Дополнительный компонент 5а
Фрагмент белка

дополнительный компонент 5
Схематическое изображение трехмерной структуры комплемента 5а
Идентификаторы
СимволС5
ген NCBI727
HGNC1331
ОМИМ120900
РефСекNM_001735
UniProtР01031
Другие данные
ЛокусХр. 9 q34.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

C5a — это фрагмент белка, высвобождаемый при расщеплении компонента комплемента C5 протеазой C5-конвертазой на фрагменты C5a и C5b. C5b важен в поздних событиях каскада комплемента, упорядоченной серии реакций, которая координирует несколько основных защитных механизмов, включая формирование комплекса мембранной атаки (MAC), одного из самых основных видов оружия врожденной иммунной системы, сформированного как автоматический ответ на вторжения чужеродных частиц и микробных захватчиков. По сути, он протыкает микроскопические отверстия в этих чужеродных объектах, вызывая потерю воды и иногда смерть. C5a, другой продукт расщепления C5, действует как высоковоспалительный пептид, способствуя активации комплемента, формированию MAC, привлечению врожденных иммунных клеток и высвобождению гистамина, участвующего в аллергических реакциях. Происхождение C5 находится в гепатоците , но его синтез также может быть обнаружен в макрофагах , где он может вызывать локальное увеличение C5a. C5a — это хемотаксический агент и анафилатоксин; он необходим для врожденного иммунитета, но также связан с адаптивным иммунитетом. Повышенное производство C5a связано с рядом воспалительных заболеваний. [1]

Структура

Человеческий полипептид C5a содержит 74 аминокислоты и имеет 11 кДа. ЯМР-спектроскопия доказала, что молекула состоит из четырех спиралей и соединена пептидными петлями с тремя дисульфидными связями между спиралью IV и II, III. На N-конце имеется короткая 1,5-витковая спираль , но вся агонистическая активность происходит на C-конце . C5a быстро метаболизируется сывороточным ферментом карбоксипептидазой B в 72-аминокислотную форму C5a des-Arg без C-концевого аргинина. [2] [3]

Функции

C5a является анафилатоксином , вызывающим повышенную экспрессию молекул адгезии на эндотелии, сокращение гладких мышц и повышенную проницаемость сосудов. C5a des-Arg является гораздо менее мощным анафилатоксином. Как C5a, так и C5a des-Arg могут вызывать дегрануляцию тучных клеток , высвобождая провоспалительные молекулы гистамин и TNF-α . C5a также является эффективным хемоаттрактантом , [4] инициируя накопление комплемента и фагоцитарных клеток в местах инфекции или привлечение антигенпрезентирующих клеток к лимфатическим узлам. [5] C5a играет ключевую роль в увеличении миграции и адгезии нейтрофилов и моноцитов к стенкам сосудов. Лейкоциты активируются путем повышения регуляции авидности интегрина , пути липоксигеназы и метаболизма арахидоновой кислоты . C5a также модулирует баланс между активирующими и ингибирующими рецепторами IgG Fc на лейкоцитах, тем самым усиливая аутоиммунный ответ. [1]

Процесс связывания

C5a взаимодействует с рецепторным белком C5a Receptor 1 ( C5aR1 ) на поверхности клеток-мишеней, таких как макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. C5aR1 является членом суперсемейства белковых рецепторов, сопряженных с G-белком , предположительно имеющих семь трансмембранных спиральных доменов в основном гидрофобных аминокислотных остатков, образующих три внутри- и три внеклеточных петли с внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом.

Связывание C5a с рецептором представляет собой двухэтапный процесс: взаимодействие между основными остатками в спиральном ядре C5a и кислотными остатками во внеклеточном N-концевом домене позволяет C-концу C5a связываться с остатками в трансмембранных доменах рецептора. Последнее взаимодействие приводит к активации рецептора и передаче сигнала связывания лиганда через плазматическую мембрану клетки к цитоплазматическому G-белку G i типа GNAI2 . [6]

Чувствительность C5aR1 к стимуляции C5a усиливается при воздействии липополисахаридов. Показано, что C5a, действующий через C5aR1, по-разному модулирует воспалительные реакции, вызванные липополисахаридами, в первичных человеческих моноцитах по сравнению с макрофагами, [7], однако это не связано с повышением регуляции C5aR1. [8] C5L2 — это еще один рецептор C5a, который, как полагают, регулирует эффекты C5a-C5aR1. Существуют, по-видимому, противоречивые доказательства, показывающие активность рецептора-приманки, придающую противовоспалительные свойства, а также сигнальную активность, придающую провоспалительные свойства. [9] [1]

Заболевания

C5a является мощным воспалительным медиатором и, по-видимому, является ключевым фактором в развитии патологии многих воспалительных заболеваний, связанных с системой комплемента, таких как сепсис, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, псориаз. Ингибитор C5a, который может блокировать его эффекты, был бы полезен в медицинских приложениях. Другим кандидатом является PMX53 или PMX205, который высокоспецифичен для CD88 и эффективно снижает воспалительную реакцию. [10] [11] C5a был идентифицирован как ключевой медиатор дисфункции нейтрофилов при сепсисе , при этом блокада C5a антителами улучшает результаты в экспериментальных моделях. [12] Это также было показано на людях, [13] при этом дисфункция нейтрофилов, опосредованная C5a, предсказывает последующую нозокомиальную инфекцию [14] [15] и смерть от сепсиса. [16] [17] Последние данные показывают, что C5a не только нарушает фагоцитоз нейтрофилов, но и нарушает созревание фагосом, [18] вызывая заметное изменение в фосфопротеомном ответе нейтрофилов на бактериальные мишени. Связывание C5a с C5aR1 и C5aR2 ( C5L2 ) опосредует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек и высвобождение цитотоксических гистонов во внеклеточное пространство, что, как полагают, действует как патогенетический процесс острого респираторного дистресс-синдрома ( ОРДС ) [19] и способствует росту опухоли и метастазированию. [20]

Ссылки

  1. ^ abc Manthey HD, Woodruff TM, Taylor SM, Monk PN (ноябрь 2009 г.). "Компонент комплемента 5a (C5a)". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (11): 2114– 2117. doi :10.1016/j.biocel.2009.04.005. PMID  19464229.
  2. ^ Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (январь 2013 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. [исправлено]. LXXXVII. Рецепторы комплемента пептида C5a, C4a и C3a». Pharmacological Reviews . 65 (1): 500– 543. doi : 10.1124/pr.111.005223 . PMID  23383423.
  3. ^ Ward PA (февраль 2004 г.). «Темная сторона C5a при сепсисе». Nature Reviews. Иммунология . 4 (2): 133– 142. doi :10.1038/nri1269. PMID  15040586. S2CID  22630287.
  4. ^ Seow V, Lim J, Cotterell AJ, Yau MK, Xu W, Lohman RJ и др. (апрель 2016 г.). «Время пребывания рецептора важнее сходства с лекарством и пероральной биодоступности при определении эффективности антагонистов комплемента C5a». Scientific Reports . 6 (1): 24575. Bibcode :2016NatSR...624575S. doi :10.1038/srep24575. PMC 4837355 . PMID  27094554. 
  5. ^ Gerard NP, Gerard C (февраль 1991). «Хемотаксический рецептор для человеческого анафилатоксина C5a». Nature . 349 (6310): 614– 617. Bibcode :1991Natur.349..614G. doi :10.1038/349614a0. PMID  1847994. S2CID  4338594.
  6. ^ Фудзита Т (14 октября 1999 г.). Булей Ф (ред.). "PROW и IWHLDA представляют РУКОВОДСТВО по: CD88". Обзоры белков в Интернете . Архивировано из оригинала 24.07.2008.
  7. ^ Seow V, Lim J, Iyer A, Suen JY, Ariffin JK, Hohenhaus DM и др. (октябрь 2013 г.). «Воспалительные реакции, вызванные липополисахаридом, усиливаются в первичных человеческих моноцитах, но подавляются в макрофагах комплементарным белком C5a». Журнал иммунологии . 191 (8): 4308– 4316. doi : 10.4049/jimmunol.1301355 . PMID  24043889. S2CID  207429042.
  8. ^ Raby AC, Holst B, Davies J, Colmont C, Laumonnier Y, Coles B и др. (сентябрь 2011 г.). «Активация TLR усиливает провоспалительные реакции, вызванные C5a, путем негативной модуляции второго рецептора C5a, C5L2». European Journal of Immunology . 41 (9): 2741– 2752. doi :10.1002/eji.201041350. PMC 3638321 . PMID  21630250. 
  9. ^ Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (январь 2013 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. [исправлено]. LXXXVII. Рецепторы комплемента пептида C5a, C4a и C3a». Pharmacological Reviews . 65 (1): 500– 543. doi : 10.1124/pr.111.005223 . PMID  23383423.
  10. ^ Woodruff TM, Crane JW, Proctor LM, Buller KM, Shek AB, de Vos K и др. (Июль 2006 г.). «Терапевтическая активность антагонистов рецепторов C5a в модели нейродегенерации у крыс». FASEB Journal . 20 (9): 1407– 1417. doi : 10.1096/fj.05-5814com . PMID  16816116. S2CID  9206660.
  11. ^ Jain U, Woodruff TM, Stadnyk AW (январь 2013 г.). «Антагонист рецептора C5a PMX205 облегчает экспериментально вызванный колит, связанный с повышением IL-4 и IL-10». British Journal of Pharmacology . 168 (2): 488– 501. doi :10.1111/j.1476-5381.2012.02183.x. PMC 3572573 . PMID  22924972. 
  12. ^ Huber-Lang MS, Younkin EM, Sarma JV, McGuire SR, Lu KT, Guo RF и др. (сентябрь 2002 г.). «Нарушение врожденного иммунитета, вызванное комплементом, во время сепсиса». Журнал иммунологии . 169 (6): 3223– 3231. doi : 10.4049/jimmunol.169.6.3223 . PMID  12218141.
  13. ^ Conway Morris A, Kefala K, Wilkinson TS, Dhaliwal K, Farrell L, Walsh T и др. (июль 2009 г.). «C5a опосредует дисфункцию периферических нейтрофилов крови у пациентов в критическом состоянии». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 180 (1): 19– 28. doi :10.1164/rccm.200812-1928OC. PMC 2948533. PMID  19324972 . 
  14. ^ Morris AC, Brittan M, Wilkinson TS, McAuley DF, Antonelli J, McCulloch C и др. (май 2011 г.). «C5a-опосредованная нейтрофильная дисфункция зависит от RhoA и предсказывает инфекцию у пациентов в критическом состоянии». Blood . 117 (19): 5178– 5188. doi : 10.1182/blood-2010-08-304667 . PMID  21292772.
  15. ^ Conway Morris A, Datta D, Shankar-Hari M, Stephen J, Weir CJ, Rennie J и др. (май 2018 г.). «Клеточные поверхностные сигнатуры иммунной дисфункции стратифицируют риск критически больных пациентов: исследование INFECT». Intensive Care Medicine . 44 (5): 627– 635. doi :10.1007/s00134-018-5247-0. PMC 6006236 . PMID  29915941. 
  16. ^ Conway Morris A, Anderson N, Brittan M, Wilkinson TS, McAuley DF, Antonelli J, et al. (Ноябрь 2013 г.). «Комбинированные дисфункции иммунных клеток предсказывают внутрибольничную инфекцию у пациентов в критическом состоянии». British Journal of Anaesthesia . 111 (5): 778–787 . doi : 10.1093/bja/aet205 . PMID  23756248.
  17. ^ Unnewehr H, Rittirsch D, Sarma JV, Zetoune F, Flierl MA, Perl M и др. (Апрель 2013 г.). «Изменения и регуляция рецептора C5a на нейтрофилах во время септического шока у людей». Журнал иммунологии . 190 (8): 4215– 4225. doi : 10.4049/jimmunol.1200534 . PMID  23479227.
  18. ^ Wood AJ, Vassallo AM, Ruchaud-Sparagano MH, Scott J, Zinnato C, Gonzalez-Tejedo C и др. (август 2020 г.). «C5a нарушает созревание фагосом в нейтрофилах посредством фосфопротеомного ремоделирования». JCI Insight . 5 (15). doi : 10.1172/jci.insight.137029 . PMC 7455072. PMID  32634128. 
  19. ^ Bosmann M, Grailer JJ, Ruemmler R, Russkamp NF, Zetoune FS, Sarma JV и др. (декабрь 2013 г.). «Внеклеточные гистоны являются важными эффекторами повреждения тканей и воспаления, опосредованного C5aR и C5L2, при остром повреждении легких». FASEB Journal . 27 (12): 5010–5021 . doi : 10.1096/fj.13-236380 . PMC 3834784. PMID  23982144. 
  20. ^ Ortiz-Espinosa S, Morales X, Senent Y, Alignani D, Tavira B, Macaya I и др. (март 2022 г.). «Комплемент C5a индуцирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек супрессорными клетками миелоидного происхождения для содействия метастазированию». Cancer Letters . 529 : 70–84 . doi :10.1016/j.canlet.2021.12.027. PMID  34971753. S2CID  245556050.
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Компонент_дополнения_5a&oldid=1210580664"