Сигнализация холестерина

Холестерин — это сигнальная молекула клетки, которая строго регулируется в мембранах эукариотических клеток. [1] [2] [3] В здоровье человека его эффекты наиболее заметны при воспалении , метаболическом синдроме и нейродегенерации . [4] На молекулярном уровне холестерин в первую очередь подает сигналы, регулируя кластеризацию насыщенных липидов [5] и белков , регуляция которых зависит от пространственной биологии и кластеризации.

Сигнализация холестерина (мозг) ; Астроцитарный холестерин экспортируется в нейрон, где он вызывает кластеризацию липидов. Кластеризация активирует ферменты и другие белки путем презентации субстрата . [6]

Механизм

Липидные плоты в общих чертах определяются как кластеры холестерина и насыщенных липидов, образующие области липидной гетерогенности в клеточных мембранах (например, ганглиозид GM1). Ассоциация белков с липидными плотами зависит от холестерина и регулирует функцию белков (например, презентацию субстрата ).

Регуляция липидного плота

Холестерин регулирует функцию нескольких мембранных белков, связанных с липидными плотами. Он делает это, контролируя образование или истощение липидных плотов в плазматической мембране. Липидные плоты вмещают мембранные белки, и формирование или истощение липидных плотов перемещает белки в среду рафта или из нее, тем самым подвергая их воздействию новой среды, которая может активировать или дезактивировать белки. Например, холестерин напрямую регулирует сродство пальмитоилированных белков к липидным плотам, содержащим GM1. [7] Сигнализация холестерина через липидные плоты может быть ослаблена сигнализацией фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2). PIP2 содержит в основном полиненасыщенные липиды, которые отделяются от насыщенных липидов. Белки, которые связывают как липидные плоты, так и PIP2, отрицательно регулируются высокими уровнями PIP2. Этот эффект наблюдался с фосфолипазой D.

В мозге астроциты производят холестерин и транспортируют его к нервам , чтобы контролировать их функцию. В этом смысле холестерин действует как гормон. [8]

Презентация субстрата

Белок, подлежащий регуляции посредством транслокации, связанной с плотом, может подвергаться активации при представлении субстрата. Например, фермент, который транслоцируется внутри мембраны к своему субстрату, может быть активирован путем локализации на субстрате, независимо от каких-либо конформационных изменений в самом ферменте. [9]

Белковый лиганд

В дополнение к липидным плотам, холестерин может также взаимодействовать с белками, которые обладают доменами связывания липидов, такими как определенные типы доменов, чувствительных к стеринам , или мотивы аминокислотного консенсуса распознавания/взаимодействия холестерина (CRAC). Эти взаимодействия могут влиять на конформацию, стабильность и функцию белка, тем самым влияя на различные клеточные процессы, такие как сигнальная трансдукция , мембранный транспорт и активность ферментов . Как сигнальный липид, холестерин может действовать как лиганд .

Ионные каналы

Многочисленные ионные каналы подвергаются пальмитоилированию, процессу, в котором липид ковалентно связывается с белком. [10] Более того, значительная часть ионных каналов демонстрирует прямое сродство к связыванию холестерина. [11] Регулирование ионных каналов холестерином может происходить как из-за прямых взаимодействий связывания, так и из-за косвенного влияния, которому способствует локализация пальмитоилированных остатков внутри липидных рафтов. Важно отметить, что эти два механизма не являются взаимоисключающими; они могут одновременно способствовать модуляции активности и локализации ионного канала.

Пространственное расположение ионного канала может существенно влиять на его активационный потенциал. Предложенные механизмы этого явления охватывают изменения толщины мембраны и концентрации липидных молекул, критических для сигнализации. [12] Один из примеров этого наблюдается в каналах TREK-1, которые переходят между липидными плотами и доменами PIP2, где они взаимодействуют с активирующим липидом. Аналогично, каналы Kir2.1 испытывают ингибирование из-за холестерина, будучи активированными PIP2. Следовательно, ожидается, что переход от обогащенного холестерином GM1 к богатым PIP2 доменам вызовет активацию канала. [13] Наоборот, сценарий противоположен для nAChR, который положительно реагирует на холестерин, вызывая его активацию. [14]

Роль в заболевании

Болезнь Альцгеймера

В мозге холестерин синтезируется в астроцитах и ​​транспортируется в нейроны с помощью белка-транспортера холестерина аполипопротеина E (apoE). Холестерин контролирует кластеризацию белка-предшественника амилоида с гамма-секретазой в липидных доменах GM1. [15] Высокий уровень холестерина вызывает гидролиз APP и в конечном итоге накопление фосфорилирования тау-амилоидных бляшек. Изотип ApoE4 является наибольшим фактором риска спорадической болезни Альцгеймера, и было показано, что этот аллель повышает уровень холестерина у мышей. [16]

Воспаление

Поглощение холестерина клетками провоцирует воспаление, затрагивая как центральную нервную систему, так и периферические системы. [17] [18] Это явление включает агрегацию воспалительных белков. Например, в контексте TLR4 холестерин вызывает димеризацию рецепторов. Аналогично, с TNF-альфа, субстрат облегчает связывание фермента. Последующий гидролиз дает растворимые цитокины, способствующие воспалительной реакции. [19]


Во время воспалительной реакции холестерин загружается в иммунные клетки, включая макрофаги. [20] Холестерин является сигналом, который активирует выработку цитокинов и другие воспалительные реакции. [21] Роль холестерина в воспалении является центральной при многих заболеваниях.

Вирусный вход

Многочисленные вирусы используют липидные рафты и эндоцитоз в качестве путей проникновения. В частности, было показано, что SARS-CoV-2 использует повышенные уровни холестерина, возникающие в результате иммунного ответа, тем самым усиливая эндоцитоз и инфекционность. Более того, уровни холестерина в тканях имеют тенденцию повышаться с возрастом. Это повышенное присутствие холестерина дает представление о большей тяжести COVID-19 у пожилых и хронически больных пациентов. [22]

Ишемическая болезнь сердца

Воспаление, вызванное загрузкой холестерина в иммунные клетки, вызывает болезнь сердца . Класс препаратов, называемых статинами, блокирует синтез холестерина и широко используется при лечении болезней сердца.

Стероиды

Холестерин является предшественником стероидных гормонов, включая прогестагены, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены. [23]

История

Браун и Голдштейн открыли рецептор ЛПНП и показали, что холестерин загружается в клетки посредством опосредованного рецептором эндоцитоза. [24] До недавнего времени холестерин считался в первую очередь структурным компонентом мембраны . Однако совсем недавно было показано, что поглощение холестерина является сигналом иммунного ответа в макрофагах. Что еще более важно, было показано, что способность оттока холестерина через транспортеры ABC ослабляет (т. е. отключает) воспалительный ответ. [25]

Ссылки

  1. ^ Ван, Хао; Кулас, Джошуа А.; Ван, Чао; Хольцман, Дэвид М.; Феррис, Хизер А.; Хансен, Скотт Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция продукции бета-амилоида в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». Труды Национальной академии наук . 118 (33): e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W. doi : 10.1073/pnas.2102191118 . PMC  8379952. PMID  34385305 .
  2. ^ Лю, SL; Шэн, R; Юнг, JH; Ван, L; Стек, E; О'Коннор, MJ; Сонг, S; Биккавилли, RK; Винн, RA; Ли, D; Бэк, K; Уэда, K; Левитан, I; Ким, KP; Чо, W (март 2017 г.). «Ортогональные липидные сенсоры определяют трансбислоевую асимметрию холестерина плазматической мембраны». Nature Chemical Biology . 13 (3): 268– 274. doi :10.1038/nchembio.2268. PMC 5912897 . PMID  28024150. 
  3. ^ Jefcoate, CR; Lee, J (май 2018 г.). «Сигнализация холестерина в отдельных клетках: уроки STAR и sm-FISH». Журнал молекулярной эндокринологии . 60 (4): R213 – R235 . doi :10.1530/JME-17-0281. PMC 6324173. PMID  29691317 .  
  4. ^ Эккель, Р. Х.; Гранди, С. М.; Циммет, П. З. (2005). «Метаболический синдром». Lancet . 365 (9468): 1415–28 . doi :10.1016/S0140-6736(05)66378-7. PMID  15836891. S2CID  27542682.
  5. ^ Лингвуд, Д.; Саймонс, К. (1 января 2010 г.). «Липидные плоты как принцип организации мембран». Science . 327 (5961): 46– 50. Bibcode :2010Sci...327...46L. doi :10.1126/science.1174621. PMID  20044567. S2CID  35095032.
  6. ^ Ван, Хао; Кулас, Джошуа А.; Ван, Чао; Хольцман, Дэвид М.; Феррис, Хизер А.; Хансен, Скотт Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция продукции бета-амилоида в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». Труды Национальной академии наук . 118 (33): e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W. doi : 10.1073/pnas.2102191118 . PMC 8379952. PMID  34385305 . 
  7. ^ Levental, I; Lingwood, D; Grzybek, M; Coskun, U; Simons, K (21 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство к рафтам для большинства интегральных белков рафтов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22050– 4. Bibcode : 2010PNAS..10722050L. doi : 10.1073/pnas.1016184107 . PMC 3009825. PMID  21131568 . 
  8. ^ Ван, Хао; Кулас, Джошуа А.; Ван, Чао; Хольцман, Дэвид М.; Феррис, Хизер А.; Хансен, Скотт Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция продукции бета-амилоида в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». Труды Национальной академии наук . 118 (33): e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W. doi : 10.1073/pnas.2102191118 . PMC 8379952. PMID  34385305 . 
  9. ^ Петерсен, EN; Чунг, HW; Найебосадри, A; Хансен, SB (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором для фосфолипазы D». Nature Communications . 7 : 13873. Bibcode : 2016NatCo...713873P. doi : 10.1038/ncomms13873. PMC 5171650. PMID  27976674 . 
  10. ^ Шипстон, Майкл Дж. (март 2011 г.). «Регуляция ионных каналов пальмитоилированием белков». Журнал биологической химии . 286 (11): 8709– 8716. doi : 10.1074/jbc.R110.210005 . PMC 3058972. PMID  21216969 . 
  11. ^ Левитан, Ирена; Сингх, Дев К .; Розенхаус-Дантскер, Авиа (2014). «Связывание холестерина с ионными каналами». Frontiers in Physiology . 5 : 65. doi : 10.3389/fphys.2014.00065 . PMC 3935357. PMID  24616704. 
  12. ^ Юань, Цзысюань; Хансен, Скотт Б. (20 февраля 2023 г.). «Регуляция холестерина мембранными белками, выявленная с помощью двухцветной сверхразрешающей визуализации». Мембраны . 13 (2): 250. doi : 10.3390/membranes13020250 . PMC 9966874 . PMID  36837753. 
  13. ^ Юань, Цзысюань; Хансен, Скотт Б. (20 февраля 2023 г.). «Регуляция холестерина мембранными белками, выявленная с помощью двухцветной сверхразрешающей визуализации». Мембраны . 13 (2): 250. doi : 10.3390/membranes13020250 . PMC 9966874 . PMID  36837753. 
  14. ^ Левитан, И; Сингх, ДК; Розенхаус-Дантскер, А (2014). «Связывание холестерина с ионными каналами». Frontiers in Physiology . 5 : 65. doi : 10.3389/fphys.2014.00065 . PMC 3935357. PMID  24616704 . 
  15. ^ Хансен, Скотт Б.; Ван, Хао (сентябрь 2023 г.). «Общая роль холестерина в нейрональном и периферическом воспалении». Фармакология и терапия . 249 : 108486. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108486. PMID  37390970. S2CID  259303593.
  16. ^ Ван, Хао; Кулас, Джошуа А.; Ван, Чао; Хольцман, Дэвид М.; Феррис, Хизер А.; Хансен, Скотт Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция продукции бета-амилоида в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». Труды Национальной академии наук . 118 (33): e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W. doi : 10.1073/pnas.2102191118 . PMC 8379952. PMID  34385305 . 
  17. ^ Tall, Alan R.; Yvan-Charvet, Laurent (23 января 2015 г.). «Холестерин, воспаление и врожденный иммунитет». Nature Reviews Immunology . 15 (2): 104– 116. doi :10.1038/nri3793. PMC 4669071. PMID  25614320. 
  18. ^ Хансен, Скотт Б.; Ван, Хао (сентябрь 2023 г.). «Общая роль холестерина в нейрональном и периферическом воспалении». Фармакология и терапия . 249 : 108486. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108486. PMID  37390970. S2CID  259303593.
  19. ^ Хансен, Скотт Б.; Ван, Хао (сентябрь 2023 г.). «Общая роль холестерина в нейрональном и периферическом воспалении». Фармакология и терапия . 249 : 108486. doi : 10.1016/j.pharmthera.2023.108486. PMID  37390970. S2CID  259303593.
  20. ^ Tall, Alan R.; Yvan-Charvet, Laurent (23 января 2015 г.). «Холестерин, воспаление и врожденный иммунитет». Nature Reviews Immunology . 15 (2): 104– 116. doi :10.1038/nri3793. PMC 4669071. PMID  25614320. 
  21. ^ Фесслер, Майкл Б.; Паркс, Джон С. (15 августа 2011 г.). «Внутриклеточный поток липидов и мембранные микродомены как принципы организации сигналов воспалительных клеток». Журнал иммунологии . 187 (4): 1529– 1535. doi :10.4049/jimmunol.1100253. PMC 3151145. PMID  21810617 . 
  22. ^ Ван, Хао; Юань, Цзысюань; Павел, Махмуд Ариф; Яблонски, Соня Медиуни; Яблонски, Джозеф; Хобсон, Роберт; Валенте, Сусана; Редди, Чакраварти Б.; Хансен, Скотт Б. (июнь 2023 г.). «Роль высокого уровня холестерина в инфекционности SARS-CoV-2». Журнал биологической химии . 299 (6): 104763. doi : 10.1016 /j.jbc.2023.104763 . PMC 10140059. PMID  37119851. 
  23. ^ Биохимия (5-е изд.). WH Freeman. Февраль 2002. ISBN 0-7167-3051-0.
  24. ^ Голдштейн, Джозеф Л.; Браун, Майкл С. (апрель 2009 г.). «Рецептор ЛПНП». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 29 (4): 431– 438. doi :10.1161/ATVBAHA.108.179564. PMC 2740366. PMID  19299327 . 
  25. ^ Tall, Alan R.; Yvan-Charvet, Laurent (23 января 2015 г.). «Холестерин, воспаление и врожденный иммунитет». Nature Reviews Immunology . 15 (2): 104– 116. doi :10.1038/nri3793. PMC 4669071. PMID  25614320. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Сигналы_холестерина&oldid=1252400515"