Цефалоридин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Выделение | Почечный |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Информационная карта ECHA | 100.000.048 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С19Н17Н3О4С2 |
| Молярная масса | 415,48 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
| (проверять) | |
Цефалоридин (или цефалоридин ) — полусинтетическое производное антибиотика цефалоспорина С первого поколения . Это бета-лактамный антибиотик , как и пенициллин. Его химическая структура содержит цефемы , карбоксильные группы и пиридиновое кольцо .
Цефалоридин в основном используется в ветеринарной практике. Он уникален среди цефалоспоринов тем, что существует в виде цвиттериона . [ не проверено в организме ]
История
С момента открытия цефалоспоринов P, N и C в 1948 году было проведено много исследований, описывающих антибиотическое действие цефалоспоринов и возможность синтеза производных. Гидролиз цефалоспорина C, выделение 7-аминоцефалоспорановой кислоты и добавление боковых цепей открыли возможность получения различных полусинтетических цефалоспоринов. В 1962 году были представлены цефалотин и цефалоридин. [1]
Цефалоридин недолгое время пользовался популярностью, поскольку хорошо переносился внутримышечно и достигал более высоких и устойчивых уровней в крови, чем цефалотин. Однако он связывается с белками в гораздо меньшей степени, чем цефалотин . Поскольку он также плохо всасывается после перорального приема, использование этого препарата для людей быстро сократилось, особенно после того, как в 1970-х годах было введено второе поколение цефалоспоринов. [1] Сегодня он чаще используется в ветеринарной практике для лечения легких и тяжелых бактериальных инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину и чувствительными к пенициллину Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Klebsiella, Clostridium diphtheriae, Salmonella и Shigella. [2] Интерес к изучению цефалоспоринов был вызван некоторыми необычными свойствами цефалоридина. Этот антибиотик резко контрастирует с различными другими цефалоспоринами и структурно родственными пенициллинами, подвергаясь незначительной или отсутствующей чистой секреции почками млекопитающих . Однако цефалоридин является высоко цитотоксичным для проксимального почечного канальца, сегмента нефрона, ответственного за секрецию органических анионов, включая пара-ам-миногиппурат (ПАГ), а также различных пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков. Цитотоксичность цефалоридина полностью предотвращается пробенецидом и несколькими другими ингибиторами транспорта органических анионов, включая почти нетоксичный цефалотин. [3]
Структура и реакционная способность
Цефалоридин — это цефалоспориновое соединение с пиридиний-1-илметил и 2-тиенилацетамидными боковыми группами. Молекулярное ядро, производными которого являются все цефалоспорины, представляет собой A3-7-аминоцефалоспорановую кислоту. Конформации вокруг β-лактамных колец весьма похожи на молекулярное ядро пенициллина, тогда как конформации в карбоксильной группе, экзоциклической по отношению к дигидротиазиновому и тиазолидиновому кольцам соответственно, отличаются. [4]
Синтез
Цефалоридин может быть синтезирован из цефалотина и пиридина путем деацетилирования. Это можно сделать, нагревая водную смесь цефалотина, тиоцианата, пиридина и фосфорной кислоты в течение нескольких часов. После охлаждения, разбавления водой и корректировки pH минеральной кислотой, соль тиоцианата цефалоридина выпадает в осадок. Ее можно очистить и преобразовать в цефалоридин корректировкой pH или взаимодействием с ионообменной смолой. [5]
Клиническое применение цефалоридина
До 1970-х годов цефалоридин использовался для лечения пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. Кроме того, препарат успешно применялся при лечении различных инфекций нижних дыхательных путей. Цефалоридин был очень эффективен при лечении пневмококковой пневмонии. Он имеет высокий клинический и бактериологический показатель успеха при стафилококковых и стрептококковых инфекциях. [6]
Кинетика
Поглощение
Цефалоридин легко всасывается после внутримышечной инъекции и плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. [7]
Распределение
Второстепенный путь выведения — желчная экскреция. Когда концентрация в сыворотке крови составляет 24 мкг/мл, соответствующая желчная концентрация составляет 10 мкг/мл. В спинномозговой жидкости концентрация цефалоридина составляет 6–12% от концентрации в крови и сыворотке. Цефалоридин хорошо распределяется в печени, стенке желудка, легких и селезенке, а также обнаруживается в свежих ранах через час после инъекции. Концентрация в ране будет уменьшаться по мере увеличения давности раны. Однако препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость и в гораздо меньшем количестве обнаруживается в коре головного мозга. [7]
Беременность
При введении цефалоридина беременным женщинам препарат проникает через плаценту. Концентрации цефалоридина можно измерить в сыворотке новорожденного в течение 22 часов после родов, и они могут достигать уровня 54% от концентрации в сыворотке крови матери. При внутримышечной дозе 1 г пик достигается в пуповинной крови через 4 часа. В амниотической жидкости концентрация достигает своего антибактериального эффекта примерно через 3 часа. [6]
Метаболизм и выведение
Образцы мочи показали, что никаких других микробиологически активных метаболитов, кроме цефалоридина, не обнаружено, и что цефалоридин выводится в неизмененном виде. Почечный клиренс составил 146–280 мл/мин, плазменный клиренс – 167 мл/мин/1,73м2 и почечный клиренс – 125 мл/мин/1,73м2. Сообщалось о периоде полувыведения из сыворотки 1,1–1,5 часа и объеме распределения 16 литров. [7]
Фармакокинетика
Фармакокинетический анализ невозможен, поскольку соответствующие данные не опубликованы. Физико-химические свойства почти такие же, как у других цефалоспоринов, поэтому фармакокинетика сопоставима. [7]
Побочные эффекты
Токсичность
Цефалоридин может вызывать повреждение почек у людей, так как он активно поглощается из крови проксимальными канальцевыми клетками через органический анион-транспортер (OAT) в базолатеральной мембране. Органические анионы секретируются через проксимальные канальцевые клетки посредством однонаправленного трансцеллюлярного транспорта. Органические анионы поглощаются из крови в клетки через базолатеральную мембрану и выдавливаются через мембрану щеточной каймы в канальцевую жидкость. [8] Цефалоридин является субстратом для OAT1 и, таким образом, может транспортироваться в проксимальные канальцевые клетки, которые образуют почечный корковый слой. [9] Однако препараты не могут легко перемещаться через люминальную мембрану, так как являются цвиттерионом. Катионная группа (пиридиновое кольцо) соединения, вероятно, ингибирует отток через мембрану. [9] [10] Это приводит к накоплению цефалоридина в почечном корковом слое почки, вызывая повреждение и некроз сегмента S2 канальца. [8] [9] Однако неблагоприятных последствий для функции почек не наблюдается, если уровень цефалоридина в сыворотке поддерживается в пределах от 20 до 80 мкг/мл. [11]
Метаболизм
Цефалоридин выводится с мочой, не подвергаясь метаболизму . [12] Он ингибирует транспорт органических ионов в почках. Этому процессу предшествует перекисное окисление липидов. После этого, вероятно, сочетание событий, таких как образование реактивного промежуточного продукта, свободного радикала и стимуляция перекисного окисления липидов, приводит к перекисному повреждению клеточных мембран и митохондрий. Пока не ясно, задействованы ли метаболическая активация цитохромами P-450 , химические перестройки, восстановительная активация или все эти действия. [9]
Выдвинуты следующие гипотезы относительно механизма действия, обусловливающего токсичность цефалоридина:
- Реактивные метаболиты образуются цитохромами P-450 или возникают в результате дестабилизации β-лактамного кольца. Метаболическая активация препаратов может происходить через цитохромы P-450, производящие реактивные метаболиты. Эта гипотеза основана на поведении некоторых ингибиторов CYP450, которые снижают токсичность, и некоторых индукторов монооксигеназ, которые повышают токсичность. Также возможно, что реактивный промежуточный продукт образуется из-за нестабильного β-лактамного кольца. [9] Пиридиниевая боковая группа цефалоридина имеет нестабильные связи с ядром соединения (по сравнению с другими цефалоспоринами). Когда эта боковая группа уходит, β-лактамное кольцо дестабилизируется внутримолекулярными электронными сдвигами. [13] Таким образом, уходящая группа создает реактивный продукт.
- Как перекисное окисление липидов, так и окислительный стресс могут вызывать повреждение мембраны. Перекисное окисление липидов и окислительный стресс происходят, поскольку были обнаружены продукты перекисного окисления липидов, такие как малоновый диальдегид. Восстановленный глутатион (GSH) и НАДФН истощаются. Следовательно, GSSG не может быть восстановлен до GSH. Это приводит к повышенной токсичности, поскольку окислительный стресс не может быть уменьшен. Кроме того, нефротоксичность усиливается дефицитом селена или токоферола . Боковая группа пиридиния взаимодействует с восстановленным НАДФ в окислительно-восстановительном цикле. Было высказано предположение, что могут образовываться супероксидные анион-радикалы и гидроксильные радикалы, и что перекисное окисление липидов может быть ответственным за токсичность цефалоридина. [9] [13]
- Повреждение митохондрий и внутриклеточных дыхательных процессов, а также снижение митохондриального дыхания могут вызвать нефротоксичность. Ранее упомянутые повреждения были обнаружены после воздействия цефалоспоринов. [9] β-лактамные антибиотики повреждают митохондрии, атакуя метаболические субстратные переносчики внутренней мембраны. [13] Респираторная токсичность вызвана инактивацией митохондриальных анионных субстратных переносчиков. [8]
Симптомы поражения почек, вызванного цефалоридином
Некоторые симптомы, вызванные цефалоридином: бессимптомность , энзимурия, протеинурия , некроз канальцев , повышение уровня мочевины в крови, анемия , повышение уровня ионов водорода в крови, утомляемость , повышение артериального давления, повышение уровня электролитов в крови, дисфункция почек, повреждение почек, нарушение водного баланса организма и нарушение электролитного баланса. [14]
Осложнения, вызванные цефалоридином
Осложнения, вызванные применением цефалоридина, включают судороги, кому, хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность и смерть. [14]
Лечение поражения почек, вызванного цефалоридином
Повреждение почек можно лечить путем удаления токсина из организма, мониторинга и поддержки функции почек (диализ при необходимости) и, в тяжелых случаях, трансплантации почки. Поддерживающая терапия в острой фазе может проводиться путем регулирования жидкости, электролитов и гипертонии. Долгосрочное ведение включает мониторинг функции почек, тщательное регулирование высокого кровяного давления. Кроме того, диетическое управление может включать регулирование белка и натрия, адекватную гидратацию и ограничение фосфата и калия. В случае хронической почечной недостаточности диетическое управление также включает агонисты эритропоэтина (поскольку анемия связана с хронической почечной недостаточностью), фосфатсвязывающие вещества (в случае гиперфосфатемии), добавки кальция, добавки витамина D и бикарбонат натрия (для коррекции кислотно-щелочного нарушения). [14]
Ссылки
- ^ ab Мейсон ИС, Кицманн М (1999). «Цефалоспорины — фармакологическая основа клинического применения в ветеринарной дерматологии». Ветеринарная дерматология . 10 (3): 187–92 . doi :10.1046/j.1365-3164.1999.00183.x. PMID 34644916.
- ^ Чаудхари РК, Шривастава АК (1989). «Расположение и режим дозирования цефалоридина у телят». Veterinary Research Communications . 13 (4): 325– 9. doi :10.1007/BF00420839. PMID 2781723. S2CID 11295967.
- ^ Tune BM, Fravert D (ноябрь 1980 г.). «Механизмы нефротоксичности цефалоспоринов: сравнение цефалоридина и цефалоглицина». Kidney International . 18 (5): 591– 600. doi : 10.1038/ki.1980.177 . PMID 7463955.
- ^ Sweet RM, Dahl LF (январь 1969). «Структура моногидрата гидрохлорида цефалоридина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 34 (1): 14– 6. doi :10.1016/0006-291X(69)90520-8. PMID 5762455.
- ^ Осол А., Гувер Дж. Э., ред. (1975). Фармацевтические науки Ремингтона (15-е изд.). Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., стр. 1120.
- ^ ab Owens DR. Достижения в фармакологии и химиотерапии . Том 13. Academic Press, Inc. стр. 83–170 .
- ^ abcd Nightingale CH, Greene DS, Quintiliani R (декабрь 1975 г.). «Фармакокинетика и клиническое применение цефалоспориновых антибиотиков». Журнал фармацевтических наук . 64 (12): 1899– 926. doi :10.1002/jps.2600641202. PMID 1107514.
- ^ abc Takeda M, Tojo A, Sekine T, Hosoyamada M, Kanai Y, Endou H (декабрь 1999 г.). "Роль органического аниона-транспортера 1 (OAT1) в нефротоксичности, вызванной цефалоридином (CER)". Kidney International . 56 (6): 2128– 36. doi : 10.1046/j.1523-1755.1999.00789.x . PMID 10594788.
- ^ abcdefg Тимбрелл Дж (2008). Принципы биохимической токсикологии (4-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC. стр. 332–335 . ISBN. 978-0-8493-7302-2.
- ^ Schrier RW (2007). Заболевания почек и мочевыводящих путей (8-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1042. ISBN 978-0-7817-9307-0.
- ^ Winchester JF, Kennedy AC (сентябрь 1972 г.). «Отсутствие нефротоксичности во время терапии цефалоридином при инфекции мочевыводящих путей». Lancet . 2 (7776): 514– 6. doi :10.1016/S0140-6736(72)91908-3. PMID 4115572.
- ^ Turck M (1982). «Цефалоспорины и родственные антибиотики: обзор». Reviews of Infectious Diseases . 4 Suppl: S281-7. doi :10.1093/clinids/4.Supplement_2.S281. JSTOR 4452882. PMID 7178754.
- ^ abc Tune BM (декабрь 1997 г.). «Нефротоксичность бета-лактамных антибиотиков: механизмы и стратегии профилактики». Детская нефрология . 11 (6): 768– 72. doi :10.1007/s004670050386. PMID 9438663. S2CID 22665680.
- ^ abc "Повреждение почек -- Цефалоридин". RightDiagnosis . Health Grades Inc.
