Хлоридный открыватель каналов

Открыватели хлоридных каналов относятся к особой категории препаратов, предназначенных для модуляции хлоридных каналов в организме человека. Хлоридные каналы являются анион-селективными каналами, которые участвуют в широком спектре физиологических функций и процессов, таких как регуляция нейровозбуждения, трансэпителиальный транспорт соли и сокращение гладких мышц. [1] Благодаря своему распределению по всему телу, разнообразию, функциональности и связанной с ними патологии, хлоридные каналы [2] представляют собой идеальную цель для разработки препаратов, модулирующих каналы, таких как открыватели хлоридных каналов.

Модуляторы хлоридных каналов включают открыватели хлоридных каналов и блокаторы хлоридных каналов, оба из которых модулируют транспорт ионов хлора через хлоридные каналы. [3] Открыватели хлоридных каналов работают, в частности, либо предотвращая закрытие хлоридных каналов, либо способствуя их открытию, тем самым способствуя перемещению ионов хлора в клетку.

В целом, мутации в различных хлоридных каналах по всему организму человека могут приводить ко многим патологиям, таким как дегенерация желтого пятна , миотония , муковисцидоз и гиперэкплексия . [3] Были предложены открыватели хлоридных каналов для лечения различных таких патологий , в частности, муковисцидоза, генетического заболевания, при котором дефект белка-регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза влияет на транспорт хлоридных ионов через эпителиальные клетки. [4]

Хлоридные каналы остаются несколько недоизученной целью для разработки лекарств, несмотря на их биологическую значимость, из-за различных проблем, связанных с разработкой успешных лекарств для хлоридных каналов. В результате разработка модуляторов хлоридных каналов, таких как лекарства, открывающие хлоридные каналы, была ограничена. Относительная структурная сложность хлоридных каналов, их различные роли в биологических процессах и проблемы, связанные с разработкой лекарств с высокой специфичностью, подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области.

Хлоридные каналы

Ионные каналы

Ионные каналы — это порообразующие белки , которые помогают облегчить транспорт ионов через мембраны, обычно плазматические мембраны или мембраны органелл внутри клеток [5] [14]. Они считаются второй по величине лекарственной мишенью для существующих лекарств после рецепторов, связанных с G-белком . [5] Существует большое разнообразие ионных каналов, и они, как правило, характеризуются своим механизмом пропускания, таким как лиганд-зависимые каналы или потенциал-зависимые каналы, и транспортируемым ионом, таким как ионы натрия (Na), калия (K) или хлорида (Cl). [5]

Потенциалзависимые ионные каналы

Несколько различных внутриклеточных транспортных каналов с различными функциями существуют в организме человека для облегчения рутинного обслуживания и поддержания. [6] Такие транспортные каналы, включая лиганд-зависимые и потенциал-зависимые каналы, регулируют поглощение химических стимуляторов, которые запускают нейронную функцию. [7] Хлорид (Cl-), наиболее распространенный анион в организме человека, [6] [7] а также натрий (Na+) и калий (K+), определяют электрохимический потенциал в клетке. [6] Разница в концентрации хлорида определяет, будет ли клетка деполяризовать или гиперполяризовать плазматическую мембрану , что приведет к нейронной реакции. [6] Хлоридные каналы являются типом потенциал-зависимых ионных каналов и отвечают за регулирование транспорта ионов хлора и, следовательно, нейронного возбуждения или торможения. [7]

Физиологическое значение хлоридных ионных каналов

Хлоридные каналы присутствуют во всем организме и играют важную роль во многих физиологических процессах. Некоторые функции хлоридных каналов включают ионный гомеостаз, регуляцию объема клеток и модуляцию электрической возбудимости. [8] В центральной нервной системе (ЦНС) хлоридные каналы отвечают как за прямую модуляцию нейронной активности, так и за косвенный контроль нейронных функций посредством высвобождения глиотрансмиттеров астроцитами посредством пропускания органических анионов, таких как ГАМК . [7] Хлоридные каналы также участвуют в апоптозе клеток, вызванном стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭР), в дополнение к их роли в модуляции мембранного потенциала и пропускании анионов. [7] Стресс ЭР играет важную роль в неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (БА).

Транспорт ионов хлора

Ионы хлорида стимулируют открытие хлоридных каналов, поэтому активный и эффективный транспорт хлоридных ионов имеет решающее значение для нейронной функции. Хлорид транспортируется через необходимые клеточные мембраны с помощью хлоридных транспортных белков. [7] Функция этих белков имеет решающее значение для соответствующей нейронной патологии, а дисфункция этих белков характерна для таких заболеваний и расстройств, как эпилепсия и аутизм . [7]

Семейства генов хлоридных каналов

Хотя мнения экспертов относительно классификации различных хлоридных каналов различаются, их в целом можно разделить на 4 семейства хлоридных каналов, которые были идентифицированы, с заметными исключениями лиганд-зависимых рецепторов ГАМК и глицина: белки каналов ClC, каналы CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), кальций-активируемые хлоридные каналы и потенциал-зависимые анионные селективные каналы. [9] Группы назначаются по молекулярным свойствам и дисперсии в стимулах активации. Белки каналов CLC, которые экспрессируются на клеточных мембранах, органеллах и везикулах , представляют особый интерес для разработки открывателей хлоридных каналов из-за их регуляции транспорта ионов хлора и градиентов для многих клеточных функций. [7]

Белки канала ClC

Белки каналов ClC, которые были открыты в 1990-х годах, находятся в плазме и внутриклеточных мембранах клеток. [10] Выражаемые как анионные каналы или как анион/белковые обменники, эти белки могут объединяться, образуя гомомерные или гетеромерные димеры. [10] [6] Эти белки имеют как индивидуальные пути, так и расширенные варианты путей при включении в димер. Конкретные роли биологических функций каналов и обменников различаются в зависимости от типа организма. Белок канала ClC-1, первый идентифицированный член этого семейства белков, вызвал необычайный научный интерес, когда было обнаружено, что он обладает двумя воротами или каналами, которые функционируют независимо друг от друга [11] Эта так называемая «двуствольная» структура представляет как потенциал для нового понимания, так и очень сложную разработку лекарств с использованием удивительной структуры белка ClC-1. [7]

Каналы CFTR

Регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) представляет собой фосфорилируемый эпителиальный хлоридный канал, расположенный в основном в апикальной мембране эпителиальных клеток для контроля скорости потока хлоридных ионов. [12] Таким образом, каналы CFTR имеют решающее значение для определения трансэпителиального транспорта солей, потока жидкости и концентрации ионов. Хлоридные каналы CFTR играют важную роль в различных аспектах человеческого организма, таких как секреция жидкости и электролитов в кишечнике, поджелудочной железе и потовых железах. Структура CFTR состоит из пяти доменов: двух нуклеотидсвязывающих доменов, двух доменов, охватывающих мембрану, и одного регуляторного домена. [12] Каждый из доменов вносит различный вклад в общую функцию хлоридного канала CFTR. Мембраносвязывающие домены создают поры канала, в то время как фосфорилирование регуляторного домена контролирует активность каналов, а гидролиз АТФ из доменов, связывающих нуклеотиды, модулирует затвор каналов. [12] При нарушении работы каналов CFTR нарушается транспорт ионов хлора через эпителиальные клетки, что влияет на функцию различных органов, выстланных этими клетками, и приводит к генетическому заболеванию — кистозному фиброзу. [12] В результате каналы CFTR также представляют собой ключевую цель для разработки агонистов хлоридных каналов.

Кальций-активируемые хлоридные каналы

Семейство кальций-активируемых хлоридных каналов (CaCC) присутствует во многих тканях, участвуя в нескольких физиологических процессах, включая эпителиальную секрецию, сенсорную трансдукцию и сокращение гладких мышц. [13] CaCC активируются цитозольными ионами кальция и умеренным трансмембранным транспортом анионов в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция. [14] Наиболее заметный CaCC образован TMEM16A, который присутствует в нескольких тканях организма. TMEM16A имеет множество различных функций в различных тканях, в которых он присутствует, например, в секреции хлоридных ионов эпителием дыхательных путей, что делает его важной целью для разработки хлорид-модулирующих препаратов, которые лечат муковисцидоз. [14]

Каналы селективности анионов, зависящие от напряжения

Потенциал-зависимые анионные селективные каналы (VDAC), которые также известны как митохондриальные порины, являются каналами, проницаемыми для различных анионов, катионов и других метаболитов, включая АТФ. [15] При более низких трансмембранных потенциалах каналы VDAC более селективны для анионов, таких как ионы хлора, в отличие от катионов, но при более высоких трансмембранных потенциалах они отдают предпочтение катионам, а не анионам. [15] Следовательно, эти каналы с большими порами, вероятно, играют ключевую роль в регулировании транспорта метаболитов, включая ионы хлора, в митохондрии и из них и потенциально могут представлять собой мишень для препаратов, модулирующих хлоридные каналы. Однако другие типы хлоридных каналов, вероятно, представляют собой более жизнеспособный вариант для разработки препаратов-модуляторов каналов, таких как агонисты хлоридных каналов.

ГАМК-рецепторы

ГАМКергические рецепторы, которые получают ГАМК, наиболее распространенный ингибирующий нейротрансмиттер, обнаруженный в ЦНС млекопитающих, можно далее разделить на три подкласса: ГАМК-А, ГАМК-В и ГАМК-С. [16] Оба рецептора ГАМК-А и ГАМК-С являются ионотропными лиганд-зависимыми хлоридными каналами, в то время как рецептор ГАМК-В является метаботропным рецептором, связанным с G-белком. [17] Ионотропные рецепторы ГАМК-А и ГАМК-С могут активироваться ГАМК, чтобы открыть и позволить вход отрицательно заряженным ионам хлора в клетку, играя важную роль в контроле возбудимости нейронов. В результате, как рецепторы ГАМК-А, так и ГАМК-С, особенно рецепторы ГАМК-А, представляют собой важные цели для разработки препаратов-агонистов хлоридных каналов.

Ингибирование рецепторов ГАМК-А

Рецепторы ГАМК-А представляют собой анионные каналы, управляемые ГАМК, которые участвуют в функции быстрой ингибиторной синаптической передачи через ЦНС позвоночных [18] [28]. Эти рецепторы сопряжены с внутренними хлоридными каналами, которые открываются посредством связывания ГАМК, которая является ингибиторным нейротрансмиттером. [11] При активации происходит ГАМКергическое торможение двух типов: фазическое и тоническое. [16] Фазовое ГАМКергическое торможение является результатом кратковременного воздействия высоких концентраций ГАМК на постсинаптические ГАМК. С другой стороны, тоническое ГАМКергическое торможение является результатом активации внесинаптических рецепторов низкими концентрациями окружающей ГАМК. [16] Где-то от 75% до 90% ГАМКергического торможения в ЦНС является тоническим. [16]

Структура рецептора ГАМК-А и заболевание

Рецепторы ГАМК-А являются частью семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов цис-петли, которое включает несколько каналов, управляемых нейротрансмиттерами. [11] Рецепторы ГАМК-А собираются из пяти субъединиц. Такие субъединицы и варианты сплайсинга можно выделить как α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π и θ. [16] Считается, что мутации субъединицы рецептора ГАМК-А являются потенциальной причиной многих неврологических и ЦНС расстройств. Например, считается, что нарушения сна, связанные с эпилепсией, частично вызваны неправильной активацией субъединицы β3 рецептора ГАМК-А. [16] Различные другие патологические расстройства настроения, включая тревожность и шизофрению, являются основными терапевтическими целями для ГАМК-А. [16] Терапия ГАМК-А представляет собой родственную терапию, которая потенциально может лечиться или подвергаться воздействию препаратов, открывающих хлоридные ионные каналы.

Восприятие каналов, управляемых ионами хлора, как мишеней для лекарственных препаратов

Хлоридные каналы в значительной степени игнорировались как мишени для лекарственных препаратов в течение многих лет, при этом больше внимания уделялось лиганд-управляемым каналам из-за высокой селективности (легкости нацеливания) лигандов по сравнению с хлорид-ионами. [7] [11] За исключением открытия рецепторов ГАМК-А, хлоридные каналы оставались недостаточно изученными в мире лекарственной терапии. [6] [7] [11] Открытие рецепторов ГАМК-А позволило научному сообществу увидеть, что хлоридные каналы могут иметь прямую связь с работой клеток центральной нервной системы (ЦНС). [7] Однако отсутствие полного понимания точной работы хлоридных каналов препятствует созданию препаратов, которые могут модулировать эти каналы с высоким уровнем специфичности.

Обзор модуляторов каналов

Модуляторы каналов

Препараты, модулирующие каналы, также известные как модуляторы ионных каналов, относятся к категории препаратов, которые контролируют работу ионных каналов. Модуляторы каналов могут действовать как блокаторы или открыватели этих каналов и могут напрямую или косвенно модулировать ионные каналы. Модуляция ионных каналов имеет большое значение в разработке лекарств, поскольку модуляторы ионных каналов могут использоваться для лечения широкого спектра заболеваний, включая диабет и гипертонию. [19]

Нацеливание ионных каналов

Ионные каналы являются важными мишенями для лекарств из-за их важности в широком спектре физиологических процессов. [20] Однако разработка лекарств, модулирующих ионные каналы, исторически была сложной из-за определенных факторов, таких как специфичность цели, структурная сложность белков ионных каналов, идентификация участков связывания лекарств и методы скрининга лекарств. Что касается специфичности, поскольку ионные каналы имеют множество различных функций, отсутствие селективности может вызвать нежелательные побочные эффекты от модуляторов каналов. [21]

Механизм действия

Существует множество факторов, способствующих активации хлоридных каналов. Некоторые из факторов, способствующих активации CLC, включают в себя клеточный отек, хлоридный дисбаланс, внутриклеточную сигнализацию Ca2+, изменения мембранного потенциала и внутриклеточные изменения pH, среди прочих. [22]

Одним из примеров распространённого активатора хлоридных каналов, который используется для лечения как запоров, вызванных СРК (синдромом раздражённого кишечника), так и муковисцидоза, является Лубипростон . [23] Этот препарат плохо всасывается после перорального приёма до его окончательной метаболизации в желудке и тонком кишечнике (в частности, в тощей кишке ). После метаболизма Лубипростон использует стимуляцию мембраны для избирательной стимуляции каналов CLC-2 (хлоридные каналы типа 2), что приводит к пути, который высвобождает жидкости, облегчая симптомы. Другим примером может служить препарат ивермектин , который связывается с рецепторами хлоридных каналов, управляемых глутаматом, заставляя их открываться и пропускать ионы хлорида в клетку. [24] [25] Ивермектин связывается в трансмембранном домене рецепторов хлоридных каналов, управляемых глутаматом, что обеспечивает конформацию с открытыми порами. [24]

ивермектин (показан темно-синим цветом), связанный с рецептором хлоридного канала, управляемого глутаматом (показан бирюзовым цветом). [26] Из PDB : 3RHW ​.

Медицинское использование/лечение

Разработка лекарственных мишеней для каналов с анионным управлением, таких как хлоридные каналы, отстает от разработки каналов с катионным управлением из-за технических проблем, связанных с методами скрининга для модуляторов хлоридных каналов. [19] Поскольку технология, используемая для разработки мишеней для каналов с катионным и анионным управлением, во многом схожа, многие стратегии, используемые для этого, могут применяться взаимозаменяемо. Поэтому основным препятствием для разработки лекарственных средств для каналов с хлоридным управлением является метод скрининга. Существует множество известных токсинов, способных модулировать катионы, что позволяет проводить молекулярную характеристику каналов с катионным управлением. [19] Хотя широко признано, что анионные каналы присутствуют в каждой клетке млекопитающих, их было сложнее охарактеризовать. [27]

Приложения

Лечение генетических мутаций, вызывающих муковисцидоз

Мутации открывателя хлоридных каналов были основной фармакологической целью, так как дисфункция этого рецептора приводит к распространенным мышечным заболеваниям, таким как гиперэкплексия и даже депрессивные расстройства. [3] Одним из таких заболеваний опорно-двигательного аппарата, на которое также влияют мутации в хлоридных каналах, является кистозный фиброз [28] [5]. Мутация хлоридного канала трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR) является наиболее распространенной мутацией, вызывающей кистозный фиброз, и поэтому является логичной целью для терапии. [28] Конкретная мутация представляет собой делецию аминокислотного остатка фенилаланина в положении 508 (DeltaF508). Класс природных соединений кумарина, идентифицированный учеными, способен исправить дефектное открывание хлоридных каналов. [28] Соединение, которое является китайской лекарственной травой, было смешано с агонистом цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и подвергнуто воздействию рассматриваемой мутации. [28] DeltaF508-CFTR активировался смесью кумарина и агониста цАМФ. После вымывания кумарина из анализа активация DeltaF508-CFTR прекращалась. [28] Это нововведение указывает на то, что природные соединения свинца могут использоваться в качестве лекарств, открывающих хлоридные каналы.

Лечение заболеваний ЦНС/неврологических расстройств

Многие функции центральной нервной системы (ЦНС) в значительной степени зависят от гомеостаза уровней ионов хлора. В то время как хлоридные каналы (CLC) и ионные транспортеры полезны для регулирования этого гомеостаза, хлоридные каналы обеспечивают более быструю реакцию на изменения молекулярных уровней, что делает их необходимыми для функционирования ЦНС. [7] В частности, каналы CLC-1 и CLC-2 играют важную роль в функционировании ЦНС; их дисфункция или мутация могут привести к неврологическим расстройствам. CLC-1 присутствует в гиппокампе, фронтальной коре головного мозга и ядрах ствола мозга и таламуса . Из-за его роли в физиологических процессах, таких как созревание и возбудимость нейронной сети, манипуляция хлоридным каналом была связана с такими заболеваниями, как эпилепсия. [29] Несколько компаний создали препараты, воздействующие на хлоридные каналы, с целью модуляции/изменения функции CLC-1, такие как ацетазоламид (препарат, который повышает хлоридную проводимость, действуя как открыватель хлоридных каналов) и NMD670, ингибитор CLC-1. [7] [30] CLC-2 чаще всего экспрессируется в ЦНС и, таким образом, вносит вклад в широкий спектр функций, которые могут привести к болезненным состояниям в случае мутации. В частности, CLC-2 опосредует хлоридные токи и способствует кровотоку и нейропротекции гиппокампа. Димеры каналов CLC-2 имеют протопоры, которые могут открываться по отдельности или вместе с помощью общего процесса пропускания, активируемого гиперполяризацией. [31] Такие препараты, как омепразол и лубистипрон, стремятся активировать каналы CLC-2 в определенных областях, используя их способность активироваться такими методами, как смещение внеклеточного pH. CLC-2 также был связан с неврологическими заболеваниями, такими как эпилепсия.

Лечение эпилепсии

Как одно из наиболее распространенных неврологических расстройств, эпилепсия является выгодной целью для лечения. [16] Считается, что эпилепсия связана с чрезвычайно высоким уровнем кальция , в 2-5 раз превышающим нормальный физиологический уровень кальция. [16] Были выдвинуты предложения использовать взаимосвязь между внеклеточными и внутриклеточными ионами для регулирования высоких и постоянно высоких уровней кальция, когда это применимо. Хотя этот подход мог бы, теоретически, быть решением, отсутствие успеха в исследованиях, нацеленных на кальциевые каналы для этой выраженной цели, было в основном прекращено [16] [27]. Таким образом, вероятность дальнейших инвестиций в открыватели каналов хлоридных ионов в отличие от открывателей каналов кальциевых ионов низкая без значительных научных открытий или инноваций.

Перспективы на будущее

Будущие исследования препаратов, открывающих хлоридные каналы, вероятно, будут включать в себя полную трансляцию исследований открывателей хлоридных каналов от концепции до внедрения в медицину для людей. В то время как открыватели хлоридных каналов и модуляторы в целом набирают обороты как перспективные цели лечения таких заболеваний, как муковисцидоз, существует очень мало методов лечения, которые продвинулись дальше животных моделей. [32] Действительно, Lubistiprone (торговое название: Amitiza) является одним из немногих коммерчески доступных применений открывателей хлоридных каналов у людей. [33]

Одной из основных проблем, препятствующих разработке не только открывателей хлоридных каналов, но и любых модуляторов каналов, специально нацеленных на хлоридные каналы, является относительно слабое понимание некоторых аспектов самих хлоридных каналов. Хотя имеется обширный спектр информации о функции и физиологических ролях хлоридных каналов, в современной литературе имеются пробелы, такие как молекулярная идентификация объемно-чувствительных хлоридных каналов. [3] Относительно запутанные и сложные структуры белков хлоридных каналов и несколько ограниченные знания об определенных типах хлоридных каналов создают препятствия для разработки модуляторов хлоридных каналов. В частности, это отсутствие понимания приводит к трудностям в разработке модуляторов хлоридных каналов с высоким уровнем специфичности. Для преодоления этого барьера при разработке лекарственных средств, нацеленных на них, необходимы дальнейшие исследования, касающиеся функционирования и свойств хлоридных каналов.

Что касается будущего направления разработки лекарств, открывающих хлоридные каналы, исследования, скорее всего, продолжатся изучением приложений за пределами области муковисцидоза. Было замечено, что мутации в белках хлоридных каналов могут приводить к множеству заболеваний и расстройств за пределами муковисцидоза из-за их важности в нескольких биологических процессах. Например, мутировавшие хлоридные каналы могут вызывать остеопороз , камни в почках, мышечные расстройства миотонию и многое другое. [34] Из-за разнообразного набора состояний, которые связаны с белками хлоридных каналов, существует большой потенциал для будущих исследований открывателей хлоридных каналов для состояний за пределами муковисцидоза, таких как эпилепсия и другие неврологические заболевания, затронутые CLC.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Хлоридные каналы". British Journal of Pharmacology . 158 (Suppl 1): 130– 134. Ноябрь 2009. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00503_6.x (неактивен 22 декабря 2024). PMC  2884561 .{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на декабрь 2024 г. ( ссылка )
  2. ^ Singh, AK, Venglarik, CJ, & Bridges, RJ (октябрь 1995). «Разработка модуляторов хлоридных каналов». Kidney International . 48 (4): 985–993 . doi : 10.1038/ki.1995.380 . PMID  8569108.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ abcd Verkman, AS, & Galietta, LJ (февраль 2009). "Хлоридные каналы как цели для лекарств". Nature Reviews Drug Discovery . 8 (2): 153– 171. doi :10.1038/nrd2780. PMC 3601949. PMID 19153558  . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ Бруортон, М. и Годдард, Т. (октябрь 2022 г.). «Лечение муковисцидоза лекарственными средствами». Australian Prescriber . 45 (5): 171– 175. doi :10.18773/austprescr.2022.063. PMC 9584790. PMID  36382177 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ abc Alexander, SPH; Mathie, A.; Peters, JA (ноябрь 2011 г.). «Ионные каналы». Британское фармакологическое общество . 164 (1): 137– 174. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01649_5.x. PMC 3315630 . 
  6. ^ abcdef Jentsch, TJ, & Pusch, M (июль 2018). "Хлоридные каналы и транспортеры CLC: структура, функция, физиология и заболевания". Physiological Reviews . 98 (3): 1493– 1590. doi :10.1152/physrev.00047.2017. PMID  29845874.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  7. ^ abcdefghijklmn Ван, З. и Чой, К (март 2023 г.). «Фармакологическая модуляция хлоридных каналов как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах». Frontiers in Physiology . 14 . doi : 10.3389/fphys.2023.1122444 . PMC 10017882 . PMID  36935741. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ Томас Дж. Йенч, Валентин Штайн, Франк Вайнрайх и Ансельм А. Здебик (апрель 2002 г.). «Молекулярная структура и физиологическая функция хлоридных каналов». Physiological Reviews . 82 (2): 503–568 . doi :10.1152/physrev.00029.2001. PMID  11917096.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Gies, J.-P., & Landry, Y (2003). "Цели лекарственных средств: Молекулярные механизмы действия лекарственных средств". Практика медицинской химии . 2 : 51–65 . doi :10.1016/b978-012744481-9/50008-8. ISBN 978-0-12-744481-9.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ ab Poroca, DR, Pelis, RM, & Chappe, VM (март 2017 г.). "Каналы и транспортеры ClC: структура, физиологические функции и их значение при хлоридных каналопатиях человека". Frontiers in Pharmacology . 8 : 151. doi : 10.3389/fphar.2017.00151 . PMC 5362633. PMID  28386229 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ abcde Lippiat, J. (август 2013 г.). «Хлоридные ионные каналы и транспортеры: от курьезов природы и источника человеческих болезней до лекарственных мишеней». European Pharmaceutical Review . 4 .
  12. ^ abcd Шеппард, DN и Уэлш, M. J (1999). "Структура и функция хлоридного канала CFTR". Physiological Reviews . 79 (1): S23 – S45 . doi :10.1152/physrev.1999.79.1.S23. PMID  9922375. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Хуан, Ф., Вонг, Х. и Ян, Л. И. (2012). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXV: кальций-активируемые хлоридные каналы». Фармакологические обзоры . 64 (1): 1– 15. doi :10.1124/pr.111.005009. PMC 3250081. PMID  22090471 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  14. ^ ab Lam, AKM, Rheinberger, J., Paulino, C. (2021). "Gating the pore of the calci-activatedchloride channel TMEM16A". Nature Communications . 12 (785): 785. Bibcode :2021NatCo..12..785L. doi :10.1038/s41467-020-20787-9. PMC 7862301 . PMID  33542223. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. ^ ab Gincel, D., Silberberg, SD & Shoshan-Barmatz, V. (2000). «Модуляция зависимого от напряжения анионного канала (VDAC) глутаматом». J Bioenerg Biomembr . 32 (6): 571– 583. doi :10.1023/a:1005670527340. PMID  15254371.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ abcdefghij Вашкелевич А.М., Гуния А., Шкарадек Н., Слочиньска К., Крупиньска С. и Марона Х (2013). «Ионные каналы как мишени лекарств при заболеваниях центральной нервной системы». Современная медицинская химия . 20 (10): 1241–1285 . doi :10.2174/0929867311320100005. ПМК 3706965 . ПМИД  23409712. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Юнчан, Чан (2005). «Структурные основы функции и модуляции ионотропного ГАМК-рецептора*». Barrow Quarterly . 21 (3).
  18. ^ Goetz, T., Arslan, A., Wisden, W., & Wulff, P. (2007). "GABAA рецепторы: структура и функция в базальных ганглиях". GABA(A) рецепторы: структура и функция в базальных ганглиях . Прогресс в исследованиях мозга. Том 160. стр.  21– 41. doi :10.1016/S0079-6123(06)60003-4. ISBN 978-0-444-52184-2. PMC  2648504 . PMID  17499107.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  19. ^ abc Birch, P. (май 2004 г.). «Стратегии идентификации модуляторов ионных каналов: современные и новые подходы к лечению нейропатической боли». Drug Discovery Today . 9 (9): 410– 418. doi :10.1016/s1359-6446(04)03043-0. PMID  15081958.
  20. ^ Грегори Дж. Качоровски, Оуэн Б. Макманус, Биргит Т. Прист, Мария Л. Гарсия (апрель 2008 г.). «Ионные каналы как мишени для лекарств: следующие GPCR». Журнал общей физиологии . 131 (5): 399– 405. doi :10.1085/jgp.200709946. PMC 2346569. PMID  18411331 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  21. ^ Лишевски, Кэти (15 июня 2007 г.). «Открытие ворот в области лекарств от ионных каналов». Новости генной инженерии и биотехнологии .
  22. ^ Rahmati, N., Hoebeek, FE, Peter, S., & De Zeeuw, CI (май 2018 г.). «Гомеостаз хлорида в нейронах с особым акцентом на оливокремнеземной системе: дифференциальные роли транспортеров и каналов». Frontiers in Cellular Neuroscience . 12 : 101. doi : 10.3389/fncel.2018.00101 . PMC 5938380 . PMID  29765304. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  23. ^ Lunsford, TN, & Harris, LA (октябрь 2010 г.). «Любипростон: оценка новейшего препарата для лечения взрослых женщин с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров». Международный журнал женского здоровья . 2 : 361–374 . doi : 10.2147/IJWH.S4537 . PMC 2990905. PMID  21151683 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  24. ^ ab Hibbs, RE, & Gouaux, E. (май 2011). "Принципы активации и проникновения в анион-селективный рецептор Cys-петли". Nature . 474 (7349): 54– 60. doi :10.1038/nature10139. PMC 3160419 . PMID  21572436. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Atif, M., Estrada-Mondragon, A., Nguyen, B., Lynch, JW, & Keramidas, A. (октябрь 2017 г.). "Влияние глутамата и ивермектина на одиночные глутамат-зависимые хлоридные каналы паразитической нематоды H. contortus". PLOS Pathogens . 13 (10): e1006663. doi : 10.1371/journal.ppat.1006663 . PMC 5638611. PMID  28968469 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Atif M, Estrada-Mondragon A, Nguyen B, Lynch JW, Keramidas A (октябрь 2017 г.). "Влияние глутамата и ивермектина на одиночные глутамат-зависимые хлоридные каналы паразитической нематоды H. contortus". PLOS Pathog . 13 (10): e1006663. doi : 10.1371/journal.ppat.1006663 . PMC 5638611. PMID  28968469 . 
  27. ^ Ламберт, С. и Обервинклер, Дж. (2005). «Характеристика протон-активируемого, внешне выпрямляющего анионного канала». Журнал физиологии . 567 (Pt 1): 191– 213. doi :10.1113/jphysiol.2005.089888. PMC 1474181. PMID  15961423 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  28. ^ abcde Xu, L., Na, W., Liu, X., Hou, S., Lin, S., Yang, H., & Ma, T. (июль 2008 г.). «Идентификация природных соединений кумарина, которые спасают дефектный ΔF508-CFTR Chloride Channel gating». Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology . 35 (8): 878– 883. doi :10.1111/j.1440-1681.2008.04943.x. PMID  18430055.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  29. ^ Chen, TT, Klassen, TL, Goldman, AM, Marini, C., Guerrini, R., & Noebels, JL (март 2013 г.). «Новая экспрессия в мозге хлоридных каналов ClC-1 и обогащение вариантов CLCN1 при эпилепсии». Neurology . 80 (12): 1078– 1085. doi :10.1212/WNL.0b013e31828868e7. PMC 3662306 . PMID  23408874. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  30. ^ Eguchi, H., Tsujino, A., Kaibara, M., Hayashi, H., Shirabe, S., Taniyama, K., & Eguchi, K. (июнь 2006 г.). «Ацетазоламид действует непосредственно на хлоридный канал скелетных мышц человека». Muscle & Nerve . 34 (3): 292– 297. doi :10.1002/mus.20585. PMID  16770776.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  31. ^ Bi, MM, Hong, S., Zhou, HY, Wang, HW, Wang, LN, & Zheng, YJ (2013). "Хлоридные каналопатии ClC-2". International Journal of Molecular Sciences . 15 (1): 218– 249. doi : 10.3390/ijms15010218 . PMC 3907807. PMID  24378849 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  32. ^ Verkman, AS, & Galietta, LJ (ноябрь 2021 г.). «Модуляторы транспорта хлорида как кандидаты на лекарственные препараты». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 321 (6): C932 – C946 . doi :10.1152/ajpcell.00334.2021. PMC 8714991 . PMID  34644122.  {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  33. ^ Шаффер, Чад. «Активаторы хлоридных каналов: применение, распространённые торговые марки и информация о безопасности». SingleCare .
  34. ^ Jentsch, TJ, Maritzen, T., & Zdebik, AA (август 2005). «Заболевания хлоридных каналов, возникающие в результате нарушения трансэпителиального транспорта или везикулярной функции». Журнал клинических исследований . 115 (8): 2039–2046 . doi :10.1172/JCI25470. PMC 1180548. PMID  16075045 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Открыватель_хлоридных_каналов&oldid=1264644843"