Прямой ингибитор тромбина

Прямые ингибиторы тромбина ( ПИТ ) — это класс лекарств , которые действуют как антикоагулянты (замедляют свертывание крови ), напрямую ингибируя фермент тромбин (фактор IIa). Некоторые из них находятся в клинической практике, а другие проходят клиническую разработку. Ожидается, что несколько представителей этого класса заменят гепарин (и его производные) и варфарин в различных клинических ситуациях.

Типы

Существует три типа DTI, в зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина. Двухвалентные DTI ( гирудин и аналоги) связываются как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1, тогда как одновалентные DTI связываются только с активным сайтом. [1] Третий класс ингибиторов, который в последнее время приобретает все большее значение, — это аллостерические ингибиторы.

Бивалентный

Гирудин и его производные были первоначально обнаружены в Hirudo medicinalis :

Унивалентный

Унивалентные DTI включают:

Аллостерические ингибиторы

Тромбин демонстрирует высокий уровень аллостерической регуляции . [2] Аллостеризм в тромбине регулируется экзосайтами 1 и 2 и сайтом связывания натрия. Недавний обзор патентов показал, что общее мнение среди исследователей заключается в том, что аллостерические ингибиторы могут обеспечить более регулируемый антикоагулянт. [3] Некоторые из обнаруженных аллостерических ингибиторов включают ДНК-аптамеры, [3] бензофурановые димеры, [4] бензофурановые тримеры, [5] а также полимерные лигнины. [6] Был обнаружен новый сульфатированный β-O4 лигнин (SbO4L), который показал двойной механизм действия для борьбы с тромбозом. Этот SbO4L демонстрирует аллостерическое ингибирование тромбина для фибриногена, одновременно обеспечивая конкурентное ингибирование взаимодействия тромбина с тромбоцитарным гликопротеином Ibα (GPIbα), тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов, опосредованную тромбином. [7] Однако, несмотря на растущий интерес и достижения в области аллостеризма, ни один аллостерический ингибитор тромбина еще не достиг стадии клинических испытаний.

Использует

Бивалентные DTI имеют ограниченное применение в обстоятельствах, когда гепарин был бы показан, например, при остром коронарном синдроме («нестабильная стенокардия»), но не могут быть использованы. Поскольку они вводятся инъекционно ( внутривенно , внутримышечно или подкожно ), они менее пригодны для длительного лечения. [1]

Аргатробан (а также гирудины) используется при тромбоцитопении, вызванной гепарином , — относительно редком, но серьезном осложнении лечения гепарином, требующем антикоагуляции (поскольку она увеличивает риск как артериального, так и венозного тромбоза ), но не при использовании возбудителя — гепарина. [1]

Ксимелагатран показал хорошую эффективность по сравнению с варфарином в нескольких испытаниях по профилактике и лечению тромбоза глубоких вен и в качестве тромбопрофилактики при мерцательной аритмии . [1] Однако разработка была остановлена ​​производителем AstraZeneca из-за сообщений о нарушениях ферментов печени и печеночной недостаточности . [8]

Дабигатран — это пероральный прямой ингибитор тромбина. Дабигатран (Прадакса) оказался не хуже варфарина в профилактике ишемического инсульта, а также риска внутричерепного кровоизлияния и общей смертности при неклапанной фибрилляции предсердий по данным исследования RE-LY. [9]

Мониторинг

Для DTI не существует широкодоступного терапевтического лекарственного мониторинга , в отличие от варфарина (INR) и гепарина (APTT). Время свертывания крови экарином , хотя и не используется в общих клинических условиях, было бы наиболее подходящим тестом для мониторинга. [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Di Nisio M, Middeldorp S, Büller H (2005). «Прямые ингибиторы тромбина». N Engl J Med . 353 (10): 1028– 40. doi :10.1056/NEJMra044440. PMID  16148288.
  2. ^ Лехтенберг, Британская Колумбия; Фройнд, С.М.; Хантингтон, JA (сентябрь 2012 г.). «Ансамбльный взгляд на аллостерию тромбина». Биологическая химия . 393 (9): 889–98 . doi : 10.1515/hsz-2012-0178 . PMID  22944689. S2CID  3065608.
  3. ^ ab Mehta, AY; Jin, Y; Desai, UR (январь 2014 г.). «Обновление последних патентов на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Мнение экспертов по терапевтическим патентам . 24 (1): 47– 67. doi :10.1517/13543776.2014.845169. PMID  24099091. S2CID  24817396.
  4. ^ Сидху, Притпал Сингх; Лян, Айе; Мехта, Акул Й.; Абдель Азиз, Мэй Х.; Чжоу, Кибин; Десаи, Умеш Р. (2011). «Рациональный дизайн мощных, небольших, синтетических аллостерических ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии . 54 (15): 5522– 5531. doi :10.1021/jm2005767. ISSN  0022-2623. PMC 3150610. PMID 21714536  . 
  5. ^ Сидху, Притпал Сингх; Абдель Азиз, Мэй Х.; Саркар, Ауриджит; Мехта, Акул Й.; Чжоу, Кибин; Десаи, Умеш Р. (2013). «Проектирование аллостерических регуляторов тромбина. Экзосайт 2 имеет несколько подсайтов, на которые могут воздействовать сульфатированные малые молекулы для индукции ингибирования». Журнал медицинской химии . 56 (12): 5059– 5070. doi :10.1021/jm400369q. ISSN  0022-2623. PMC 3717983. PMID 23718540  . 
  6. ^ Henry, BL; Monien, BH; Bock, PE; Desai, UR (2 ноября 2007 г.). «Новый аллостерический путь ингибирования тромбина: мощное ингибирование тромбина, опосредованное Exosite II, хемоферментативными сульфатированными дегидрополимерами 4-гидроксикоричных кислот». Журнал биологической химии . 282 (44): 31891– 9. doi : 10.1074/jbc.M704257200 . PMC 2643123. PMID  17804413. 
  7. ^ Mehta, AY; Thakkar, JN; Mohammed, BM; Martin, EJ; Brophy, DF; Kishimoto, T; Desai, UR (10 апреля 2014 г.). «Нацеливание на сайт связывания GPIbα тромбина для одновременной индукции двойного антикоагулянтного и антиагрегантного эффектов». Journal of Medicinal Chemistry . 57 (7): 3030– 9. doi :10.1021/jm4020026. PMC 4203406 . PMID  24635452. 
  8. ^ "AstraZeneca решает отозвать Exanta" (пресс-релиз). AstraZeneca. 2006-02-14 . Получено 2006-05-08 .
  9. ^ Р. Хинохар, Дж. Дж. Хименес-Натчер, К. Фернандес-Гольфин и Дж. Л. Саморано, «Новые пероральные антикоагулянты: практическое руководство для врачей», Европейский кардиологический журнал — Кардиоваскулярная фармакотерапия, т. 1, № 2, стр. 134-145, 2015.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Прямой_ингибитор_тромбина&oldid=1136444855"