиомер немонаприда [1] |
| Пути введения | Устно [2] |
| Класс наркотиков | Антагонист ауторецепторов дофамина D 2 и D 3 |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С21Н21ClD5N3O2 |
| Молярная масса | 392,94 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
ENX-104 , также известный как дейтерированный энантиомер немонаприда , [1] является селективным антагонистом рецепторов дофамина D 2 и D 3 , который разрабатывается для лечения большого депрессивного расстройства . [2] [3] [4] [5] [6] Он специально разрабатывается для лечения большого депрессивного расстройства, характеризующегося ангедонией . [4] [2] Препарат разрабатывается для использования в низких дозах для преимущественного блокирования пресинаптических ауторецепторов дофамина D 2 и D 3 и, следовательно, для усиления, а не ингибирования дофаминергической нейротрансмиссии . [2] [4] [7] [5] [6] Он принимается внутрь . [2]
Фармакология
Фармакодинамика
ENX-104 предназначен для использования в низких дозах для создания предпочтительного пресинаптического антагонизма дофаминовых D 2 и D 3 ауторецепторов и последующего усиления дофаминергической нейротрансмиссии . [2] [4] [7] [5] [6] Целевая занятость дофаминовых D 2 и D 3 рецепторов составляет приблизительно от 40 до 70%. [5] [6] Для сравнения, занятость дофаминовых D 2 рецепторов от 65 до 80% связана с антипсихотическими -подобными эффектами и, следовательно, со значительным постсинаптическим антагонизмом дофаминовых D 2 рецепторов у животных. [8] [9] Было обнаружено, что ENX-104 повышает уровни дофамина и серотонина в прилежащем ядре и префронтальной коре . [6] Было также обнаружено, что он усиливает высвобождение дофамина, вызванное амфетамином . [6] В соответствии с этими результатами было обнаружено, что препарат вызывает антиангедонические эффекты, в частности, повышенную реакцию на вознаграждение у животных. [5] Низкие дозы амисульприда также показали антиангедонические эффекты. [5]
Ожидается, что ENX-104 не вызовет двигательных побочных эффектов , таких как экстрапирамидные симптомы (ЭПС) или каталепсия при использовании в низких дозах, поскольку эти эффекты требуют более высокой занятости рецептора D 2 (например, ~80%). [5]
ENX-104 является высокоэффективным антагонистом дофаминовых рецепторов . [5] Его сродство составляет 0,01 нМ для дофаминового рецептора D2L , 0,1 нМ для дофаминового рецептора D2S , 0,2 нМ для дофаминового рецептора D3 (в 2–20 раз ниже, чем для рецептора D2 ) и 1,6 нМ для дофаминового рецептора D4 (в 8–160 раз ниже, чем для рецептора D2 ) . [5] [6] Препарат также является слабым частичным агонистом или антагонистом серотонинового 5 - HT2A - рецептора с EC50 Подсказка полумаксимальной эффективной концентрации14 нМ (в 70–1400 раз ниже его сродства к рецептору D2 ) и Emax приблизительно 40%. [5] Напротив, ENX-104 показал незначительную или нулевую функциональную активность в отношении рецептора серотонина 5-HT1A или 5 -HT7 . [ 5]
Химия
ENX-104 — производное бензамида . [2] [10] Это частично дейтерированный аналог препарата немонаприд , который используется для лечения шизофрении . [11] [12] [1]
Клинические испытания
По состоянию на сентябрь 2024 года ENX-104 находится на первой фазе клинических испытаний для лечения большого депрессивного расстройства. [2] [4] [7] Он разрабатывается компанией Engrail Therapeutics. [2] [4]
Смотрите также
- Для энантиомера см. ENX-105.
Ссылки
- ^ abc "Engrail Therapeutics Corporate-Summary: 1Q 24" (PDF) . Получено 2024-10-24 .
- ^ abcdefghi "ENX 104". АдисИнсайт . 27 сентября 2024 г. Проверено 22 октября 2024 г.
- ^ «Изучаем последние обновления ENX-104 с помощью Synapse». Synapse . 13 октября 2024 г. . Получено 22 октября 2024 г. .
- ^ abcdef "Engrail Therapeutics инициирует клиническую программу ENX-104 для лечения большого депрессивного расстройства, характеризующегося ангедонией". markets.businessinsider.com . 18 сентября 2024 г. . Получено 22 октября 2024 г. .
- ^ abcdefghijk Vadodaria K, Kangas BD, Garvey DS, Brubaker W, Pizzagalli DA, Sudarsan V, et al. (декабрь 2022 г.). "61-е ежегодное собрание ACNP: тезисы постеров P271-P540: P351. Антиангедонический профиль ENX-104, нового и высокоэффективного антагониста дофаминовых рецепторов D2/3". Neuropsychopharmacology . 47 (Suppl 1): 220–370 (265–266). doi :10.1038/s41386-022-01485-0. PMC 9714399 . PMID 36456694.
- ^ abcdefg Vadodaria K, Serrats J, Brubaker W, Sudarsan V, Vanover K (декабрь 2023 г.). "62-я ежегодная встреча ACNP: тезисы постеров P251 - P500: P356. ENX-104, новый и мощный антагонист рецепторов D2/3, повышение внеклеточных уровней дофамина и серотонина в прилежащем ядре и префронтальной коре свободно перемещающихся крыс". Neuropsychopharmacology . 48 (Suppl 1): 211–354 (271–272). doi :10.1038/s41386-023-01756-4. PMC 10729596 . PMID 38040810.
- ^ abc Engrail Therapeutics (18 сентября 2024 г.). «Engrail Therapeutics инициирует клиническую программу ENX-104 для лечения большого депрессивного расстройства, характеризующегося ангедонией». GlobeNewswire News Room (пресс-релиз) . Получено 22 октября 2024 г.
- ^ Wadenberg ML (январь 2010 г.). «Реакция условного избегания при разработке новых антипсихотических препаратов». Curr Pharm Des . 16 (3): 358–370 . doi :10.2174/138161210790170085. PMID 20109144.
- ^ Wadenberg ML, Hicks PB (1999). «Переоценка теста на условную реакцию избегания: является ли он чувствительным тестом для обнаружения потенциально атипичных антипсихотиков?». Neurosci Biobehav Rev. 23 ( 6): 851– 862. doi :10.1016/s0149-7634(99)00037-8. PMID 10541060.
- ^ "ENX-104 повышает уровень дофамина и серотонина в мозге крыс". BioWorld . Clarivate.
- ^ WO 2023130119, Vadodaria K, Vanover K, Serrats J, Sudarsan V, Garvey D, «Получение дейтерированных производных пирролидина в качестве модуляторов нейротрансмиссии дофамина и серотонина, полезных при лечении заболеваний», передано Engrail Therapeutics, Inc.
- ^ Shun-ichiro U, Yusuke S, Shogo M, Naoki K, Yoshiharu I (2017). «Краткий синтез (+)-немонаприда без защитной группы с помощью катализируемого Eu(OTf)3 аминолиза 3,4-эпоксиспирта». Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 65 (1). Pharmaceutical Society of Japan: 22– 24. doi : 10.1248/cpb.c16-00568 . ISSN 0009-2363. PMID 28049911.
