Синдром Донахью
Медицинское состояние
Синдром Донахью
Другие именаЛепреконизм
Младенец с синдромом Донохью
СпециальностьЭндокринология , ревматология , медицинская генетика 
Прогнозплохой [1]

Синдром Донохью (также известный как лепрехаунизм ) является чрезвычайно редким и тяжелым генетическим заболеванием . Лепрехаунизм получил свое название от отличительных черт эльфов (маленький рост, выпученные глаза, толстые губы и вздернутые ноздри), которые проявляют пораженные люди. Заболевание вызвано мутацией в гене INSR , который содержит генетическую информацию для формирования инсулиновых рецепторов . [2] В результате пораженные люди имеют либо уменьшенное количество инсулиновых рецепторов, либо инсулиновый рецептор с сильно нарушенной функциональностью. Отсутствие и нарушение функциональности инсулинового рецептора приводит к неспособности регулировать уровень глюкозы в крови через тяжелую инсулинорезистентность. Это в конечном итоге приведет к нарушению развития тканей и органов по всему телу. Помимо физических отклонений, лепреконизм также характеризуется нарушениями эндокринной системы, которые могут привести к таким состояниям, как гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови), гиперинсулинемия (высокий уровень инсулина в крови) и увеличение некоторых половых органов, таких как пенис у мужчин и клитор у женщин.

Признаки и симптомы

Ребенок с синдромом Донохью

Черты лица, указывающие на синдром Донохью, включают выступающие и низко посаженные уши , раздувающиеся ноздри , необычно большой рот, толстые губы и широко расставленные глаза. Физические особенности включают задержку роста (в том числе во время беременности ), отсутствие подкожной жировой ткани, атрофию мышц, гирсутизм (чрезмерный рост волос на теле) и дисплазию (деформация ногтей). [3] Кроме того, у пораженных людей присутствует состояние, известное как acanthosis nigricans. При acanthosis nigricans участки кожи темнеют и утолщаются, приобретая бархатистый вид. Гендерные особенности также включают увеличенный клитор и грудь , а также кисты яичников у пораженных женщин и увеличенный пенис у пораженных мужчин. [3] В журнале детской медицины Донохью и Учида описали пораженных сестер, рост которых, по-видимому, закончился на седьмом месяце беременности, обе родились живыми, но умерли в возрасте до четырех месяцев. [4] Типичным является очень ранняя смерть (или самопроизвольный аборт), хотя больные иногда живут дольше десяти лет. [4]

Эндокринные нарушения, возникающие в результате нарушения работы рецепторов инсулина, включают резистентность к инсулину, гипогликемию и гипергликемию (в зависимости от того, принимал ли человек пищу) и гиперинсулинемию. [ необходима цитата ]

Известна также гораздо более мягкая форма заболевания, при которой наблюдается некоторая резистентность к инсулину, но нормальный рост и распределение подкожного жира. [5] Она вызвана менее серьезной мутацией того же гена.

Причина

Синдром Донохью имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Инсулиновый рецептор

Синдром Донохью — это аутосомно- рецессивное генетическое заболевание. Мутации, ответственные за заболевание, обнаружены на коротком плече хромосомы 19 (19p13.2) в кодирующей последовательности гена INSR ( рецептор инсулина ), вызывая выработку неактивных молекул рецептора. [1] Существует несколько мутаций, которые могут быть ответственны за заболевание, поскольку любая мутация, которая серьезно нарушает функциональность рецептора инсулина, будет иметь схожие эффекты. Ген INSR охватывает более ста двадцати тысяч пар оснований , которые содержат двадцать два экзона, кодирующих белок , состоящий из 1382 аминокислот . [6] Некоторые из интронов могут быть или не быть разделены в зависимости от типа клетки. [7]

Известные мутации гена, которые могут вызывать синдром Донохью, включают бессмысленную мутацию , которая приводит к раннему прекращению белка, мутацию добавления или делеции, которая приводит к сдвигу рамки считывания [8] , единичную миссенс-мутацию [4] и в более мягкой форме, упомянутой выше, единичную замену кодона, которая изменяет изолейцин на метионин в рецепторном белке. [4] Некоторые мутации гена вместо этого приводят к инсулинорезистентному диабету без синдрома Донохью. [4]

Поскольку мутации в гене встречаются крайне редко, большинство случаев являются результатом кровнородственных связей, например, между кузенами. [4] Однако точная мутация не обязательно должна быть той же самой. Заболевание может быть вызвано наследованием двух разных мутантных аллелей, по одному от каждого родителя, в этом случае пациент является сложной гетерозиготой . [9]

Гетерозиготный индивидуум (то есть тот, кто является носителем заболевания, имея только один нормальный аллель для рецептора инсулина) не будет затронут. Два гетерозиготных родителя имеют, в теории, один из четырех шансов родить ребенка с заболеванием, и две трети их здоровых детей будут носителями. Однако, поскольку самопроизвольный аборт (выкидыш) часто происходит, когда плод имеет заболевание, в действительности доля детей, родившихся живыми с синдромом Донохью, будет ниже 25%. [4]

Можно провести генетический тест для выявления носителей, но поскольку это встречается так редко, обычно это не делается, если только нет оснований подозревать, что человек, проходящий тестирование, является носителем, например, имея пораженного брата или кузена. Как и ожидалось для генетического заболевания, которое может быть вызвано многими различными мутациями, оно не ограничивается определенной этнической группой и было замечено у людей разных рас. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Причиной заболевания является отсутствие полностью функционального инсулинового рецептора, что оказывает сильное влияние на внутриутробное развитие плода и после него. В одном случае было обнаружено (путем культивирования клеток поджелудочной железы), что рецептор, вырабатываемый мутантным аллелем, эффективен всего на 15% по сравнению с нормальным рецептором. [4] Бета -клетки поджелудочной железы , которые вырабатывают и хранят инсулин и выделяют его по мере необходимости, часто оказываются очень большими или многочисленными. [4]

Роль инсулина в организме заключается в содействии проникновению глюкозы в клетку. Как только инсулин связывается с рецепторами инсулина на поверхности клетки, рецепторы инсулина посылают сигнал, который в конечном итоге заставит белок-транспортер глюкозы GLUT4 прикрепиться к клеточной мембране. Кроме того, как только инсулин связывается с рецепторами инсулина, он также инициирует несколько сигнальных каскадов, которые будут способствовать росту и дифференциации клеток, синтезу белка, синтезу глюкозы и ингибированию глюконеогенеза через несколько метаболических путей. Таким образом, неисправный рецептор инсулина не сможет должным образом инициировать сигнальные каскады для вышеупомянутых клеточных процессов. Многие из проблем, связанных с синдромом Донохью, могут быть связаны с тем, что рецептор инсулина связывает инсулиноподобный фактор роста , регулирующий рост эмбриона, в дополнение к его хорошо известной роли в регуляции сахара в крови. [10]

Диагноз

Существует несколько способов диагностики синдрома Донохью. Из-за природы расстройства синдром Донохью может быть диагностирован либо генетически, либо симптоматически, либо обоими способами. Поскольку синдром Донохью является генетическим расстройством, для диагностики заболевания может быть проведено генетическое тестирование . Эти генетические тесты включают диагностическое тестирование , тестирование на носительство , предиктивное и предсимптоматическое тестирование, а также судебно-медицинскую экспертизу. Пренатально может быть проведен амниоцентез , чтобы определить, будет ли у ребенка синдром Донохью. [2] Кроме того, расстройство может быть диагностировано с помощью лабораторных тестов для измерения уровня инсулина в крови и дефектных инсулиновых рецепторов. [ необходима цитата ]

Уход

Хотя в настоящее время не существует лекарства от синдрома Донохью, лечение для людей с этим заболеванием подбирается индивидуально в соответствии с симптомами, присутствующими у каждого человека. Часто бывает так, что команда медицинских специалистов собирается вместе, чтобы лечить пациента с этим заболеванием в своей конкретной области практики, такой как педиатрия, эндокринология и дерматология. [3] Лечение часто направлено на устранение конкретных дисфункций у пациента, таких как дефекты кожи, гормональный дисбаланс и нормальное развитие ребенка. [ необходима цитата ]

Прогноз

Прогноз довольно ужасный, с обычной ранней смертью. [1] Фактически, большинство пациентов умирают в течение первого года жизни, за исключением более легких форм заболевания, но мало кто из них прожил дольше. [4] Такая разница неудивительна, учитывая разнообразие мутаций, вызывающих заболевание.

Эпидемиология

Синдром Донохью — чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у одного из миллиона новорожденных во всем мире. В медицинском сообществе было зарегистрировано несколько десятков случаев, и в зарегистрированных случаях заболевания было обнаружено, что женщины в два раза чаще страдают этим заболеванием, чем мужчины. [ необходима цитата ]

Эпоним

Синдром Донохью был впервые идентифицирован в 1948 году канадским патологом Уильямом Л. Донохью (1906–1985). [11] Название «лепреконизм» в значительной степени было оставлено из-за того, что некоторые родители пациентов воспринимали его как оскорбительное. [4]

Будущие исследования

Национальный институт диабета и заболеваний пищеварительной системы почек спонсировал клиническое исследование фазы 2 в 2001 году, которое должно было изучить эффективность лептина для лечения тяжелой инсулинорезистентности. В исследовании участвовали два ребенка с тяжелой инсулинорезистентностью в возрасте 11 и 13 лет с известным дефектом рецептора инсулина. Целью исследования было выяснить, может ли лептин преодолеть дефекты рецептора инсулина, инициируя молекулы в каскаде сигналов инсулина. [12] Хотя на сегодняшний день никаких результатов еще не было сообщено, направление, в котором движется это клиническое исследование, является многообещающим. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). «Генотип-фенотипическая корреляция при наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Hum. Mol. Genet . 11 (12): 1465–75. doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . PMID  12023989.
  2. ^ Ссылка ab, Genetics Home. "Синдром Донохью". Genetics Home Reference . Получено 19.11.2019 .
  3. ^ abc "Лепреконизм". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Получено 19 ноября 2019 г.
  4. ^ abcdefghijk Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Инсулиновый рецептор - 147670
  5. ^ al-Gazali LI, Khalil M, Devadas K (1993). «Синдром резистентности к инсулину, напоминающий лепреконизм у пяти братьев и сестер кровных родителей». J. Med. Genet . 30 (6): 470–5. doi :10.1136/jmg.30.6.470. PMC 1016418. PMID  8326490 . 
  6. ^ Просмотрщик последовательностей NCBI v2.0
  7. ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). «Альтернативно сплайсированные варианты белка рецептора инсулина. Экспрессия в нормальных и диабетических тканях человека». J. Clin. Invest . 89 (6): 2066–70. doi :10.1172/JCI115819. PMC 295926. PMID  1602013 . 
  8. ^ Psiachou H, Mitton S, Alaghband-Zadeh J, Hone J, Taylor SI, Sinclair L (1993). «Лепреконизм и гомозиготная бессмысленная мутация в гене рецептора инсулина». Lancet . 342 (8876): 924. doi :10.1016/0140-6736(93)91970-W. PMID  8105179. S2CID  8869552.
  9. ^ Elsas LJ, Endo F, Strumlauf E, Elders J, Priest JH (1985). «Лепреконизм: наследственный дефект высокоаффинного инсулинового рецептора». Am. J. Hum. Genet . 37 (1): 73–88. PMC 1684537. PMID  3883764 . 
  10. ↑ Личное общение с Дж. Беллом, доктором философии.
  11. ^ Donohue WL; Edwards, HE (1948). «Дизендокринизм». Журнал педиатрии . 32 (6): 739–48. doi :10.1016/S0022-3476(48)80231-3. PMID  18866943.
  12. ^ "Поиск: "Лепреконизм" - Список результатов - ClinicalTrials.gov". www.clinicaltrials.gov . Получено 24.11.2019 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Донохью&oldid=1251104139"