Котинин
Алкалоид, обнаруженный в табаке

Фармацевтическая смесь
Котинин
Клинические данные
Пути
введения		Оральный, курительный, вдыхаемый
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Период полувыведения20 часов
Идентификаторы
  • (5 S )-1-метил-5-(3-пиридил)пирролидин-2-он
Номер CAS
  • 486-56-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 854019
ChemSpider
  • 746405 проверятьИ
УНИИ
  • К5161X06LL
ChEMBL
  • ChEMBL578211 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID1047576
Информационная карта ECHA100.006.941
Химические и физические данные
ФормулаС10Н12Н2О​​​​​​
Молярная масса176,219  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C2N(C)[C@H](c1cnccc1)CC2
  • ИнЧИ=1S/C10H12N2O/c1-12-9(4-5-10(12)13)8-3-2-6-11-7-8/h2-3,6-7,9H,4-5H2, 1H3/t9-/м0/с1 проверятьИ
  • Ключ:UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N проверятьИ
  (проверять)

Котинин — алкалоид, содержащийся в табаке [1] , а также преобладающий метаболит никотина [2] [ 3], обычно используемый в качестве биомаркера воздействия табачного дыма. В настоящее время котинин изучается в качестве средства для лечения депрессии, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении , болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . Котинин был разработан как антидепрессант в виде соли фумаровой кислоты , фумарат котинина , для продажи под торговой маркой Scotine , но он никогда не был выпущен на рынок. [2]

Подобно никотину, котинин связывается с нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами , активирует их и десенсибилизирует , хотя и с гораздо меньшей эффективностью . [3] [4] [5] [6] Он продемонстрировал ноотропные и антипсихотические эффекты в животных моделях. [7] [8] Также было показано, что лечение котинином снижает депрессию, беспокойство и поведение, связанное со страхом , а также ухудшение памяти в животных моделях депрессии , посттравматического стрессового расстройства и болезни Альцгеймера. [9] Тем не менее, было сообщено, что лечение котинином у людей не имело значительных физиологических, субъективных или функциональных эффектов в одном исследовании, [10] хотя другие предполагают, что это может быть не так. [11]

Поскольку котинин является основным метаболитом никотина и, как было показано, является фармакологически активным, было высказано предположение, что некоторые эффекты никотина в нервной системе могут быть опосредованы котинином и/или сложными взаимодействиями с самим никотином. [9] [12]

Фармакология

Несколько исследований показывают, что сродство котинина к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (нАХР) примерно в 100 раз ниже, чем у никотина. [11] Некоторые работы предполагают, что котинин может быть положительным аллостерическим модулятором α7 нАХР. [13] [11] Если это правда, то котинин будет способствовать эндогенной нейротрансмиссии без прямой стимуляции нАХР.

Фармакокинетика

Период полураспада котинина in vivo составляет приблизительно 20 часов, и обычно его можно обнаружить в течение нескольких дней (до одной недели) после употребления табака. Уровень котинина в крови, слюне и моче пропорционален количеству воздействия табачного дыма, поэтому он является ценным индикатором воздействия табачного дыма, включая вторичное (пассивное) курение . [14] Люди, которые курят ментоловые сигареты, могут удерживать котинин в крови в течение более длительного периода, поскольку ментол может конкурировать с ферментативным метаболизмом котинина. [15] У афроамериканских курильщиков, как правило, более высокий уровень котинина в плазме, чем у курильщиков европеоидной расы . [16] У мужчин, как правило, более высокий уровень котинина в плазме, чем у женщин. [17] Эти систематические различия в уровнях котинина были приписаны изменению активности CYP2A6 . [18] В устойчивом состоянии уровень котинина в плазме определяется количеством образования котинина и скоростью удаления котинина, которые оба опосредуются ферментом CYP2A6. [18] Поскольку активность CYP2A6 различается в зависимости от пола (эстроген индуцирует CYP2A6) и генетической изменчивости, котинин накапливается у людей с более медленной активностью CYP2A6, что приводит к существенным различиям в уровнях котинина при определенном воздействии табака. [18]

Обнаружение в жидкостях организма

Тесты на наркотики могут обнаружить котинин в крови, моче или слюне . Концентрации котинина в слюне тесно связаны с концентрациями котинина в крови и могут обнаружить котинин в низком диапазоне, что делает его предпочтительным вариантом для менее инвазивного метода тестирования воздействия табака. Концентрации котинина в моче в среднем в четыре-шесть раз выше, чем в крови или слюне, что делает мочу более чувствительной матрицей для обнаружения воздействия низкой концентрации. [19]

Уровни котинина <10 нг/мл считаются соответствующими отсутствию активного курения. Значения от 10 нг/мл до 100 нг/мл связаны с легким курением или умеренным пассивным воздействием, а уровни выше 300 нг/мл наблюдаются у заядлых курильщиков — более 20 сигарет в день. В моче значения от 11 нг/мл до 30 нг/мл могут быть связаны с легким курением или пассивным воздействием, а уровни у активных курильщиков обычно достигают 500 нг/мл или более. В слюне значения от 1 нг/мл до 30 нг/мл могут быть связаны с легким курением или пассивным воздействием, а уровни у активных курильщиков обычно достигают 100 нг/мл или более. [20] Анализы на котинин обеспечивают объективную количественную меру, которая более надежна, чем история курения или подсчет количества выкуриваемых в день сигарет. Котинин также позволяет измерить воздействие вторичного табачного дыма (пассивное курение).

Однако курильщики, пытающиеся бросить курить с помощью никотинзамещающей терапии (например, жевательной резинки, леденцов, пластырей, ингаляторов и назальных спреев), также дадут положительный результат на котинин, поскольку все распространенные НЗТ-терапии содержат никотин, который метаболизируется таким же образом. Поэтому наличие котинина не является окончательным признаком употребления табака. [21] Уровни котинина можно использовать в исследованиях для изучения вопроса о количестве никотина, поставляемого пользователю электронных сигарет , где лабораторные курительные машины имеют много проблем с воспроизведением реальных условий. [22]

Концентрация сывороточного котинина использовалась в течение десятилетий в исследованиях населения США, проводимых Центрами по контролю и профилактике заболеваний , для мониторинга потребления табака, для мониторинга уровней и тенденций воздействия окружающего табачного дыма, а также для изучения связи между табачным дымом и хроническими заболеваниями. [23] По оценкам, один из четырех некурящих (примерно 58 миллионов человек) подвергался воздействию вторичного табачного дыма в 2013-2014 годах. Почти 40% детей в возрасте от 3 до 11 лет подвергались воздействию, как и 50% неиспаноязычных чернокожих .

Ссылки

  1. ^ Laszlo C, Kaminski K, Guan H, Fatarova M, Wei J, Bergounioux A, Schlage WK, Schorderet-Weber S, Guy PA, Ivanov NV, Lamottke K, Hoeng J (ноябрь 2022 г.). «Оптимизация фракционирования и экстракции потенциально ценных соединений и их профилирование в шести разновидностях двух видов Nicotiana». Molecules . 27 (22): 8105. doi : 10.3390/molecules27228105 . PMC  9694777 . PMID  36432206.
  2. ^ ab Triggle DJ (1996). Словарь фармакологических средств. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC. ISBN 978-0-412-46630-4.
  3. ^ ab Dwoskin LP, Teng L, Buxton ST, Crooks PA (март 1999). "(S)-(-)-Котинин, основной мозговой метаболит никотина, стимулирует никотиновые рецепторы, вызывая высвобождение [3H]дофамина из полосатых долей крысы в ​​кальций-зависимой манере". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 905–911 . PMID  10027825.
  4. ^ Андерсон DJ, Арнерик SP (март 1994). «Связывание никотиновых рецепторов [3H]цитизина, [3H]никотина и [3H]метилкарбамилхолина в мозге крысы». Европейский журнал фармакологии . 253 (3): 261– 267. doi :10.1016/0014-2999(94)90200-3. PMID  8200419.
  5. ^ Briggs CA, McKenna DG (сентябрь 1998 г.). «Активация и ингибирование человеческого альфа7 никотинового ацетилхолинового рецептора агонистами». Neuropharmacology . 37 (9): 1095– 1102. doi :10.1016/S0028-3908(98)00110-5. PMID  9833639. S2CID  45834866.
  6. ^ Buccafusco JJ, Shuster LC, Terry AV (февраль 2007 г.). «Разрыв связи между активацией и десенсибилизацией автономных никотиновых рецепторов никотином и котинином». Neuroscience Letters . 413 (1): 68– 71. doi :10.1016/j.neulet.2006.11.028. PMID  17157984. S2CID  6859655.
  7. ^ Buccafusco JJ, Terry AV (октябрь 2009 г.). «Обратимая модель когнитивных нарушений, связанных с шизофренией у обезьян: потенциальные терапевтические эффекты двух агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Biochemical Pharmacology . 78 (7): 852– 862. doi :10.1016/j.bcp.2009.06.102. PMC 2728139 . PMID  19577545. 
  8. ^ Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV (февраль 2009 г.). «Десенсибилизация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов как стратегия разработки лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 328 (2): 364–370 . doi :10.1124/jpet.108.145292. PMC 2682277. PMID  19023041 . 
  9. ^ ab Grizzell JA, Echeverria V (октябрь 2015 г.). «Новые знания о механизмах действия котинина и его отличительных эффектах от никотина». Neurochemical Research . 40 (10): 2032– 2046. doi :10.1007/s11064-014-1359-2. PMID  24970109. S2CID  9393548.
  10. ^ Hatsukami DK, Grillo M, Pentel PR, Oncken C, Bliss R (август 1997). «Безопасность котинина у людей: физиологические, субъективные и когнитивные эффекты». Фармакология, биохимия и поведение . 57 (4): 643– 650. doi :10.1016/s0091-3057(97)80001-9. PMID  9258989. S2CID  13460499.
  11. ^ abc Moran VE (октябрь 2012 г.). «Котинин: за пределами ожидаемого, больше, чем биомаркер потребления табака». Frontiers in Pharmacology . 3 : 173. doi : 10.3389/fphar.2012.00173 . PMC 3467453. PMID  23087643 . 
  12. ^ Crooks PA, Dwoskin LP (октябрь 1997 г.). «Вклад метаболитов никотина в ЦНС в нейрофармакологические эффекты никотина и курения табака». Биохимическая фармакология . 54 (7): 743– 753. doi :10.1016/s0006-2952(97)00117-2. PMID  9353128.
  13. ^ Young GT, Zwart R, Walker AS, Sher E, Millar NS (сентябрь 2008 г.). «Потенциация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа7 через аллостерический трансмембранный сайт». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (38): 14686– 14691. Bibcode : 2008PNAS..10514686Y. doi : 10.1073/pnas.0804372105 . PMC 2535569. PMID  18791069 . 
  14. ^ Флореску А., Ферренс Р., Эйнарсон Т., Селби П., Солдин О., Корен Г. (февраль 2009 г.). «Методы количественной оценки воздействия курения сигарет и табачного дыма в окружающей среде: фокус на токсикологию развития». Терапевтический лекарственный мониторинг . 31 (1): 14– 30. doi :10.1097/FTD.0b013e3181957a3b. PMC 3644554. PMID  19125149 . 
  15. ^ Ham B (декабрь 2002 г.). «Признаки курения сохраняются дольше у курильщиков ментола». Центр по улучшению здоровья . Научный блог. Архивировано из оригинала 26 июня 2010 г. Получено 17 марта 2010 г.
  16. ^ Wagenknecht LE, Cutter GR, Haley NJ, Sidney S, Manolio TA, Hughes GH, Jacobs DR (сентябрь 1990 г.). «Расовые различия в уровнях сывороточного котинина среди курильщиков в исследовании риска развития коронарной артерии у (молодых) взрослых». American Journal of Public Health . 80 (9): 1053– 1056. doi :10.2105/ajph.80.9.1053. PMC 1404871 . PMID  2382740. 
  17. ^ Gan WQ, Cohen SB, Man SF, Sin DD (август 2008 г.). «Различия в концентрации сывороточного котинина у ежедневных курильщиков сигарет, связанные с полом». Nicotine & Tobacco Research . 10 (8): 1293– 1300. doi :10.1080/14622200802239132. PMID  18686176.
  18. ^ abc Zhu AZ, Renner CC, Hatsukami DK, Swan GE, Lerman C, Benowitz NL, Tyndale RF (апрель 2013 г.). «Способность плазменного котинина предсказывать воздействие никотина и канцерогенов изменяется под воздействием различий в CYP2A6: влияние генетики, расы и пола». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 22 (4): 708– 718. doi :10.1158/1055-9965.EPI-12-1234-T. PMC 3617060. PMID  23371292 . 
  19. ^ Avila-Tang, Erika et al (сентябрь 2012 г.). «Оценка пассивного курения с использованием биологических маркеров» — Никотин и метаболиты [1]. Получено 10 июня 2013 г.
  20. ^ Джарвис М.Дж., Фидлер Дж., Минделл Дж., Фейерабенд К., Уэст Р. (сентябрь 2008 г.). «Оценка статуса курения у детей, подростков и взрослых: пересмотр точек отсечки котинина». Addiction . 103 (9): 1553– 1561. doi :10.1111/j.1360-0443.2008.02297.x. PMID  18783507.
  21. ^ Хьюитт Д. «Причины ложноположительных результатов анализа крови на никотин». LiveStrong.com . Получено 21 октября 2011 г.
  22. ^ McNeil A, Brose LS, Calder R, Hitchman SC, Hajek P, McRobbie H (2015). «Электронные сигареты: обновление доказательств. Отчет по заказу Public Health England» ( PDF) . Gov.uk . Великобритания: Public Health England. стр.  70–75 . Получено 20 августа 2015 г. .
  23. ^ Tsai J, Homa DM, Gentzke AS, Mahoney M, Sharapova SR, Sosnoff CS и др. (декабрь 2018 г.). «Воздействие вторичного табачного дыма среди некурящих — США, 1988–2014 гг.». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 67 ( 48): 1342–1346 . doi : 10.15585/mmwr.mm6748a3 . PMC 6329485. PMID  30521502. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Котинин&oldid=1267725322"