Противоопухолевая резистентность

Противоопухолевая резистентность , часто используемая взаимозаменяемо с резистентностью к химиотерапии , представляет собой резистентность неопластических (раковых) клеток или способность раковых клеток выживать и расти, несмотря на противораковую терапию. [1] В некоторых случаях раковые заболевания могут вырабатывать резистентность к нескольким препаратам, что называется множественной лекарственной резистентностью .

Существует две общие причины неудач противоопухолевой терапии: врожденные генетические характеристики, дающие раковым клеткам их устойчивость, и приобретенная устойчивость после воздействия лекарств, которая коренится в концепции гетерогенности раковых клеток . [1] Характеристики резистентных клеток включают измененный мембранный транспорт , усиленную репарацию ДНК , дефекты апоптотических путей , изменение целевых молекул, белков и механизмов путей, таких как ферментативная дезактивация. [1] Поскольку рак является генетическим заболеванием, в основе приобретенной устойчивости к лекарствам лежат два геномных события: изменения генома (например, амплификация и делеция гена) и эпигенетические модификации . Раковые клетки постоянно используют различные инструменты, включая гены, белки и измененные пути, чтобы обеспечить свое выживание против противоопухолевых препаратов.

Определение

Противоопухолевая резистентность, синонимичная резистентности к химиотерапии , является способностью раковых клеток выживать и расти, несмотря на различные противораковые терапии, т. е. их множественная лекарственная резистентность . Существуют две общие причины неудач противоопухолевой терапии: [2] Врожденная резистентность, такая как генетические характеристики, которые изначально придают раковым клеткам резистентность, что коренится в концепции гетерогенности раковых клеток и приобретенной резистентности после воздействия лекарств. [2]

Гетерогенность раковых клеток

Гетерогенность раковых клеток, или гетерогенность опухолей , — это идея о том, что опухоли состоят из различных популяций раковых клеток, которые морфологически, фенотипически и функционально различны. [3]

Гетерогенность раковых клеток может вызвать прогрессирование заболевания, когда молекулярно- таргетная терапия не может убить те опухолевые клетки, которые не экспрессируют маркер, а затем делятся и мутируют дальше, создавая новую гетерогенную опухоль. В моделях рака молочной железы у мышей иммунная микросреда влияет на восприимчивость к неоадъювантной химиотерапии . При раке молочной железы, особенно в трижды негативном подтипе, блокада иммунных контрольных точек успешно применялась в случаях метастазов и неоадъювантной терапии. [4]

Приобретенная устойчивость

Поскольку рак является генетическим заболеванием, [5] в основе этих механизмов приобретенной лекарственной устойчивости лежат два геномных события: изменения генома (например, амплификация и делеция гена) и эпигенетические модификации .

Генетические причины

Изменения генома

Хромосомная перестройка из-за нестабильности генома может вызвать амплификацию и делецию генов. Амплификация генов — это увеличение числа копий области хромосомы. [6] которые часто встречаются в солидных опухолях и могут способствовать эволюции опухоли посредством измененной экспрессии генов. [6]

Исследования клеток хомяка в 1993 году показали, что амплификации в гене DHFR , участвующем в синтезе ДНК, начались с разрыва хромосомы ниже гена, а последующие циклы образования мостиков-разрывов-слияний приводят к образованию больших внутрихромосомных повторов. [7] Чрезмерная амплификация онкогенов может происходить в ответ на химиотерапию, что считается основным механизмом в нескольких классах резистентности. [6] Например, амплификация DHFR происходит в ответ на метотрексат , [8] амплификация TYMS (участвующего в синтезе ДНК) происходит в ответ на 5-фторурацил , [9] а амплификация BCR-ABL происходит в ответ на иматиниб мезилат . [10] Определение областей амплификации генов в клетках больных раком имеет огромное клиническое значение. Делеция гена является противоположностью амплификации гена, при которой теряется область хромосомы, и возникает лекарственная устойчивость за счет потери генов-супрессоров опухолей, таких как TP53 . [2]

Геномная нестабильность может возникнуть, когда репликационная вилка нарушается или останавливается в своей миграции. Это может произойти с барьерами репликационной вилки, белками, такими как PTIP, CHD4 и PARP1 , которые обычно очищаются сенсорами повреждения ДНК клетки, инспекторами и респондерами BRCA1 и BRCA2. [11]

Эпигенетические механизмы

Эпигенетические модификации в устойчивости к противоопухолевым препаратам играют важную роль в развитии рака и лекарственной устойчивости, поскольку они способствуют регуляции экспрессии генов. [12] Два основных типа эпигенетического контроля — это метилирование ДНК и метилирование/ацетилирование гистонов. Метилирование ДНК — это процесс добавления метильных групп к ДНК, обычно в областях вышестоящего промотора , что останавливает транскрипцию ДНК в этой области и эффективно подавляет отдельные гены. Модификации гистонов , такие как деацетилирование , изменяют формирование хроматина и подавляют большие хромосомные регионы. В раковых клетках, где нарушается нормальная регуляция экспрессии генов, онкогены активируются посредством гипометилирования, а супрессоры опухолей подавляются посредством гиперметилирования. Аналогичным образом, при развитии лекарственной устойчивости было высказано предположение, что эпигенетические модификации могут приводить к активации и сверхэкспрессии генов пролекарственной устойчивости. [12]

Исследования на линиях раковых клеток показали, что гипометилирование (потеря метилирования) промотора гена MDR1 вызывает сверхэкспрессию и множественную лекарственную устойчивость. [13]

В клеточных линиях рака молочной железы, устойчивых к метотрексату, без поглощения препарата и экспрессии переносчиков фолиевой кислоты, введение DAC , ингибитора метилирования ДНК, улучшило поглощение препарата и экспрессию переносчиков фолиевой кислоты. [14]

Приобретенная устойчивость к алкилирующему препарату фотемустину в клетках меланомы показала высокую активность MGMT, связанную с гиперметилированием экзонов гена MGMT . [15]

Было показано, что в линиях клеток, устойчивых к иматинибу, подавление гена SOCS-3 посредством метилирования приводит к активации белка STAT3 , что вызывает неконтролируемую пролиферацию. [16]

Механизмы раковых клеток

Раковые клетки могут стать устойчивыми к нескольким препаратам из-за изменения мембранного транспорта , усиления репарации ДНК , дефектов апоптотического пути , изменения молекул-мишеней, белков и механизмов пути, таких как ферментативная дезактивация. [12]

Измененный мембранный транспорт

Обзор механизмов противоопухолевой резистентности и примеры основных задействованных генов. Синие поля обозначают механизмы пролиферации раковых клеток; зеленые поля обозначают терапевтические вмешательства; красные поля обозначают механизмы резистентности.

Многие классы противоопухолевых препаратов действуют на внутриклеточные компоненты и пути, такие как ДНК, ядерные компоненты, что означает, что им необходимо проникнуть в раковые клетки. P-гликопротеин (P-gp), или белок множественной лекарственной устойчивости, представляет собой фосфорилированный и гликозилированный мембранный транспортер, который может переносить препараты из клетки, тем самым снижая или устраняя эффективность препаратов. Этот транспортерный белок кодируется геном MDR1 и также называется белком АТФ-связывающей кассеты (ABC) . MDR1 имеет беспорядочную субстратную специфичность, что позволяет ему транспортировать множество структурно разнообразных соединений через клеточную мембрану, в основном гидрофобные соединения. Исследования показали, что ген MDR1 может активироваться и сверхэкспрессироваться в ответ на фармацевтические препараты, тем самым формируя основу для устойчивости ко многим препаратам. [2]

Например, было обнаружено, что антибиотик рифампицин вызывает экспрессию MDR1 . Эксперименты на различных линиях клеток, устойчивых к лекарствам, и ДНК пациентов выявили перестройки генов, которые инициировали активацию или сверхэкспрессию MDR1. [17] Полиморфизм C3435T в экзоне 226 MDR1 также тесно коррелировал с активностью p-гликопротеина. [18]

MDR1 активируется через NF-κB , белковый комплекс, который действует как фактор транскрипции. [19] [20] [21] [22] У крысы сайт связывания NF-κB находится рядом с геном mdr1b , [23] NF-κB может быть активен в опухолевых клетках, поскольку его мутировавший ген NF-κB или его ингибирующий ген IκB мутировали под воздействием химиотерапии. В клетках колоректального рака ингибирование NF-κB или MDR1 вызывало повышенный апоптоз в ответ на химиотерапевтический агент. [19]

Улучшенная репарация ДНК

Улучшенная репарация ДНК играет важную роль в способности раковых клеток преодолевать повреждения ДНК, вызванные лекарственными препаратами.

Химиотерапевтические препараты на основе платины, такие как цисплатин , воздействуют на опухолевые клетки, сшивая их цепи ДНК, вызывая мутацию и повреждение. [2] Такое повреждение вызовет запрограммированную гибель клеток (например, апоптоз ) в раковых клетках. Устойчивость к цисплатину возникает, когда раковые клетки развивают повышенную способность обращать вспять такое повреждение, удаляя цисплатин из ДНК и восстанавливая любые нанесенные повреждения. [2] [12] Цисплатин-резистентные клетки повышают экспрессию гена и белка эксцизионной репарации перекрестного комплементарного (ERCC1) гена. [2]

Некоторые химиотерапевтические препараты являются алкилирующими агентами , то есть они присоединяют алкильную группу к ДНК, чтобы предотвратить ее считывание. O6-метилгуанин ДНК-метилтрансфераза (MGMT) — это фермент репарации ДНК, который удаляет алкильные группы из ДНК. Экспрессия MGMT повышается во многих раковых клетках, что защищает их от алкилирующих агентов. [12] Повышенная экспрессия MGMT была обнаружена при раке толстой кишки, раке легких, неходжкинской лимфоме, раке молочной железы, глиомах, миеломе и раке поджелудочной железы. [24]

Дефекты апоптотического пути

TP53 — это ген-супрессор опухолей , кодирующий белок p53, который реагирует на повреждение ДНК либо путем репарации ДНК , либо путем остановки клеточного цикла, либо путем апоптоза . Потеря TP53 посредством делеции гена может позволить клеткам непрерывно реплицироваться, несмотря на повреждение ДНК. Устойчивость к повреждению ДНК может предоставить раковым клеткам метод устойчивости к тем препаратам, которые обычно вызывают апоптоз через повреждение ДНК. [2] [12]

Другие гены, вовлеченные в апоптотический путь, связанный с лекарственной устойчивостью, включают h-ras и bcl-2 /bax. [25] Было обнаружено, что онкогенный h-ras увеличивает экспрессию ERCC1, что приводит к усилению репарации ДНК (см. выше). [26] Было обнаружено, что ингибирование h-ras увеличивает чувствительность к цисплатину в клетках глиобластомы . [27] Повышенная регуляция экспрессии Bcl-2 в лейкозных клетках ( неходжкинская лимфома ) привела к снижению уровня апоптоза в ответ на химиотерапевтические агенты, поскольку Bcl-2 является онкогеном, способствующим выживанию . [28]

Измененные целевые молекулы

Во время таргетной терапии часто цель модифицируется и снижает свою экспрессию до такой степени, что терапия больше не эффективна. Одним из примеров этого является потеря рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) при антиэстрогенном лечении рака молочной железы. [29] Опухоли с потерей ER и PR больше не реагируют на тамоксифен или другие антиэстрогенные методы лечения, и хотя раковые клетки остаются в некоторой степени восприимчивыми к ингибиторам синтеза эстрогена , они в конечном итоге становятся невосприимчивыми к эндокринным манипуляциям и больше не зависят от эстрогена для роста. [29]

Другая линия терапии, используемая для лечения рака груди, нацелена на киназы , такие как рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) из ​​семейства EGFR . Мутации часто происходят в гене HER2 при лечении ингибитором, при этом примерно у 50% пациентов с раком легких обнаруживается мутация EGFR-T790M gatekeeper. [12]

Лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) включает ингибитор тирозинкиназы , который нацелен на ген слияния BCR/ABL, называемый иматинибом. У некоторых людей, устойчивых к иматинибу, ген BCR/ABL реактивируется или усиливается , или в гене происходит единичная точечная мутация . Эти точечные мутации усиливают аутофосфорилирование белка BCR-ABL, что приводит к стабилизации сайта связывания АТФ в его активной форме, которая не может быть связана иматинибом для правильной активации препарата. [30]

Топоизомераза является прибыльной целью для терапии рака из-за ее критической роли в качестве фермента в репликации ДНК , и было создано много ингибиторов топоизомеразы . [31] Резистентность может возникнуть, когда уровни топоизомеразы снижены или когда различные изоформы топоизомеразы дифференциально распределены внутри клетки. Мутантные ферменты также были зарегистрированы в лейкозных клетках пациентов, а также мутации при других видах рака, которые обеспечивают устойчивость к ингибиторам топоизомеразы. [31]

Измененный метаболизм

Одним из механизмов противоопухолевой резистентности является чрезмерная экспрессия ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или молекул-носителей. [2] При увеличении экспрессии метаболических ферментов лекарственные препараты быстрее преобразуются в конъюгаты лекарственных препаратов или неактивные формы, которые затем могут быть выведены. Например, повышенная экспрессия глутатиона способствует лекарственной резистентности, поскольку электрофильные свойства глутатиона позволяют ему реагировать с цитотоксическими агентами, инактивируя их. [32] В некоторых случаях снижение экспрессии или потеря экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, приводит к резистентности, поскольку ферменты необходимы для переработки препарата из неактивной формы в активную. Арабинозид , широко используемый химиотерапевтический препарат для лейкемии и лимфом, преобразуется в цитозинарабинозидтрифосфат дезоксицитидинкиназой. Мутация дезоксицитидинкиназы или потеря экспрессии приводит к резистентности к арабинозиду. [2]

Уровни экспрессии факторов роста также могут способствовать устойчивости к противоопухолевой терапии. [2] При раке груди было обнаружено, что клетки, устойчивые к лекарствам, экспрессируют высокие уровни IL-6, в то время как чувствительные клетки не экспрессируют значительные уровни фактора роста. IL-6 активирует факторы транскрипции белка, связывающего энхансер CCAAT, которые активируют экспрессию гена MDR1 (см. Изменение мембранного транспорта). [33]

Генетические маркеры чувствительности и устойчивости к лекарственным препаратам

Фармакогенетика играет все более важную роль в противоопухолевой терапии. [34] Технологии быстрого секвенирования могут идентифицировать генетические маркеры для чувствительности к лечению и потенциальной резистентности. Некоторые маркеры более репрезентативны и с большей вероятностью будут использоваться в клинической практике. [34]

Когда BRCA1 и BRCA2 отсутствуют, как в 5-10 процентах всех случаев рака груди, застрявшая вилка остается дестабилизированной, а ее вновь синтезированная ДНК деградирует. Эта геномная нестабильность означает, что раковая клетка на самом деле более чувствительна к химиотерапевтическим препаратам, повреждающим ДНК. [35]

Характеристики фармакогенетических тестов [34]
МаркерЛекарствоОсновные условияКлинические последствия
ТЫМС5-ФторурацилКолоректальный рак , рак желудка , рак поджелудочной железыВысокий TYMS может указывать на слабую реакцию и меньшую токсичность
ДПДД5-ФторурацилКолоректальный рак , рак желудка , рак поджелудочной железыДефицит DPD связан с более высоким риском токсичности
УГТ1А1ИринотеканКолоректальный ракСнижение активности UGT1A1 может увеличить риск токсичности
CYP2D6ТамоксифенРак молочной железыПациенты с недостаточной активностью CYP2D6 подвержены большему риску рецидива
ЭФРАнти-EGFR терапияКолоректальный рак , рак легкихАктивация путей EGFR усиливает рост опухоли, прогрессирование и устойчивость к терапии
КРАСАнти-EGFR терапияКолоректальный рак , рак легкихМутация KRAS связана с резистентностью к анти-EGFR терапии
FCGR3AРитуксимабНеходжкинская лимфомаГенотип FCRG3A 158Val/Val может быть связан с лучшим ответом
BRCA1 / BRCA2ПлатинаРак груди , яичниковРаковые клетки с мутацией BRCA1/2 более чувствительны к повреждению ДНК. Вторичные внутригенные мутации обеспечивают приобретенную устойчивость

Генетические подходы к преодолению лекарственной устойчивости

Известно, что белки MDR являются генами лекарственной устойчивости и высоко экспрессируются при различных видах рака. Ингибирование генов MDR может привести к сенсибилизации клеток к терапевтическим средствам и снижению противоопухолевой устойчивости. Реверсин 121 (R121) является высокоаффинным пептидом для MDR, и использование R121 в качестве лечения клеток рака поджелудочной железы приводит к повышению химиочувствительности и снижению пролиферации. [36]

Аберрантная экспрессия NF-κB обнаружена во многих видах рака, и было обнаружено, что NF-κB участвует в резистентности к химиотерапии на основе платины, такой как цисплатин. Ингибирование NF-κB генистеином в различных линиях раковых клеток (простаты, молочной железы, легких и поджелудочной железы) показало повышенное ингибирование роста и увеличение химиочувствительности, рассматриваемое как увеличение апоптоза, вызванного терапевтическими агентами. [37] Однако нацеливание на путь NF-κB может быть затруднено, поскольку может быть много нецелевых и неспецифических эффектов.

Экспрессия мутировавшего TP53 вызывает дефекты в апоптотическом пути, позволяя раковым клеткам избегать смерти. Было показано, что повторная экспрессия гена дикого типа в раковых клетках in vitro подавляет пролиферацию клеток, вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз. [38]

При раке яичников ген ATP7B кодирует транспортер оттока меди, который, как было обнаружено, активируется в резистентных к цисплатину клеточных линиях и опухолях. Разработка антисмысловых дезоксинуклеотидов против мРНК ATP7B и лечение клеточной линии рака яичников показывает, что ингибирование ATP7B повышает чувствительность клеток к цисплатину. [39]

Ссылки

  1. ^ abc Alfarouk, KO; Stock, CM; Taylor, S; Walsh, M; Muddathir, AK; Verduzco, D; Bashir, AH; Mohammed, OY; Elhassan, GO; Harguindey, S; Reshkin, SJ; Ibrahim, ME; Rauch, C (2015). "Устойчивость к химиотерапии рака: неудача в лекарственном ответе от ADME к P-gp". Cancer Cell International . 15 : 71. doi : 10.1186/s12935-015-0221-1 . PMC  4502609 . PMID  26180516.
  2. ^ abcdefghijk Luqmani, YA (2005). «Механизмы лекарственной устойчивости при химиотерапии рака». Медицинские принципы и практика . 14 (1): 35–48 . doi : 10.1159/000086183 . PMID  16103712.
  3. ^ Марусик, Андрей; Поляк, Корнелия (2010-01-01). "Гетерогенность опухолей: причины и последствия". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1805 (1): 105–17 . doi :10.1016/j.bbcan.2009.11.002. ISSN  0006-3002. PMC 2814927. PMID 19931353  . 
  4. ^ DeMichele A, Yee D, Esserman L (2017). «Механизмы устойчивости к неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы». N Engl J Med . 377 (23): 2287– 2289. doi :10.1056/NEJMcibr1711545. PMID  29211674. S2CID  205067431.
  5. ^ "Генетика рака". Национальный институт рака . 22 апреля 2015 г. Получено 25 февраля 2016 г.
  6. ^ abc Albertson, Donna G. (2006-08-01). "Амплификация генов при раке". Trends in Genetics . 22 (8): 447– 455. doi :10.1016/j.tig.2006.06.007. ISSN  0168-9525. PMID  16787682.
  7. ^ Ma, C.; Martin, S.; Trask, B.; Hamlin, JL (1993-04-01). «Слияние сестринских хроматид инициирует амплификацию гена дигидрофолатредуктазы в клетках китайского хомячка». Genes & Development . 7 (4): 605–620 . doi : 10.1101/gad.7.4.605 . ISSN  0890-9369. PMID  8458577.
  8. ^ Горлик, Ричард; Гокер, Эрдем; Триппетт, Таня; Уолтем, Марк; Банерджи, Дебабрата; Бертино, Джозеф Р. (1996-10-03). «Внутренняя и приобретенная устойчивость к метотрексату при остром лейкозе». N. Engl. J. Med . 335 (14): 1041– 1048. doi :10.1056/NEJM199610033351408. PMID  8793930.
  9. ^ Ван, Тянь-Ли; Диас, Луис А.; Романс, Катарин; и др. (2004-03-02). «Цифровое кариотипирование выявляет амплификацию тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу у пациентов с метастатическим колоректальным раком». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (9): 3089– 3094. Bibcode : 2004PNAS..101.3089W. doi : 10.1073/pnas.0308716101 . ISSN  0027-8424. PMC 420348. PMID 14970324  . 
  10. ^ Горре, М.Э.; Мохаммед, М.; Эллвуд, К.; и др. (2001-08-03). «Клиническая резистентность к терапии рака STI-571, вызванная мутацией или амплификацией гена BCR-ABL». Science . 293 (5531): 876– 880. doi : 10.1126/science.1062538 . ISSN  0036-8075. PMID  11423618. S2CID  1279564.
  11. ^ Раскрытие нового принципа резистентности к химиотерапии при раке молочной железы 20 июля 2016 г., NCI Press Office, получено 7 декабря 2017 г.
  12. ^ abcdefg Хаусман, Женевьева; Байлер, Шеннон; Хирбот, Сара; Лапинска, Каролина; Лонгакр, Маккенна; Снайдер, Николь; Саркар, Сибаджи (2014-09-05). «Лекарственная устойчивость при раке: обзор». Раковые заболевания . 6 (3): 1769–1792 . doi : 10.3390/cancers6031769 . PMC 4190567. PMID  25198391 . 
  13. ^ Кантаридис, Филлип; Эль-Оска, Ассам; де Сильва, Мишель; и др. (ноябрь 1997 г.). «Измененное метилирование промотора человеческого MDR1 связано с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью». Клинические исследования рака . 3 (11): 2025–2032 . PMID  9815593.
  14. ^ Worm, J.; Kirkin, AF; Dzhandzhugazyan, KN; Guldberg, P. (2001-10-26). "Зависимое от метилирования подавление гена-переносчика восстановленного фолата в изначально устойчивых к метотрексату клетках рака молочной железы человека". The Journal of Biological Chemistry . 276 (43): 39990– 40000. doi : 10.1074/jbc.M103181200 . ISSN  0021-9258. PMID  11509559.
  15. ^ Кристманн, Маркус; Пик, Маттиас; Лаге, Герман; и др. (2001-04-01). «Приобретенная устойчивость клеток меланомы к противоопухолевому агенту фотемустину вызвана реактивацией гена репарации ДНК mgmt». Международный журнал рака . 92 (1): 123– 129. doi :10.1002/1097-0215(200102)9999:9999<::aid-ijc1160>3.3.co;2-m. ISSN  1097-0215. PMID  11279615.
  16. ^ Аль-Джамал, Хамид АН; Джусох, Сити Асмаа Мат; Йонг, Анг Ченг; и др. (2014-01-01). «Подавление супрессора цитокиновой сигнализации-3 из-за метилирования приводит к фосфорилированию STAT3 в устойчивых к иматинибу BCR-ABL положительных клетках хронического миелоидного лейкоза». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 15 (11): 4555– 4561. doi : 10.7314/apjcp.2014.15.11.4555 . ISSN  1513-7368. PMID  24969884.
  17. ^ Микли, LA; Шпенглер, BA; Кнутсен, TA; Бидлер, JL; Фойо, T (1997-04-15). «Перестройка генов: новый механизм активации гена MDR-1». Журнал клинических исследований . 99 (8): 1947–1957 . doi :10.1172/jci119362. PMC 508019. PMID  9109439 . 
  18. ^ Хоффмейер, С.; Берк, О.; фон Рихтер, О.; Арнольд; и др. (2000-03-28). «Функциональные полиморфизмы гена множественной лекарственной устойчивости человека: множественные вариации последовательностей и корреляция одного аллеля с экспрессией и активностью P-гликопротеина in vivo». Труды Национальной академии наук . 97 (7): 3473– 3478. Bibcode : 2000PNAS...97.3473H. doi : 10.1073/pnas.97.7.3473 . ISSN  0027-8424. PMC 16264. PMID 10716719  . 
  19. ^ аб Бентирес-Алдж, Мохамед; Барбу, Вероника; Филе, Марианна; Колесница, Ален; Реликвия, Бисерка; Джейкобс, Натали; Гилен, Жак; Мервиль, Мари-Поль; Бурс, Винсент (1 января 2003 г.). «Фактор транскрипции NF-κB индуцирует устойчивость к лекарствам посредством экспрессии MDR1 в раковых клетках». Онкоген . 22 (1): 90–97 . doi : 10.1038/sj.onc.1206056 . ISSN  0950-9232. ПМИД  12527911.
  20. ^ Ким, Хён Гюн; Хиен, Тран Ти; Хан, Ын Хи; Хванг; и др. (2011-03-01). «Метформин ингибирует экспрессию P-гликопротеина через путь NF-κB и транскрипционную активность CRE через активацию AMPK». British Journal of Pharmacology . 162 (5): 1096– 1108. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.01101.x. ISSN  1476-5381. PMC 3051382 . PMID  21054339. 
  21. ^ Тевено, Франк; Фридман, Дженни М.; Катсен, Элис Д.; Хаузер, Ингеборг А. (21.01.2000). «Повышение регуляции множественной лекарственной устойчивости P-гликопротеина посредством активации ядерного фактора κB защищает клетки проксимальных канальцев почек от апоптоза, вызванного кадмием и активными видами кислорода». Журнал биологической химии . 275 (3): 1887– 1896. doi : 10.1074/jbc.275.3.1887 . ISSN  0021-9258. PMID  10636889.
  22. ^ Куо, Макус Тьен; Лю, Цзэшэн; Вэй, Инцзе; и др. (2002-03-27). «Индукция экспрессии гена MDR1 человека 2-ацетиламинофлуореном опосредуется эффекторами пути фосфоинозитид 3-киназы, которые активируют сигнализацию NF-kappaB». Онкоген . 21 (13): 1945–1954 . doi :10.1038/sj.onc.1205117. ISSN  0950-9232. PMID  11960367. S2CID  25710465.
  23. ^ Чжоу, Ге; Куо, М. Тиен (1997-06-13). "NF-κB-опосредованная индукция экспрессии mdr1b инсулином в клетках гепатомы крыс". Журнал биологической химии . 272 ​​(24): 15174– 15183. doi : 10.1074/jbc.272.24.15174 . ISSN  0021-9258. PMID  9182539.
  24. ^ Герсон, Стэнтон Л. (2004). «MGMT: его роль в этиологии рака и терапии рака». Nature Reviews Cancer . 4 (4): 296–307 . doi :10.1038/nrc1319. PMID  15057289. S2CID  6591417.
  25. ^ Бургер, Х.; Нутер, К.; Боерсма, AW; ван Вингерден, Кентукки; Лоойенга, ЛХ; Йохемсен, АГ; Стотер, Г. (17 мая 1999 г.). «Отличные p53-независимые сигнальные пути гибели апоптотических клеток в линиях опухолевых клеток зародышевых клеток яичка». Международный журнал рака . 81 (4): 620–628 . doi :10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<620::aid-ijc19>3.0.co;2-s. ISSN  0020-7136. PMID  10225454. S2CID  24448459.
  26. ^ Youn, Cha-Kyung; Kim, Mi-Hwa; Cho, Hyun-Ju; et al. (2004-07-15). «Онкогенный H-Ras повышает экспрессию ERCC1 для защиты клеток от противораковых агентов на основе платины». Cancer Research . 64 (14): 4849– 4857. doi :10.1158/0008-5472.CAN-04-0348. ISSN  0008-5472. PMID  15256455. S2CID  13972500.
  27. ^ Мессина, Саманта; Леонетти, Карло; Де Грегорио, Джорджия; и др. (2004-07-23). ​​«Ингибирование Ras усиливает чувствительность человеческой глиобластомы к цисплатину». Biochemical and Biophysical Research Communications . 320 (2): 493– 500. doi :10.1016/j.bbrc.2004.06.003. PMID  15219856.
  28. ^ Мияшита, Т.; Рид, Дж. К. (1 января 1993 г.). «Онкопротеин Bcl-2 блокирует апоптоз, вызванный химиотерапией, в клеточной линии лейкемии человека». Кровь . 81 (1): 151– 7. doi : 10.1182/blood.V81.1.151.151 . PMID  8417786.
  29. ^ ab Кларк, Роберт; Лю, Минетта С.; Боукер, Керри Б.; и др. (2003-01-01). «Устойчивость к антиэстрогенам при раке груди и роль сигнализации рецепторов эстрогена». Онкоген . 22 (47): 7316– 7339. doi : 10.1038/sj.onc.1206937 . ISSN  0950-9232. PMID  14576841.
  30. ^ Нарди, Валентина; Азам, Мохаммад; Дейли, Джордж К. (01.01.2004). «Механизмы и последствия мутаций резистентности к иматинибу в BCR-ABL». Current Opinion in Hematology . 11 (1): 35–43 . doi :10.1097/00062752-200401000-00006. ISSN  1065-6251. PMID  14676625. S2CID  43330618.
  31. ^ ab Ганапати, Рам; Ганапати, Махрух К. (2013-01-01 ) . «Механизмы регуляции устойчивости к ингибиторам топоизомеразы II». Frontiers in Pharmacology . 4 : 89. doi : 10.3389/fphar.2013.00089 . PMC 3729981. PMID  23914174. 
  32. ^ Шредер, Каролина П.; Годвин, Эндрю К.; О'Двайер, Питер Дж.; и др. (1996-01-01). «Глутатион и лекарственная устойчивость». Cancer Investigation . 14 (2): 158– 168. doi :10.3109/07357909609018891. ISSN  0735-7907. PMID  8597901.
  33. ^ Conze, D.; Weiss, L.; Regen, PS; et al. (2001-12-15). «Аутокринная продукция интерлейкина 6 вызывает множественную лекарственную устойчивость в клетках рака груди». Cancer Research . 61 (24): 8851– 8858. ISSN  0008-5472. PMID  11751408.
  34. ^ abc Lee, Soo-Youn; McLeod, Howard L (2011-01-01). «Фармакогенетические тесты в химиотерапии рака: что врачи должны знать для клинического применения». Журнал патологии . 223 (1): 15–27 . doi : 10.1002/path.2766 . ISSN  1096-9896. PMID  20818641. S2CID  6330198.
  35. ^ Чаудхури AR...Нуссенцвейг А. Стабильность репликативной вилки придает химиорезистентность клеткам с дефицитом BRCA. Nature. 21 июля 2016 г. DOI: 10.1038/nature18325.
  36. ^ Хоффманн, Катрин; Бекереджян, Раффи; Шмидт, Ян; и др. (2008). «Влияние высокоаффинного пептида реверсина 121 на белки множественной лекарственной устойчивости при экспериментальном раке поджелудочной железы». Tumor Biology . 29 (6): 351– 358. doi :10.1159/000178142. PMID  19039261. S2CID  38476310.
  37. ^ Ли, Ивэй; Ахмед, Факхара; Али, Шадан; и др. (2005-08-01). «Инактивация ядерного фактора κB соевым изофлавоном генистеином способствует повышению апоптоза, вызванного химиотерапевтическими агентами в клетках рака человека». Cancer Research . 65 (15): 6934– 6942. doi :10.1158/0008-5472.CAN-04-4604. ISSN  0008-5472. PMID  16061678.(Опечатка:  doi : 10.1158/0008-5472.CAN-65-23-COR1, PMID  16061678, Retraction Watch . Если опечатка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените ее на . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  38. ^ Лю, Сянгруй; Вилкен, Райнер; Йоргер, Андреас К.; и др. (2013-07-01). «Реактивация мутантного p53 в раковых клетках, вызванная малой молекулой». Nucleic Acids Research . 41 (12): 6034– 6044. doi :10.1093/nar/gkt305. ISSN  0305-1048. PMC 3695503. PMID 23630318  . 
  39. ^ Xu, W.; Cai, B.; Chen, Jl; et al. (2008-07-01). "ATP7B антисмысловые олигодезоксинуклеотиды повышают чувствительность к цисплатину линии клеток рака яичников человека SKOV3ipl". Международный журнал гинекологического рака . 18 (4): 718– 722. doi :10.1111/j.1525-1438.2007.01085.x. ISSN  1525-1438. PMID  17944925. S2CID  25948703.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Антинеопластическая_резистентность&oldid=1235926877"