Прямые ингибиторы тромбина ( ПИТ ) — это класс лекарств , которые действуют как антикоагулянты (замедляют свертывание крови ), напрямую ингибируя фермент тромбин (фактор IIa). Некоторые из них находятся в клинической практике, а другие проходят клиническую разработку. Ожидается, что несколько представителей этого класса заменят гепарин (и его производные) и варфарин в различных клинических ситуациях.
Существует три типа DTI, в зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина. Двухвалентные DTI ( гирудин и аналоги) связываются как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1, тогда как одновалентные DTI связываются только с активным сайтом. [1] Третий класс ингибиторов, который в последнее время приобретает все большее значение, — это аллостерические ингибиторы.
Гирудин и его производные были первоначально обнаружены в Hirudo medicinalis :
Унивалентные DTI включают:
Тромбин демонстрирует высокий уровень аллостерической регуляции . [2] Аллостеризм в тромбине регулируется экзосайтами 1 и 2 и сайтом связывания натрия. Недавний обзор патентов показал, что общее мнение среди исследователей заключается в том, что аллостерические ингибиторы могут обеспечить более регулируемый антикоагулянт. [3] Некоторые из обнаруженных аллостерических ингибиторов включают ДНК-аптамеры, [3] бензофурановые димеры, [4] бензофурановые тримеры, [5] а также полимерные лигнины. [6] Был обнаружен новый сульфатированный β-O4 лигнин (SbO4L), который показал двойной механизм действия для борьбы с тромбозом. Этот SbO4L демонстрирует аллостерическое ингибирование тромбина для фибриногена, одновременно обеспечивая конкурентное ингибирование взаимодействия тромбина с тромбоцитарным гликопротеином Ibα (GPIbα), тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов, опосредованную тромбином. [7] Однако, несмотря на растущий интерес и достижения в области аллостеризма, ни один аллостерический ингибитор тромбина еще не достиг стадии клинических испытаний.
Бивалентные DTI имеют ограниченное применение в обстоятельствах, когда гепарин был бы показан, например, при остром коронарном синдроме («нестабильная стенокардия»), но не могут быть использованы. Поскольку они вводятся инъекционно ( внутривенно , внутримышечно или подкожно ), они менее пригодны для длительного лечения. [1]
Аргатробан (а также гирудины) используется при тромбоцитопении, вызванной гепарином , — относительно редком, но серьезном осложнении лечения гепарином, требующем антикоагуляции (поскольку она увеличивает риск как артериального, так и венозного тромбоза ), но не при использовании возбудителя — гепарина. [1]
Ксимелагатран показал хорошую эффективность по сравнению с варфарином в нескольких испытаниях по профилактике и лечению тромбоза глубоких вен и в качестве тромбопрофилактики при мерцательной аритмии . [1] Однако разработка была остановлена производителем AstraZeneca из-за сообщений о нарушениях ферментов печени и печеночной недостаточности . [8]
Дабигатран — это пероральный прямой ингибитор тромбина. Дабигатран (Прадакса) оказался не хуже варфарина в профилактике ишемического инсульта, а также риска внутричерепного кровоизлияния и общей смертности при неклапанной фибрилляции предсердий по данным исследования RE-LY. [9]
Для DTI не существует широкодоступного терапевтического лекарственного мониторинга , в отличие от варфарина (INR) и гепарина (APTT). Время свертывания крови экарином , хотя и не используется в общих клинических условиях, было бы наиболее подходящим тестом для мониторинга. [1]