Синтез Конрада-Лимпаха

Синтез Конрада–Лимпаха представляет собой конденсацию анилинов ( 1 ) с β-кетоэфирами ( 2 ) с образованием 4-гидроксихинолинов ( 4 ) через основание Шиффа ( 3 ). Общий тип реакции представляет собой комбинацию как реакции присоединения, так и реакции перегруппировки . Эта реакция была открыта Максом Конрадом (1848–1920) и Леонардом Лимпахом (1852–1933) в 1887 году, когда они изучали синтез производных хинолина. ^{[1] [2]}

Механизм начинается с атаки анилина на кетогруппу β-кетоэфира с образованием тетраэдрического промежуточного соединения . Затем новообразованный оксид дважды протонируется с образованием основания Шиффа , которое затем подвергается кето-енольной таутомеризации перед электроциклическим замыканием кольца . Механизм завершается удалением спирта, серией переносов протонов и кето/енольной таутомеризацией с образованием 4-гидроксихинолина , конечного продукта синтеза Конрада-Лимпаха. ^[1]

Возможно, наиболее важным шагом (и шагом, определяющим скорость) в механизме реакции является аннелирование молекулы посредством электроциклического замыкания кольца. Для этого шага основание Шиффа должно быть нагрето до ~250 °C, чтобы произошло замыкание кольца. Кроме того, тип используемого растворителя очень важен для обеспечения высоких выходов продукта 4-гидроксихинолина. В ранних работах циклизация достигалась путем нагревания основания Шиффа без растворителя, и выходы были весьма умеренными (ниже 30%). Много лет спустя Лимпах сообщил, что выходы при циклизации были повышены до 95% во многих случаях, когда для реакции использовался инертный растворитель, такой как минеральное масло . ^[2]

Механизм реакции Конрада-Лимпаха также включает множественные кето-енольные таутомеризации, все из которых катализируются с помощью сильной кислоты, часто HCl или H ₂ SO ₄ .

В большей части литературы по синтезу хинолинов существуют некоторые разногласия относительно того, является ли замещенный 4-гидроксихинолин или замещенный 4-хинолон конечным продуктом синтеза Конрада-Лимпаха. Хотя продукт реакции часто показывают как гидроксихинолин ( енольная форма ), считается, что преобладает хинолон ( кетоформа ). Для целей этой страницы и на основе механизма реакции, как он показан в Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications Джи Джека Ли, продуктом является гидроксихинолин. ^[3]

В реакции анилина с β-кетоэфиром существует два возможных места атаки для атома азота анилина : очень реактивная кетогруппа или менее реактивная сложноэфирная группа. Когда Конрад и Лимпах впервые наблюдали эту реакцию в 1887 году, она проводилась при комнатной температуре и давала высокие выходы β-аминоакрилата: кинетического продукта . Затем реакция продолжилась, давая конечный продукт 4-гидроксихинолин. Однако Людвиг Кнорр заметил, что при более высоких температурах (приблизительно 140 °C) анилин фактически будет атаковать сложноэфирную группу β-кетоэфира, что приведет к термодинамически предпочтительному продукту анилиду β-кетокислоты (хотя и с выходами ниже идеальных). Продолжение этой реакции с использованием механизма Конрада-Лимпаха привело к синтезу 2-гидроксихинолина. ^[4] Первоначальный синтез 2-гидроксихинолина из β-кетоанилида был описан в 1886 году как синтез хинолина Кнорра . Поэтому общую реакцию иногда называют «реакцией Конрада-Лимпаха-Кнорра».

Синтез 4-гидроксихинолинов и 4-хинолонов имеет большое значение для различных областей, но особенно для медицинских наук из-за их использования в качестве химиотерапевтических бактерицидных препаратов благодаря их способности убивать бактерии. Этот механизм включал отключение бактериального фермента топоизомеразы II/IV (цель большинства грамположительных бактерий) или ДНК-гиразы (цель грамотрицательных бактерий), предотвращая раскручивание бактериями своей ДНК и подвергая ее репликации или транскрипции ДНК. Большинство лекарственных препаратов, используемых в клинической практике, на самом деле являются производными хинолина, которые относятся к подгруппе фторхинолонов, которые имеют атом фтора, присоединенный к центральной кольцевой системе, часто в положении C-6 или C-7. ^[5]

Существует также много неантибактериальных медицинских применений 4-гидроксихинолина. Баба и др. показали, что многие производные хинолина демонстрируют многообещающие противовоспалительные эффекты при лечении артрита, ^[6] Шмидт и др. углубились в прогресс, стоящий за лечением лекарственно-устойчивой малярии с использованием производных 4-гидроксихинолина, ^[7] а Луи-Зай Ганг и др. изучали использование производных хинолина в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1. ^[8]

1. ^ Ли, Джи Джек (2009). Имя Реакции, 4-е изд. Берлин: Springer-Verlag. стр. 133–134. ISBN 3642010520 . 
2. ^ Brouet, JC; Gu, S.; Peet, NP; Williams, JD (2009). «Обзор растворителей для синтеза 4-гидроксихинолонов по Конраду–Лимпаху». Synth. Commun . 39 (9): 1563– 1569. doi :10.1080/00397910802542044. PMC 2744084. PMID  20046955 . 
3. ^ Сейнсбери, Малкольм (2001). Гетероциклическая химия . Королевское химическое общество. стр. 48–49. ISBN 0854046526 . 
4. ^ Elsea, SH.; Osheroff, N.; Nitiss, JL. (1992). «Цитотоксичность хинолонов по отношению к эукариотическим клеткам. Идентификация топоизомеразы II как основной клеточной мишени для хинолона CP-115,953 в дрожжах». J Biol Chem . 267 (19): 13150– 3. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42185-0 . PMID  1320012.
5. ^ Баба, А.; и др. (1996). «Исследования противоревматических препаратов, изменяющих течение болезни: синтез новых производных хинолина и хиназолина и их противовоспалительный эффект». J. Med. Chem . 39 (26): 5176– 5182. doi :10.1021/jm9509408. PMID  8978845.
6. ^ Шмидт, Л. Х. (1969). «Химиотерапия лекарственно-устойчивой малярии». Annu. Rev. Microbiol . 23 : 427– 454. doi : 10.1146/annurev.mi.23.100169.002235. PMID  4901983.
7. ^ ЛУО Зай-банда; Цзэн Чэн-чу; ВАН Фан; ХЭ Хунцю; ВАН Цунь-синь; ДУ Хун-гуан; Ху Ли-мин (2009). «Синтез и биологическая активность производных хинолина как ингибиторов интегразы ВИЧ-1» (pdf) . хим. Рез. Китайские университеты . 25 (6): 841–845 .

1. Конрад, М.; Лимпах, Л. Бер. 1887 , 20 , 944.
2. Конрад, М.; Лимпах, Л. Бер. 1891 , 24 , 2990.
3. Рейнольдс, GA; Хаузер, CR Org. Synth. , Coll. Vol. 3, p. 593 (1955); Vol. 29, p. 70 (1949). (Статья)
4. Manske, RH Chem. Rev. 1942 , 30 , 113. (Обзор)
5. Рейтсема, Р. Х. Химия. Рев. 1948 , 43 , 43. (Обзор)

• Синтез хинолина Комба
• реакция Дёбнера