Церберин
Церберин
Химическая структура церберина
Имена
Название ИЮПАК
14-Гидрокси-5β-кард-20(22)-енолид-3β-ил α- D -хиновопиранозид 2-ацетат
Систематическое название ИЮПАК
(2 R ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-5-гидрокси-2-[(1 R ,3a S ,3b R ,5a R ,7 S ,9a S ,9b S ,11a R )-3a-гидрокси-9a,11a-диметил-1-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)гексадекагидро-1 H -циклопента[ a ]фенантрен-7-ил]-4-метокси-6-метилоксан-3-ил ацетат
Другие имена
2′-Ацетилнерифолин
(3β,5β)-3-[(2- O -ацетил-6-дезокси-3- O -метил-α- L- глюкопиранозил)окси]-14-гидроксикард-20(22)-енолид
Идентификаторы
  • 25633-33-4 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:75049
ChemSpider
  • 8206634
CID PubChem
  • 10031063
УНИИ
  • KW5A155S64 проверятьИ
  • DTXSID30893922
  • ИнЧИ=1S/C32H48O9/c1-17-26(35)27(37-5)28(40-18(2)33)29(39-17)41 -21-8-11-30(3)20(15-21)6-7-24-23(30)9-12-31(4)22(10-13-32(24,31) 36)19-14-25(34)38-16-19/ч14,17,20-24,26-29,35-36H,6-13,15-16H2,1-5H3/т17-,20+,21-,22+,23-,24+,26-,27+,28-,29-,30-,31+,32-/м0/с1
    Ключ: UYQMTWMXBKEHJQ-IVHDSYOHSA-N
  • CC1C(C(C(C(O1)OC2CCC3(C(C2)CCC4C3CCC5(C4(CCC5C6=CC(=O)OC6)O)C)C)OC(=O)C)OC)O
Характеристики
С32Н48О9​​​​​
Молярная масса576,727  г·моль −1
Температура плавления212 °C (414 °F) [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Церберин — это тип сердечного гликозида , который содержится в семенах двудольных покрытосеменных растений рода Cerbera ; включая дерево самоубийства ( Cerbera odollam ) и морское манго ( Cerbera manghas ). Как сердечный гликозид, церберин нарушает функцию сердца, блокируя его натриевую и калиевую АТФазу . [2] Церберин может использоваться для лечения сердечной недостаточности и аритмии. [3]

Чрезмерное потребление церберина приводит к отравлению. Симптомы включают тошноту, рвоту и брадикардию , что часто приводит к смерти. [4] Растения, содержащие церберин, такие как Cerbera odollam, исторически использовались для самоубийств и убийств в регионах их произрастания из-за их высокой токсичности.

Структура и свойства

Структура

Дигитоксигенин, карденолидная субструктура церберина, в основе которой лежит тетрациклический массив полностью углеродных стероидных колец, к которым присоединен кислородсодержащий лактоновый заместитель бутенолидного типа.

Церберин, как и все сердечные гликозиды , имеет в качестве своего ядра набор стероидного типа из четырех карбоциклов (полностью углеродных колец). В церберине это стероидное ядро ​​соединено, во-первых, с отдельным кислородсодержащим лактонным кольцом (показано здесь, вверху справа в рамке), а во-вторых, с заместителем сахара (показано в структуре инфобокса, слева от изображения). [5]

Существует два типа сердечных гликозидов в зависимости от характеристик лактонной части . Церберин с его пятичленным кольцом относится к классу карденолидов ; [5] карденолиды представляют собой 23-углеродные стероиды с метильными группами в положениях 10 и 13 стероидной кольцевой системы и присоединенным пятичленным бутенолидным типом лактона в положении C-17. [ необходима цитата ]

Многие типы сахаров могут быть присоединены к сердечным гликозидам ; в случае церберина, это O - ацетилированное производное α- L -теветозы, которая сама является производным L -глюкозы (6-дезокси-3- O -метил-α- L - глюкопиранозы ). [ необходима цитата ] Карденолидная субструктура, к которой присоединен сахар, также была независимо охарактеризована и может называться дигитоксигенином (см. изображение), следовательно, церберин является, синонимично, ( L -2′- O -ацетилтеветозил)дигитоксигенином. Кроме того, неацетилированная структура была независимо обнаружена и названа нерифолином, и поэтому церберин является, синонимично, 2′-ацетилнерифолином. [ необходима цитата ]

Физические свойства

Церберин слабо растворим в хлороформе и метаноле. Цвет от белого до бледно-желтого. [6]

Токсичность

Литература по токсичности церберина как таковой остается скудной; если не указано иное, ниже приводится общая информация о токсичности сердечных гликозидов с акцентом на информацию по карденолидам (т. е. стероидным натуральным продуктам, имеющим ту же подструктуру дигитоксигенина ).

Историческая, зарегистрированная смертельная доза церберина для собак составляет 1,8 мг/кг, а для кошек — 3,1 мг/кг; то есть она очень низкая. [7] Однако токсичность для людей варьируется. Одно исследование показало, что при лечении люди могли выживать при дозировке 1/2 ядра в 94% случаев, 1 ядро ​​в 92% случаев, 2 ядра в 71% случаев и 4 ядра в 67% случаев. [8] Количество смертей также варьировалось, когда церберин использовался для испытаний испытанием .

Симптомы

Те, кто принимает церберин, в течение часа испытывают различные желудочно-кишечные и сердечные симптомы, в частности тошноту, рвоту, боли в животе и брадикардию . [9] Судебно-медицинские источники указывают на проявления отравления сердечными токсинами, которые дополнительно включают жжение во рту, диарею, головную боль, расширение зрачков, нерегулярное сердцебиение и сонливость; в конечном итоге чаще всего наступает кома и смерть. [10] [11] Не существует четкой зарегистрированной корреляции между дозой и смертностью (см. выше); смерть часто наступает через 3–6 часов. [9]

Отравления

Имеются существенные доказательства относительно смертельных отравлений церберой . [9] Задокументированы отдельные случаи отравления церберой, включая прямое и косвенное, а также преднамеренное и непреднамеренное проглатывание. [9] Известны случаи гибели людей от употребления в пищу крабов, когда ракообразное ранее употребляло растения, вырабатывающие церберин или родственные карденолиды . [12] [13]

Помимо случайного отравления, церберин также использовался для самоубийств и убийств. Например, исследование 2004 года показало, что Cerbera odollam была ответственна за в среднем одну смерть от самоубийства в неделю в период с 1989 по 1999 год в Керале , Индия. Он также был причиной 50% случаев отравления растениями и 10% всех отравлений в этом регионе. [14]

Церберин идеально подходит для использования в качестве яда, поскольку он быстро действует, его вкус легко замаскировать при добавлении в пищу [15] , и его относительно трудно обнаружить, поскольку существует только один аналитический тест для определения его присутствия в тканях после смерти. [16]

Механизм действия

Механизм действия церберина с точки зрения современных знаний, основанный на механизме действия общих сердечных гликозидов.

Официальной современной опубликованной информации о механизме действия церберина крайне мало .

Церберин, как сердечный гликозид, рассматривается как связывающийся с клеточной Na + /K + -АТФазой и ингибирующий ее, поскольку он связывается с альфа-субъединицей фермента. Это каталитическая часть. Существуют также бета- и FXYD-субъединицы. Эти две субъединицы влияют на сродство церберина к Na + /K + -АТФазе. Экспрессия бета- и FXYD-субъединиц является тканеспецифичной. Из-за этого церберин будет иметь разные эффекты в разных тканях. Когда церберин связывается с Na + /K + -АТФазой, конформация фермента изменяется. Это приведет к активации путей передачи сигнала в клетке. [5] Подробное описание эффектов церберина в клетке приведено ниже.

На+/К+-АТФазный насос

Na + /K + -АТФаза — это система транспорта ионов натрия и калия, требующая энергии. Она часто используется во многих типах клеточных систем. Ионы натрия выводятся из клетки, а ионы калия поступают в клетку (3:2) с помощью этого насоса. Во время транспортировки этих ионов фермент претерпевает несколько изменений конформации . Включая этап фосфорилирования и дефосфорилирования . [17]

Транспорт Na + и K + важен для выживания клеток. Сердечные гликозиды , такие как церберин, изменяют транспорт ионов против их градиента. Церберин способен связываться с внеклеточной частью насоса Na + /K + -АТФазы и может блокировать этап дефосфорилирования . Из-за этого ингибирования становится невозможным транспорт натрия и калия через мембрану, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Na + .

На+/Калифорния2+-обменник

Накопление внутриклеточных ионов натрия приводит к увеличению внутриклеточного кальция. Это происходит из-за снижения активности кальциево-натриевого обменного насоса. Кальциево-натриевый обменный насос обменивает Ca 2+ и Na + без использования энергии. [18] Этот обменник необходим для поддержания гомеостаза натрия и кальция . Точный механизм работы этого обменника неясен. Известно, что кальций и натрий могут перемещаться в любом направлении через мембрану мышечных клеток. Также известно, что на каждый кальций обмениваются три иона натрия, и что увеличение внутриклеточной концентрации натрия посредством этого обменного механизма приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. По мере увеличения внутриклеточного натрия градиент концентрации, перемещающий натрий в клетку через обменник, уменьшается. В результате активность обменника снижается, что уменьшает перемещение кальция из клетки. [ необходима цитата ]

Таким образом, ингибируя Na + /K + -АТФазу, сердечные гликозиды вызывают повышение внутриклеточной концентрации натрия. Это приводит к накоплению внутриклеточного кальция через систему обмена Na + /Ca 2+ со следующими эффектами:

  • В сердце повышенное содержание внутриклеточного кальция приводит к его большему высвобождению, что делает больше кальция доступным для связывания с тропонином-С , что увеличивает сократимость (инотропию).
  • Ингибирование Na + /K + -АТФазы в гладких мышцах сосудов вызывает деполяризацию, которая вызывает сокращение гладких мышц . [ необходима цитата ]

Конформационное изменение Na + /K + -АТФазы играет роль не только в сокращении мышц, но и в росте клеток, подвижности клеток и апоптозе . Благодаря отсоединению церберина могут активироваться определенные вторичные мессенджеры . После каскада клеточных взаимодействий ядерные факторы транскрипции связываются с ДНК , и будут созданы новые ферменты. Эти ферменты могут, например, играть роль в пролиферации клеток . [5] [требуется подписка]

Метаболизм

Очень мало известно о метаболизме церберина. Что касается родственного дигоксина , другого сердечного гликозида , то он в большей части выводится в неизмененном виде почками (60-80%), а оставшаяся часть в основном метаболизируется печенью. [ необходима цитата ] Период полувыведения дигоксина составляет 36-48 часов для людей с нормальной функцией почек и до 6 дней для людей с нарушенной функцией почек. [ необходима цитата ] Это делает функцию почек важным фактором токсичности дигоксина и , возможно, также для церберина. [19]

Эффективность

Существует очень мало официальной, современной опубликованной информации о фармакологическом действии церберина. Один из основных источников сообщает, что его прием приводит к изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), таким как различные типы брадикардии (например, синусовая брадикардия ), АВ-диссоциация и узловые ритмы ; также описаны синоатриальная блокада второй степени и узловой ритм. [9]

В случае приема дигиталиса может возникнуть депрессия ST или инверсия зубца T , не указывающая на токсичность; однако удлинение интервала PR указывает на токсичность. [20]

Терапевтическое применение

Нет четко установленных терапевтических применений указанного в названии соединения, церберина. Соединения наперстянки , родственные сердечные гликозиды, действуют посредством ингибирования Na+/K+-АТФазного насоса, [5] и широко использовались для лечения хронической сердечной недостаточности и аритмий ; хотя доступны более новые и эффективные методы лечения сердечной недостаточности, соединения наперстянки все еще используются. [ необходима цитата ] Было показано, что некоторые сердечные гликозиды обладают антипролиферативным и апоптотическим действием, и поэтому представляют интерес в качестве потенциальных агентов в химиотерапии рака ; [5] на сегодняшний день имеется единственный отчет о возможной антипролиферативной активности церберина. [21] [22]

Дальнейшее чтение

  • Карлиер, Дж.; Гиттон, Дж.; Бевало, Ф.; Фантон, Л.; Гайяр, И. (2014). «Основные токсичные гликозидные стероиды в семенах Cerbera manghas L.: идентификация церберина, нерифолина, тангинина и деацетилтангинина методом UHPLC-HRMS/MS, количественное определение методом UHPLC-PDA-MS». J. Chromatogr. B . 962 : 1– 8. doi :10.1016/j.jchromb.2014.05.014. PMID  24878878.
  • Cheenpracha, S.; Karalai, C.; Rat-A-Pa, Y.; Ponglimanont, C.; Chantrapromma, K. (2004). «Новый цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera manghas». Chem. Pharm. Bull . 52 (8): 1023– 1025. doi : 10.1248/cpb.52.1023 . PMID  15305009.

Ссылки

  1. ^ "cerberin | 25633-33-4". ChemicalBook . Получено 5 мая 2024 .
  2. ^ Botelho, Ana Flávia M.; Pierezan, Felipe; Soto-Blanco, Benito; Melo, Marilia Martins (февраль 2019 г.). «Обзор сердечных гликозидов: структура, токсикокинетика, клинические признаки, диагностика и противоопухолевый потенциал». Toxicon . 158 : 63– 68. doi : 10.1016/j.toxicon.2018.11.429 . PMID  30529380.
  3. ^ "Передозировка сердечных гликозидов: Медицинская энциклопедия MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 5 мая 2024 г. .
  4. ^ Gaillard, Yvan; Krishnamoorthy, Ananthasankaran; Bevalot, Fabien (декабрь 2004 г.). «Cerbera odollam: „дерево самоубийств“ и причина смерти в штате Керала, Индия». Journal of Ethnopharmacology . 95 ( 2– 3): 123– 126. doi : 10.1016/j.jep.2004.08.004. PMID  15507323.
  5. ^ abcdef Прассас, И.; Диамандис, Э.П. (2008). «Новаторское терапевтическое применение сердечных гликозидов». Nature Reviews Drug Discovery . 7 (11): 926– 930. doi :10.1038/nrd2682. PMID  18948999. S2CID  14459328.
  6. ^ "cerberin | 25633-33-4". ChemicalBook . Получено 5 мая 2024 .
  7. ^ Chopra RN & IC Chopra, 1933 [Третье переиздание, 2006], «Местные лекарственные средства Индии», стр. 316–318, Калькутта, Индия: Academic Publishers, ISBN 818508680X , см. [1], доступ получен 18 июня 2015 г. 
  8. ^ Менон, М. Сурадж; Кумар, Прасанта; Джайячандран, Си (2016). «Клинический профиль и лечение отравления деревом самоубийства: наблюдательное исследование». Heart Views . 17 (4): 136–139 . doi : 10.4103/1995-705X.201783 . PMC 5363088. PMID  28400936 . 
  9. ^ abcde Gaillarda, Y.; Krishnamoorthyb, A.; Bevalot, F. (12 августа 2004 г.). " Cerbera odollam : 'дерево самоубийств' и причина смерти в штате Керала, Индия". Журнал этнофармакологии . 95 ( 2– 3): 123– 126. doi :10.1016/j.jep.2004.08.004. PMID  15507323.
  10. ^ Нагешкумар Г. Рао, 1999, Учебник судебной медицины и токсикологии, стр. 425-434, Нью-Дели, DL, IND:Jaypee Brothers Medical Publishers, ISBN 8171797350 , см. [2], доступ получен 22 июня 2015 г. 
  11. ^ Кришан Видж, 1999, «Сердечные яды (гл. 42)», в Учебнике судебной медицины и токсикологии: принципы и практика, 5-е изд., стр. 529-530, Гургаон, HR, IND:Elsevier India, ISBN 8131226840 , см. [3], доступ получен 22 июня 2015 г. 
  12. ^ Майо, К.; Лефевр, С.; Себат, К.; Баргиль, Ю.; Кабалион, П.; Чез, М.; Хнавиа, Э.; Нур, М.; Дюран, Ф. (2010). «Двойное смертельное отравление кокосовым крабом (Birgus Latro L.)». Токсикон . 55 (1): 81–86 . doi :10.1016/j.токсикон.2009.06.034. ПМИД  19591858.
  13. ^ Майо, К.; Баргиль, И.; Микульски, М.; Шезе, М.; Пивер, К.; Дево, М.; Лапостоль, Ф. (2012). «Первое успешное лечебное использование дигоксин-специфических Fab-фрагментов антител при опасном для жизни отравлении кокосовым крабом (Birgus Latro L.)». Toxicon . 60 (6): 1013– 017. doi :10.1016/j.toxicon.2012.06.017. PMID  22824321.
  14. ^ Gaillard, Yvan; Krishnamoorthy, Ananthasankaran; Bevalot, Fabien (декабрь 2004 г.). «Cerbera odollam: „дерево самоубийств“ и причина смерти в штате Керала, Индия». Journal of Ethnopharmacology . 95 ( 2– 3): 123– 126. doi : 10.1016/j.jep.2004.08.004. PMID  15507323.
  15. ^ "Токсин "дерева самоубийц" - "идеальное" орудие убийства". New Scientist . Получено 5 мая 2024 г.
  16. ^ Gaillard, Yvan; Krishnamoorthy, Ananthasankaran; Bevalot, Fabien (декабрь 2004 г.). «Cerbera odollam: „дерево самоубийств“ и причина смерти в штате Керала, Индия». Journal of Ethnopharmacology . 95 ( 2– 3): 123– 126. doi : 10.1016/j.jep.2004.08.004. PMID  15507323.
  17. ^ Godfraind, T. (1984). «Механизм действия сердечных гликозидов». European Heart Journal . 5 Suppl F: 303– 308. doi :10.1093/eurheartj/5.suppl_f.303. PMID  6099806.
  18. ^ Fozzard, HA; Sheets, MF (1985). «Клеточный механизм действия сердечных гликозидов». Журнал Американского колледжа кардиологии . 5 (5 Suppl A): 10A – 15A . doi : 10.1016/s0735-1097(85)80458-7 . PMID  2580874.
  19. ^ Тимбрелл, JA (2009). Принципы биохимической токсикологии .[ нужна страница ]
  20. ^ Деринг В., Кениг Э., Штурм В. (1977). «Цифровая интоксикация: Wertigkeit klinischer und electrokardiographischer Befunde im Vergleich zur Digoxinkonzentration im Serum. 1. Teil: Patienten mit Digitalisinduzierten Rhythmusstörungen» [Дигиталисная интоксикация: специфика и значение сердечных и экстракардиальных симптомов. часть I: Пациенты с дигиталис -индуцированными аритмиями (пер. автора)]. Zeitschrift für Kardiologie (на немецком языке). 66 (3): 121–128 . PMID  857452.
  21. ^ Laphookhieo, S.; Cheenpracha, S.; Karalai, C.; Chantrapromma, S.; Rat-a-Pa, T.; Ponglimanont, C.; Chantrapromma, K. (2004). «Цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera odollam». Фитохимия . 65 (4): 507– 510. Bibcode : 2004PChem..65..507L. doi : 10.1016/j.phytochem.2003.10.019. PMID  14759549.
  22. ^ Ньюман, РА; Янг, П.; Паулус, А.Д.; Блок, КИ (2008). «Сердечные гликозиды как новые средства лечения рака». Молекулярные вмешательства . 8 (1): 36–49 . doi :10.1124/mi.8.1.8. PMID  18332483.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cerberin&oldid=1233516348"