Дигидрооротатдегидрогеназа
Класс ферментов

Дигидрооротатоксидаза
Мономер дигидрооротатдегидрогеназы + ингибитор, Человек
Идентификаторы
Номер ЕС1.3.5.2
Номер CAS9029-03-2
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Семейство белков
Дигидрооротатдегидрогеназа из E. coli
Идентификаторы
СимволДХО_дх
ПфамПФ01180
ИнтерПроIPR001295
ПРОСИТPDOC00708
СКОП21dor / SCOPe / SUPFAM
суперсемейство OPM56
белок ОПМ1уум
CDDcd02810
Мембранома250
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
Человеческая дигидрооротатдегидрогеназа
Идентификаторы
СимволДХОДХ
ген NCBI1723
HGNC2867
ОМИМ126064
ПДБ1D3G
РефСекNM_001361
UniProtQ02127
Другие данные
Номер ЕС1.3.3.1
ЛокусХр. 16 q22
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Дигидрооротатдегидрогеназа ( DHODH ) — это фермент , который у людей кодируется геном DHODH на хромосоме 16. Белок, кодируемый этим геном, катализирует четвертый ферментативный этап, опосредованное убихиноном окисление дигидрооротата в оротат в биосинтезе пиримидина de novo . Этот белок является митохондриальным белком, расположенным на внешней поверхности внутренней митохондриальной мембраны (IMM). [1] Ингибиторы этого фермента используются для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит . [2]

Структура

DHODH может различаться по содержанию кофактора , олигомерному состоянию, субклеточной локализации и мембранной ассоциации. Общее выравнивание последовательностей этих вариантов DHODH представляет два класса DHODH: цитозольный Класс 1 и связанный с мембраной Класс 2. В DHODH Класса 1 основной остаток цистеина катализирует реакцию окисления , тогда как в Классе 2 серин выполняет эту каталитическую функцию. Структурно DHODH Класса 1 также можно разделить на два подкласса, один из которых образует гомодимеры и использует фумарат в качестве своего акцептора электронов , а другой образует гетеротетрамеры и использует NAD+ в качестве своего акцептора электронов. Этот второй подкласс содержит дополнительную субъединицу (PyrK), содержащую кластер железа и серы и флавинадениндинуклеотид (FAD). Между тем, DHODH Класса 2 используют кофермент Q / убихиноны в качестве своего окислителя . [2]

У высших эукариот этот класс DHODH содержит N-концевой двудольный сигнал, включающий катионную , амфипатическую митохондриальную целевую последовательность из примерно 30 остатков и гидрофобную трансмембранную последовательность. Целевая последовательность отвечает за локализацию этого белка в IMM, возможно, за счет привлечения импортного аппарата и опосредования ΔΨ -управляемого транспорта через внутреннюю и внешнюю митохондриальные мембраны , в то время как трансмембранная последовательность необходима для его вставки в IMM. [2] [3] Эта последовательность соседствует с парой α-спиралей , α1 и α2, которые соединены короткой петлей. Вместе эта пара образует гидрофобную воронку, которая, как предполагается, служит местом вставки для убихинона , в сочетании с полостью связывания FMN на C-конце . [2] Два терминальных домена напрямую соединены расширенной петлей. С-концевой домен является большим из двух и сворачивается в консервативную α/β-бочкообразную структуру с ядром из восьми параллельных β-нитей, окруженных восемью α-спиралями. [2] [4]

Функция

Человеческий DHODH является вездесущим флавопротеином FMN . У бактерий (ген pyrD ) он расположен на внутренней стороне цитозольной мембраны . У некоторых дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae (ген URA1), это цитозольный белок, тогда как у других эукариот он находится в митохондриях. [5] Это также единственный фермент в пути биосинтеза пиримидина, расположенный в митохондриях, а не в цитозоле. [4]

Как фермент, связанный с цепью переноса электронов , DHODH связывает митохондриальную биоэнергетику, пролиферацию клеток, продукцию ROS и апоптоз в определенных типах клеток. Истощение DHODH также привело к увеличению продукции ROS, снижению мембранного потенциала и замедлению роста клеток. [4] Кроме того, из-за его роли в синтезе ДНК , ингибирование DHODH может обеспечить средство для регулирования транскрипционной элонгации . [6]

Механизм

У млекопитающих DHODH катализирует четвертый этап биосинтеза пиримидинов de novo, который включает окисление дигидрооротата до оротата, опосредованное убихиноном, и восстановление FMN до дигидрофлавинмононуклеотида (FMNH2):

(S)-дигидрооротат + O 2 оротат + H 2 O 2 ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons}

Конкретный механизм дегидрирования дигидрооротовой кислоты посредством DHODH отличается для двух классов DHODH. Класс 1 DHODH следует согласованному механизму, в котором две связи C–H дигидрооротовой кислоты разрываются согласованно. Класс 2 DHODH следует ступенчатому механизму, в котором разрыв связей C–H предшествует уравновешиванию иминиума в оротовую кислоту . [2]

Ингибиторы

Клиническое значение

Бреквинар , мощный и селективный ингибитор фермента дигидрооротатдегидрогеназы, как было показано, полностью подавляет вирус коровьей оспы в клетках человека. [7] Было показано, что иммуномодулирующие препараты терифлуномид и лефлуномид подавляют DHODH. Человеческий DHODH имеет два домена: домен альфа/бета-бочонка, содержащий активный сайт, и домен альфа-спирали, который образует отверстие туннеля, ведущего к активному сайту. Было показано, что лефлуномид связывается в этом туннеле. [8] Лефлуномид используется для лечения ревматоидного и псориатического артрита , а также рассеянного склероза . [2] [8] Его иммунодепрессивные эффекты были приписаны истощению запаса пиримидина для Т-клеток или более сложным путям, опосредованным интерфероном или интерлейкином , но, тем не менее, требуют дальнейших исследований. [2]

Кроме того, DHODH может играть роль в подавлении рака, опосредованном ретиноидом N-(4-гидроксифенил)ретинамидом ( 4HPR ) . Ингибирование активности DHODH терифлуномидом или экспрессия с помощью РНК-интерференции привели к снижению генерации ROS и, таким образом, к апоптозу трансформированных эпителиальных клеток кожи и простаты . [9]

Было показано, что мутации в этом гене вызывают синдром Миллера , также известный как синдром Джини-Видеманна, синдром Вильдерванка-Смита или постаксиальный акрофациальный дистоз. [10] [11]

Взаимодействия

DHODH связывается со своим кофактором FMN вместе с убихиноном, катализируя окисление дигидрооротата в оротат. [2]

Ссылки

  1. ^ "Ген Энтреза: DHODH дигидрооротатдегидрогеназа (хинон)".
  2. ^ abcdefghi Munier-Lehmann H, Vidalain PO, Tangy F, Janin YL (апрель 2013 г.). «О дигидрооротатдегидрогеназах, их ингибиторах и использовании». Журнал медицинской химии . 56 (8): 3148– 67. doi :10.1021/jm301848w. PMID  23452331.
  3. ^ Rawls J, Knecht W, Diekert K, Lill R, Löffler M (апрель 2000 г.). «Требования к митохондриальному импорту и локализации дигидрооротатдегидрогеназы». European Journal of Biochemistry . 267 (7): 2079– 87. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . PMID  10727948.
  4. ^ abc Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Takazaki S и др. (5 февраля 2013 г.). «Дигидрооротатдегидрогеназа физически связана с дыхательным комплексом, и ее потеря приводит к митохондриальной дисфункции». Bioscience Reports . 33 (2): e00021. doi :10.1042/BSR20120097. PMC 3564035 . PMID  23216091. 
  5. ^ Nagy M, Lacroute F, Thomas D (октябрь 1992 г.). «Расходящаяся эволюция биосинтеза пиримидина между анаэробными и аэробными дрожжами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (19): 8966– 70. Bibcode : 1992PNAS ...89.8966N. doi : 10.1073/pnas.89.19.8966 . PMC 50045. PMID  1409592. 
  6. ^ White RM, Cech J, Ratanasirintrawoot S, Lin CY, Rahl PB, Burke CJ и др. (март 2011 г.). «DHODH модулирует транскрипционное удлинение в нервном гребне и меланоме». Nature . 471 (7339): 518– 22. Bibcode :2011Natur.471..518W. doi :10.1038/nature09882. PMC 3759979 . PMID  21430780. 
  7. ^ Witwit H, Cubitt B, Khafaji R, Castro EM, Goicoechea M, Lorenzo MM и др. (Январь 2025 г.). «Повторное использование лекарств для синергической комбинированной терапии для противодействия устойчивости вируса оспы обезьян к тековиримату». Вирусы . 17 (1): 92. doi : 10.3390/v17010092 . ISSN  1999-4915.
  8. ^ ab Liu S, Neidhardt EA, Grossman TH, Ocain T, Clardy J (январь 2000). "Структуры человеческой дигидрооротатдегидрогеназы в комплексе с антипролиферативными агентами". Structure . 8 (1): 25– 33. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00077-0 . PMID  10673429.
  9. ^ Hail N, Chen P, Kepa JJ, Bushman LR, Shearn C (июль 2010 г.). «Дигидрооротатдегидрогеназа необходима для продукции активных форм кислорода, вызванной N-(4-гидроксифенил)ретинамидом, и апоптоза». Free Radical Biology & Medicine . 49 (1): 109– 16. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006. PMC 2875309. PMID  20399851 . 
  10. ^ Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, Bigham AW, Tabor HK, Dent KM и др. (январь 2010 г.). «Секвенирование экзома выявляет причину менделевского расстройства». Nature Genetics . 42 (1): 30– 5. doi :10.1038/ng.499. PMC 2847889 . PMID  19915526. 
  11. ^ Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Saito T и др. (декабрь 2012 г.). «Нестабильность белка и функциональные дефекты, вызванные мутациями дигидрооротатдегидрогеназы у пациентов с синдромом Миллера». Bioscience Reports . 32 (6): 631– 9. doi :10.1042/BSR20120046. PMC 3497730. PMID  22967083 . 

Дальнейшее чтение

  • Rowland P, Björnberg O, Nielsen FS, Jensen KF, Larsen S (июнь 1998 г.). «Кристаллическая структура дигидрооротатдегидрогеназы A Lactococcus lactis в комплексе с продуктом ферментативной реакции проливает свет на ее ферментативную функцию». Protein Science . 7 (6): 1269– 79. doi :10.1002/pro.5560070601. PMC  2144028 . PMID  9655329. Архивировано из оригинала 01.12.2008.
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR001295
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дигидрооротатдегидрогеназа&oldid=1271236840"