Колит, вызванный ингибитором контрольной точки
Медицинское состояние
Колит, вызванный ингибитором контрольной точки
СпециальностьГастроэнтерология
СимптомыДиарея, боли в животе, ректальное кровотечение
ОсложненияПерфорация , токсический мегаколон
Обычное начало~6-7 недель после начала приема ингибитора контрольных точек [1]
ПричиныЛечение рака иммунотерапией
Факторы рискаКавказская раса, применение НПВП, лечение анти-CTLA4, меланома, анамнез колита, вызванного ингибитором контрольной точки, Faecalibacterium в фекальной микробиоте
Метод диагностикиКолоноскопия , анализы кала на инфекции
Дифференциальная диагностикаИнфекционный колит, метастазы в желудочно-кишечном тракте (редко)
ПрофилактикаНикто
УходКортикостероиды , инфликсимаб , ведолизумаб
ПрогнозСвязано с улучшением общей выживаемости
Частота0,7 – 1,6% (анти-PD1)
5,7 – 9,1% (анти-CTLA-4)
13,6% (комбинированная терапия)

Колит, вызванный ингибитором контрольной точки, — это воспалительное заболевание толстой кишки ( колит ), которое вызывается иммунотерапией рака ( терапией ингибитором контрольной точки ). Симптомы обычно включают диарею , боли в животе и ректальное кровотечение . Реже могут наблюдаться тошнота и рвота , что может указывать на наличие гастроэнтерита . Тяжесть диареи и колита оценивается на основе частоты дефекации и симптомов колита соответственно.

Золотым стандартом диагностики колита, вызванного ингибитором контрольной точки, является колоноскопия с оценкой терминального отдела подвздошной кишки . Однако в большинстве случаев достаточно гибкой сигмоидоскопии . Инфекцию следует исключить с помощью исследований кала, включая Clostridioides difficile , бактериальную культуру, яйца и паразитов. Симптомы боли в верхней части живота, тошноты или рвоты требуют оценки с помощью верхней эндоскопии .

Лечение колита, вызванного ингибиторами иммунных контрольных точек, зависит от степени тяжести, определяемой степенью диареи и колита. Легкие случаи лечатся временным прекращением терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, изменением диеты (низкий остаток) и/или лоперамидом . Более тяжелые случаи требуют подавления иммунитета с помощью кортикостероидной терапии . Если стероиды неэффективны, можно рассмотреть инфликсимаб . Если колит не улучшается с помощью инфликсимаба, то эффективным может быть ведолизумаб .

Признаки и симптомы

Наиболее распространенным симптомом является диарея, которая наблюдается в 92 процентах случаев, за ней следуют боли в животе (82%) и ректальное кровотечение (64%). [2] Около 46% случаев включают лихорадку, а 36% - тошноту и рвоту. [2] Реже могут присутствовать тошнота и рвота. Сообщалось о потере веса. [1] Начало диареи обычно происходит примерно через 6–7 недель после начала терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [1]

Степень колита и диареи

Степень диареи оценивается по степени тяжести от 1 до 5. Диарея 1-й степени определяется увеличением количества стула менее четырех в день (по сравнению с исходным уровнем). Диарея 2-й степени определяется увеличением на 4–6 дефекаций в день. Диарея 3-й степени определяется увеличением на 7 или более дефекаций в день. Диарея 4-й степени связана с опасными для жизни последствиями, такими как шок, тогда как 5-я степень приводит к смерти.

Степень колита также классифицируется по степени тяжести от 1 до 5. Колит 1 степени не вызывает никаких симптомов, в то время как колит 2 степени приводит к боли в животе, слизи и крови в стуле. Колит 3 степени определяется сильной болью, симптомами брюшины и непроходимостью кишечника . Колит 4 степени определяется опасными для жизни последствиями, включая перфорацию, ишемию, некроз, кровотечение или токсический мегаколон. Колит 5 степени приводит к смерти.

Осложнения

Колит высокой степени может привести к серьезным осложнениям, включая перфорацию, токсический мегаколон и смерть. Кровотечение может возникнуть из-за колита. Лечение кортикостероидами может привести к инфекционным осложнениям, включая: инфекции мочевыводящих путей , инфекцию C. difficile и пневмонию . [3]

Патофизиология

Иммунные контрольные точки важны для нормального развития регуляторных Т-клеток (Tregs) в кишечнике. У мышей с удаленным геном CTLA-4 (например, нокаут CTLA-4) развивается тяжелое аутоиммунное заболевание с диффузной инфильтрацией Т-клеток в нескольких органах и фатальным энтероколитом. [2]

Колит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек, обычно характеризуется либо диффузным воспалением слизистой оболочки, либо очаговым активным колитом с пятнистыми криптовыми абсцессами. [4] Обычные признаки острого колита включают: интраэпителиальные нейтрофильные инфильтраты, криптовые абсцессы и повышенное количество апоптотических клеток в криптах. Однако гистологическая картина варьируется, и в некоторых случаях наблюдаются признаки хронического воспаления, включая интраэпителиальные лимфоциты или базальные лимфоциты и искажение архитектуры крипт. [4] Гистологическое воспаление может возникнуть уже через 1–2 недели после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, задолго до появления симптомов. [4]

Колит, вызванный антителами к PD-1, может привести к более сильному воспалению Т-клеток CD8+, тогда как колит, вызванный антителами к CTLA4, может включать более сильную инфильтрацию Т-клеток CD4+ и более высокие уровни воспалительной молекулы TNF-альфа в слизистой оболочке .

Среди людей, получавших лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, те, у кого в толстой флоре присутствует род Faecalibacterium и другие Bacillota, имеют более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Кроме того, более высокая частота колита, вызванного ингибиторами контрольных точек, связана с присутствием Faecalibacterium в фекальной микробиоте. [5]

Диагноз

Колоноскопия с оценкой терминального отдела подвздошной кишки является золотым стандартом в диагностике колита, вызванного ингибитором контрольных точек. [4] [2] Однако в большинстве случаев достаточно ограниченной оценки дистального отдела толстой кишки с помощью гибкой сигмоидоскопии . [4] [2] [6] Эндоскопические данные могут включать потерю сосудистого рисунка, эритему, отек, эрозии, язвы, экссудаты, зернистость и кровотечение. [1] [7] Биопсии следует проводить даже в случае, если эндоскопические данные являются нормальными, поскольку воспаление может не проявиться сразу и может быть обнаружено только при гистологии ( микроскопический колит ). [4]

Симптомы тошноты, рвоты и боли в эпигастрии могут указывать на поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Если они присутствуют, оправдана оценка с помощью верхней эндоскопии . [4]

Не существует анализов кала или крови, специфичных для колита, вызванного ингибитором контрольной точки. [1] Однако диагностическая оценка должна включать исключение инфекционных причин диареи и колита. [4] Исследования кала должны включать: токсин Clostridioides difficile , бактериальную культуру, яйца и паразитов. Следует рассмотреть возможность тестирования на ЦМВ-инфекцию . [4] Фекальный кальпротектин может быть полезен и очень чувствителен и специфичен для воспаления в кишечнике. [4] Повышение фекального кальпротектина коррелирует со степенью кишечного воспаления. [2]

Компьютерная томография (КТ) может показать признаки колита, хотя ее чувствительность относительно низкая (50%). [1] Свободный воздух в брюшине указывает на перфорацию кишечника. [1] Абдоминальная визуализация может быть необходима для исключения токсического мегаколона или перфорации. [1]

Хотя и редко, но желудочно-кишечные метастазы (редко) следует рассматривать как причину симптомов. [4]

Уход

Лечение варьируется в зависимости от тяжести заболевания. При легкой форме заболевания может быть достаточно поддерживающей терапии, включая лоперамид и низкоостаточную или щадящую диету. При более тяжелой форме заболевания следует прекратить прием ингибитора иммунных контрольных точек. Терапия кортикостероидами используется для уменьшения воспаления в дозе примерно 1–2 мг преднизолона на кг массы тела в день. В случаях, когда терапия кортикостероидами неэффективна, можно использовать инфликсимаб . В случаях, когда инфликсимаб неэффективен или инфликсимаб противопоказан, можно использовать ведолизумаб . [8] В целом, показатели эффективности лечения составляют 59% для кортикостероидов, 81% для инфликсимаба и 85% для ведолизумаба. [9]

В некоторых случаях необходима операция с резекцией толстой кишки ( колэктомия ), [10] особенно если возникают серьезные осложнения, такие как перфорация [1] или токсический мегаколон.

Фекальный кальпротектин, анализ кала и маркер воспаления, может использоваться для отслеживания улучшения при колите. [8]

Эпидемиология

Распространенность колита, вызванного ингибитором контрольной точки, варьируется в зависимости от схемы иммунотерапии. Частота составляет 0,7–1,6% для агентов, блокирующих белок 1 запрограммированной клеточной смерти (PD1), 5,7–9,1% для антицитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и около 13,6% для комбинированной терапии. [2] Риск, связанный с ипилимумабом , зависит от дозы , так что более высокие дозы связаны с более высокими показателями колита. [11] Однако другие агенты ( ниволумаб и пембролизумаб ) не связаны с дозозависимым эффектом на риск иммунного колита. [11]

Факторами риска развития иммуноопосредованного колита являются европеоидная раса , лечение по схеме на основе анти-CTLA4, меланома как тип рака, [3] прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8] и предшествующий анамнез колита, вызванного ингибиторами контрольных точек.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Tian, ​​Y; Abu-Sbeih, H; Wang, Y (2018). "Колит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек". Иммунотерапия . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 995. С. 151–157. doi :10.1007/978-3-030-02505-2_7. ISBN 978-3-030-02504-5. PMID  30539510.
  2. ^ abcdefg Беллагуарда, Эмануэль; Ханауэр, Стивен (февраль 2020 г.). «Колит, вызванный ингибитором контрольно-пропускного пункта». Американский журнал гастроэнтерологии . 115 (2): 202–210. doi : 10.14309/ajg.0000000000000497 . ПМИД  31922959.
  3. ^ ab Wang, Yinghong; Abu-Sbeih, Hamzah; Mao, Emily; Ali, Noman; Ali, Faisal Shaukat; Qiao, Wei; Lum, Phillip; Raju, Gottumukkala; Shuttlesworth, Gladis; Stroehlein, John; Diab, Adi (11 мая 2018 г.). «Диарея и колит, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек, у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями: ретроспективный обзор в MD Anderson». Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 37. doi : 10.1186/s40425-018-0346-6 . PMC 5946546. PMID  29747688 . 
  4. ^ abcdefghijk Сом, Анируддх; Мандалия, Рохан; Альсаади, Дана; Фаршидпур, Махам; Чарабаты, Алина; Малхотра, Нидхи; Маттар, Марк С (26 февраля 2019 г.). «Колит, вызванный ингибитором иммунных контрольных точек: всесторонний обзор». Всемирный журнал клинических случаев . 7 (4): 405–418. дои : 10.12998/wjcc.v7.i4.405 . ПМК 6397821 . ПМИД  30842952. 
  5. ^ Чапут, Н.; Лепаж, П.; Куцак, К.; Суларю, Э.; Ле Ру, К.; Моно, К.; Боселли, Л.; Рутье, Э.; Кассард, Л.; Коллинз, М.; Вайс, Т.; Марти, Л.; Эггермонт, А.; Асватурян, В.; Ланой, Э.; Матеус, К.; Роберт, К.; Карбоннел, Ф. (июнь 2017 г.). «Исходная микробиота кишечника предсказывает клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получающих ипилимумаб». Анналы онкологии . 28 (6): 1368–1379. дои : 10.1093/annonc/mdx108 . ПМИД  28368458.
  6. ^ Райт, AP; Пайпер, MS; Бишу, S; Стидхэм, RW (июнь 2019 г.). «Систематический обзор и серия случаев: гибкая сигмоидоскопия выявляет большинство случаев колита, вызванного ингибитором контрольной точки». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 49 (12): 1474–1483. doi :10.1111/apt.15263. PMC 6637018 . PMID  31035308. 
  7. ^ Нисида, Т; Иидзима, Х; Адачи, С (10 сентября 2019 г.). «Диарея/колит, вызванные ингибитором иммунных контрольных точек: эндоскопические и патологические данные». World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology . 10 (2): 17–28. doi : 10.4291/wjgp.v10.i2.17 . PMC 6751508. PMID  31559106. 
  8. ^ abc Брамер, Джули Р.; Лаккетти, Кристина; Шнайдер, Брайан Дж.; Аткинс, Майкл Б.; Брасил, Келли Дж.; Катерино, Джеффри М.; Чау, Ян; Эрнстофф, Марк С.; Гарднер, Дженнифер М.; Джинекс, Памела; Холмейер, Сигрун; Холтер Чакрабарти, Дженнифер; Лейл, Наташа Б.; Маммен, Дженнифер С.; Макдермотт, Дэвид Ф.; Наинг, Аунг; Наступиль, Лоретта Дж.; Филлипс, Таняника; Портер, Лаура Д.; Пузанов Игорь; Райхнер, Кристина А.; Сантомассо, Бьянка Д.; Сейгел, Кэрол; Спира, Александр; Суарес-Альмасор, Мария Э.; Ван, Инхун; Вебер, Джеффри С.; Волчок, Джедд Д.; Томпсон, Джон А. (10 июня 2018 г.). «Управление нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом, у пациентов, проходящих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии». Журнал клинической онкологии . 36 (17): 1714–1768. doi :10.1200/JCO.2017.77.6385. PMC 6481621. PMID  29442540 . 
  9. ^ Ибрагим, Хаджир (2020). «Систематический обзор с метаанализом: эффективность противовоспалительной терапии при энтероколите, вызванном ингибитором иммунной контрольной точки». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 52 (9): 1432–1452. doi : 10.1111/apt.15998 . hdl : 10044/1/82383 . PMID  32920854. S2CID  221672875.
  10. ^ Spain, L; Diem, S; Larkin, J (март 2016 г.). «Управление токсичностью ингибиторов иммунных контрольных точек». Cancer Treatment Reviews . 44 : 51–60. doi : 10.1016/j.ctrv.2016.02.001. PMID  26874776.
  11. ^ ab Kumar, V; Chaudhary, N; Garg, M; Floudas, CS; Soni, P; Chandra, AB (2017). «Текущая диагностика и лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAEs), вызванных терапией ингибиторами иммунных контрольных точек». Frontiers in Pharmacology . 8 : 49. doi : 10.3389/fphar.2017.00049 . PMC 5296331. PMID  28228726 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Колит, вызванный_ингибитором_контрольной_точки&oldid=1241677064"