CCAAT-энхансер-связывающие белки
Семейство белков
Домен C/EBPα bZip связан с ДНК. Запись PDB 1nwq [1]

Белки, связывающие энхансер CCAAT (или C/EBP ), представляют собой семейство факторов транскрипции , состоящее из шести членов, названных от C/EBPα до C/EBPζ. Они способствуют экспрессии определенных генов посредством взаимодействия с их промоторами . После связывания с ДНК C/EBP могут привлекать так называемые коактиваторы (такие как CBP [2] [3] ), которые, в свою очередь, могут открывать структуру хроматина или привлекать базальные факторы транскрипции .

Функция

Белки C/EBP взаимодействуют с мотивом CCAAT ( цитозин -цитозин - аденозин -аденозин- тимидин ), который присутствует в нескольких промоторах генов. Они характеризуются высококонсервативным доменом основной лейциновой молнии (bZIP) на C-конце . Этот домен участвует в димеризации и связывании ДНК, как и другие факторы транскрипции семейства, содержащего домен лейциновой молнии ( c-Fos и c-jun ). Структура домена bZIP C/EBP состоит из α-спирали , которая образует структуру «спиральной спирали» при димеризации. Члены семейства C/EBP могут образовывать гомодимеры или гетеродимеры с другими C/EBP и с другими факторами транскрипции, которые могут содержать или не содержать домен лейциновой молнии. Димеризация необходима для того, чтобы белки C/EBP могли специфически связываться с ДНК через палиндромную последовательность в большой бороздке ДНК. Белки C/EBP также содержат домены активации на N-конце и регуляторные домены.

Эти белки обнаружены в гепатоцитах , адипоцитах , кроветворных клетках , селезенке , почках , мозге и многих других органах. Белки C/EBP участвуют в различных клеточных реакциях, таких как контроль клеточной пролиферации, роста и дифференциации, в метаболизме и иммунитете . Почти все члены семейства C/EBP могут индуцировать транскрипцию через свои домены активации, взаимодействуя с компонентами базального аппарата транскрипции. (C/EBPγ является исключением, у которого отсутствует функциональный домен активации транскрипции.) Их экспрессия регулируется на нескольких уровнях, в том числе через гормоны , митогены , цитокины , питательные вещества и другие факторы.

Этот белок экспрессируется в нервной системе млекопитающих и играет важную роль в развитии и функционировании нервных клеток . C/EBPβ играет роль в нейрональной дифференцировке, обучении, процессах памяти, функциях глиальных и нейрональных клеток, а также в экспрессии нейротрофического фактора .

Транскрипция генов

Гены C/EBPα , C/EBPβ , C/EBPγ и C/EBPδ не имеют интронов . У C/EBPζ четыре экзона ; у C/EBPε — два, что приводит к четырем изоформам из-за альтернативного использования промоторов и сплайсинга . Для C/EBPα и C/EBPβ полипептиды разных размеров могут быть получены путем альтернативного использования инициирующих кодонов . Считается, что это связано со слабыми механизмами сканирования рибосом . мРНК C/EBPα может транскрибироваться в два полипептида. Для C/EBPβ производятся три различных полипептида: LAP* (38 кДа), LAP (35 кДа) и LIP (20 кДа). Наиболее транслируемой изоформой является LAP, затем LAP* и LIP. LIP может действовать как ингибитор других C/EBP, образуя нефункциональные гетеродимеры.

Регулирование

Функция C/EBPβ регулируется несколькими механизмами, включая фосфорилирование , ацетилирование , активацию, ауторегуляцию и репрессию через другие факторы транскрипции, онкогенные элементы или хемокины . C/EBPβ может взаимодействовать с CREB , NF-κB и другими белками, что приводит к трансактивационному потенциалу.

Фосфорилирование C/EBPβ может иметь эффект активации или репрессии. Например, фосфорилирование треонина 235 в человеческом C/EBPβ или треонина 188 в мышином и крысином C/EBPβ важно для способности трансактивации C/EBPβ . Фосфорилирование(я) C/EBPβ в его регуляторном домене также может модулировать его функцию.

Было показано, что на C. elegans несколько цис- элементов 3'UTR мРНК cebp-1 взаимодействуют с mak-2, повышая экспрессию CEBP-1 в процессе развития нейронов. [4]

Клиническое значение

Роль в адипогенезе

C/EBPβ и δ временно индуцируются на ранних стадиях дифференцировки адипоцитов ( адипогенез ), в то время как C/EBPα повышается на терминальных стадиях адипогенеза. Исследования in vitro и in vivo показали, что каждый из них играет важную роль в этом процессе. Например, мышиные эмбриональные фибробласты (MEF) от мышей, у которых отсутствуют как C/EBPβ, так и C/EBPδ, демонстрируют нарушенную дифференцировку адипоцитов в ответ на адипогенные стимулы. [5] Напротив, эктопическая экспрессия C/EBPβ и δ в преадипоцитах 3T3-L1 способствует адипогенезу даже при отсутствии адипогенных стимулов. [6] [7] C/EBPβ и δ способствуют адипогенезу, по крайней мере частично, индуцируя экспрессию «главных» адипогенных факторов транскрипции C/EBPα и PPARγ .

C/EBPα необходим как для адипогенеза, так и для нормальной функции адипоцитов. Например, у мышей, у которых отсутствует C/EBPα во всех тканях, кроме печени (где он необходим для избежания постнатальной летальности), наблюдается аномальное образование жировой ткани . [8] Более того, эктопическая экспрессия C/EBPα в различных клеточных линиях фибробластов способствует адипогенезу. [9] C/EBPα, вероятно, способствует адипогенезу, вызывая экспрессию PPARγ. [10]

Роль в остеопорозе

Было обнаружено, что C/EBPβ играет роль в развитии остеопороза . Полноразмерная изоформа белка C/EBPβ (LAP) активирует ген MafB , тогда как короткая изоформа (LIP) подавляет его. Активация гена MafB подавляет образование остеокластов . Таким образом, повышение регуляции LAP уменьшает количество остеокластов, и это ослабляет процесс остеопороза, тогда как повышение регуляции LIP делает наоборот, увеличивая потерю костной массы.

Баланс LAP/LIP определяется белком mTOR . Ингибирование экспрессии mTOR может остановить активность остеокластов. [11]

Роль в раке

CCAAT/энхансер-связывающие белки часто участвуют в остановке роста и дифференциации, что было интерпретировано как предположение о том, что эти белки обладают опухолесупрессивной активностью. Однако избыточная экспрессия CCAAT/энхансер-связывающего белка коррелирует с плохим прогнозом при глиобластоме и способствует геномной нестабильности при раке шейки матки, что указывает на онкогенную роль. Однако важно то, что C/EBPδ действует как супрессор опухоли при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Это представляет особый интерес, поскольку в контексте рака поджелудочной железы было идентифицировано лишь несколько супрессоров опухоли. [12] Таким образом, функция CCAAT/энхансер-связывающих белков при раке явно зависит от контекста, но в значительной степени является супрессором опухоли.

Роль в нейродегенерации

Уровни C/EBPβ повышены в корковых образцах жертв болезней Альцгеймера и Паркинсона при аутопсии. [13] Исследования клеточных культур на мышах и линиях человеческой микроглии также обнаруживают повышенную активность C/EBPβ, связанную с патогенным воспалением и реакциями цитокинов. Нисходящий анализ генов, регулируемых C/EBPβ, имеет значение для иммунного ответа, здоровья митохондрий и аутофагии . Было показано, что молекулярное вмешательство этих клеточных процессов играет роль в нейродегенеративном патогенезе. [14] Генетические и молекулярные пути с дегенеративными последствиями, включающие C/EBPβ и его гомологи, сохраняются во многих модельных организмах, включая Mus musculus, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans и Danio rerio . [14] [15] Регуляторами C/EBPβ являются гены, которые, как известно, связаны с нейродегенеративными и нейроразвивающимися заболеваниями при мутации или нарушении регуляции. Это включает хорошо охарактеризованный клеточный путь ответа на стресс, включающий p38 и JNK. [16]

Ссылки

  1. ^ Miller M, Shuman JD, Sebastian T, Dauter Z, Johnson PF (апрель 2003 г.). «Структурная основа распознавания ДНК основным регионом фактора транскрипции лейциновой молнии CCAAT/энхансер-связывающего белка альфа». Журнал биологической химии . 278 (17): 15178– 84. doi : 10.1074/jbc.M300417200 . PMID  12578822.
  2. ^ Kovács KA, Steinmann M, Magistretti PJ, Halfon O, Cardinaux JR (сентябрь 2003 г.). «Члены семейства белков, связывающих CCAAT/энхансер, привлекают белок, связывающий коактиватор CREB, и запускают его фосфорилирование». Журнал биологической химии . 278 (38): 36959– 65. doi : 10.1074/jbc.M303147200 . PMID  12857754.
  3. ^ Ramji DP, Foka P (август 2002 г.). «CCAAT/энхансер-связывающие белки: структура, функция и регуляция». The Biochemical Journal . 365 (Pt 3): 561–75 . doi :10.1042/BJ20020508. PMC 1222736. PMID  12006103 . 
  4. ^ Sharifnia P, Kim KW, Wu Z, Jin Y (сентябрь 2017 г.). «Отдельные цис-элементы в 3'-UTR мРНК C. elegans cebp-1 опосредуют ее регуляцию в развитии нейронов». Developmental Biology . 429 (1): 240– 248. doi :10.1016/j.ydbio.2017.06.022. PMC 5828015 . PMID  28673818. 
  5. ^ Танака Т., Йошида Н., Кишимото Т., Акира С. (декабрь 1997 г.). «Дефектная дифференцировка адипоцитов у мышей, лишенных гена C/EBPbeta и/или C/EBPdelta». Журнал EMBO . 16 (24): 7432– 43. doi :10.1093/emboj/16.24.7432. PMC 1170343. PMID  9405372 . 
  6. ^ Cao Z, Umek RM, McKnight SL (сентябрь 1991 г.). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C/EBP во время жировой конверсии клеток 3T3-L1». Genes & Development . 5 (9): 1538–52 . doi : 10.1101/gad.5.9.1538 . PMID  1840554.
  7. ^ Yeh WC, Cao Z, Classon M, McKnight SL (январь 1995 г.). «Каскадная регуляция терминальной дифференцировки адипоцитов тремя членами семейства белков лейциновой молнии C/EBP». Genes & Development . 9 (2): 168– 81. doi : 10.1101/gad.9.2.168 . PMID  7531665.
  8. ^ Linhart HG, Ishimura-Oka K, DeMayo F, Kibe T, Repka D, Poindexter B, Bick RJ, Darlington GJ (октябрь 2001 г.). «C/EBPalpha требуется для дифференциации белой, но не бурой жировой ткани». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (22): 12532– 7. Bibcode : 2001PNAS...9812532L. doi : 10.1073/pnas.211416898 . PMC 60088. PMID  11606718 . 
  9. ^ Freytag SO, Paielli DL, Gilbert JD (июль 1994). «Эктопическая экспрессия CCAAT/энхансер-связывающего белка альфа способствует адипогенной программе в различных фибробластических клетках мышей». Genes & Development . 8 (14): 1654– 63. doi : 10.1101/gad.8.14.1654 . PMID  7958846.
  10. ^ Clarke SL, Robinson CE, Gimble JM (ноябрь 1997 г.). «CAAT/связывающие белки энхансера напрямую модулируют транскрипцию с промотора гамма-2 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Biochemical and Biophysical Research Communications . 240 (1): 99– 103. doi :10.1006/bbrc.1997.7627. PMID  9367890.
  11. ^ [1], Окситоцин контролирует дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток человека и обращает вспять остеопороз
  12. ^ Hartl L, Duitman J, Aberson HL, Chen K, Dijk F, Roelofs JJ, Dings MP, Hooijer GK, Hernanda PY, Pan Q, Busch OR, Besselink MG, Boerman T, Peppelenbosch MP, Bijlsma MF, Spek CA (сентябрь 2020 г.). "CCAAT/Enhancer-Binding Protein Delta (C/EBPδ): ранее неизвестный супрессор опухолей, ограничивающий онкогенный потенциал клеток аденокарциномы протоков поджелудочной железы". Cancers (Базель) . 12 (9): 2546. doi : 10.3390/cancers12092546 . PMC 7564797. PMID  32906832 . 
  13. ^ Strohmeyer, Ron; Shelton, Jadd; Lougheed, Christopher; Breitkopf, Trisia (2014-01-22). Gao, Hongwei (ред.). "CCAAT-Enhancer Binding Protein-β Expression and Elevation in Alzheimer's Disease and Microglial Cell Cultures". PLOS ONE . 9 (1): e86617. Bibcode : 2014PLoSO...986617S. doi : 10.1371/journal.pone.0086617 . ISSN  1932-6203. PMC 3899300. PMID  24466171 . 
  14. ^ ab Ding, Chen; Wu, Youjun; Dabas, Hadas; Hammarlund, Marc (2022-03-14). "Активация пути МАР-киназы CaMKII-Sarm1-ASK1-p38 защищает от дегенерации аксонов, вызванной потерей митохондрий". eLife . 11 : e73557. doi : 10.7554/eLife.73557 . ISSN  2050-084X. PMC 8920508 . PMID  35285800. 
  15. ^ Po, Michelle D; Hwang, Christine; Zhen, Mei (февраль 2010 г.). «PHR: bridging axon guide, outgrowth and synapse development». Current Opinion in Neurobiology . 20 (1): 100–107 . doi :10.1016/j.conb.2009.12.007. PMID  20079626.
  16. ^ Фальчиккиа, Кьяра; Тоцци, Франческа; Аранчио, Оттавио; Уоттерсон, Дэниел Мартин; Орилья, Никола (2020-08-06). «Участие p38 MAPK в синаптической функции и дисфункции». Международный журнал молекулярных наук . 21 (16): 5624. doi : 10.3390/ijms21165624 . ISSN  1422-0067. PMC 7460549. PMID 32781522  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CCAAT-enhancer-binding_proteins&oldid=1236521379"