Биосинтез карнитина

Биосинтез карнитина — это метод эндогенного производства L-карнитина , молекулы, которая необходима для энергетического метаболизма . [1] [2] [3] [4] У людей и многих других животных L -карнитин получается как из пищи, так и путем биосинтеза . [5] [6] Путь биосинтеза карнитина высококонсервативен среди многих эукариот и некоторых прокариот . [7] [8] [9]

L-карнитин биосинтезируется из N ε -триметиллизина. [10] В общем пути биосинтеза участвуют по крайней мере четыре фермента. Это N ε -триметиллизингидроксилаза , 3-гидрокси- N ε -триметиллизинальдолаза , 4 -N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа и γ-бутиробетаингидроксилаза .

Нε-Триметиллизингидроксилаза

Первым ферментом пути биосинтеза L-карнитина является N ε -триметиллизингидроксилаза , железо- и 2-оксоглутарат (2OG)-зависимая оксигеназа , которой также требуется аскорбат . [11] N ε -триметиллизингидроксилаза катализирует реакцию гидроксилирования N ε -триметиллизина в 3-гидрокси- N ε -триметиллизин.

Текущая консенсусная теория о происхождении N ε -триметиллизина у млекопитающих заключается в том, что млекопитающие используют лизосомальную или протеасомальную деградацию белков, содержащих остатки N ε -триметиллизина, в качестве отправной точки для биосинтеза карнитина. [12] [13] [14] Также была предложена альтернативная теория, включающая эндогенный непептидильный биосинтез , основанная на доказательствах, полученных в ходе исследования , включающего кормление нормальных и недоедающих людей аминокислотой лизин . [15] Хотя путь биосинтеза N ε -триметиллизина с участием метилтрансферазы N ε -триметиллизина был полностью охарактеризован у грибов, включая Neurospora crassa , такой путь биосинтеза никогда не был должным образом охарактеризован у млекопитающих или людей. [16] Третья теория происхождения N ε -триметиллизина у млекопитающих вообще не предполагает биосинтеза, а предполагает прямое поступление его с пищей из овощей. [ необходима ссылка ] Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) подтвердил, что овощи содержат значительное количество N ε -триметиллизина. [17]

3-Гидрокси-Нε-триметиллизинальдолаза

На втором этапе биосинтеза L-карнитина необходим фермент 3-гидрокси- N ε -триметиллизинальдолаза. 3-гидрокси- N ε -триметиллизинальдолаза является пиридоксальфосфатзависимой альдолазой и катализирует расщепление 3-гидрокси- N ε -триметиллизина на 4-N-триметиламиномасляный альдегид и глицин .

Истинная идентичность 3-гидрокси- N ε -триметиллизин альдолазы неуловима, и ген млекопитающих, кодирующий 3-гидрокси- N ε -триметиллизин альдолазу, не был идентифицирован. Активность 3-гидрокси- N ε -триметиллизин альдолазы была продемонстрирована как в L-треонин альдолазе , так и в серин гидроксиметилтрансферазе [18] [19], хотя еще предстоит установить, является ли это основной каталитической активностью этих ферментов.

4-Н-Триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа

Третий фермент биосинтеза L-карнитина — 4 -N -триметиламиномасляный альдегиддегидрогеназа . [20] 4- N -триметиламиномасляный альдегиддегидрогеназа — это НАД + -зависимый фермент. 4 -N -триметиламиномасляный альдегиддегидрогеназа катализирует дегидрирование 4- N -триметиламиномасляного альдегида в гамма-бутиробетаин.

В отличие от 3-гидрокси- N ε -триметиллизин альдолазы, 4 -N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа была идентифицирована и очищена из многих источников, включая крысу [21] и Pseudomonas . [22] Однако человеческая 4 -N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа до сих пор не идентифицирована. Существует значительное сходство последовательностей между крысиной 4 -N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназой и человеческой альдегиддегидрогеназой 9 , [23] но истинная идентичность 4 -N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназы еще не установлена.

γ-бутиробетаингидроксилаза

Конечным этапом биосинтеза L-карнитина является γ-бутиробетаингидроксилаза , фермент, связывающий цинк . [24] [25] [26] [27] [28] [29] Подобно N ε -триметиллизингидроксилазе, γ-бутиробетаингидроксилаза является 2-оксоглутарат и железо(II)-зависимой оксигеназой . γ-бутиробетаингидроксилаза катализирует стереоспецифическое гидроксилирование γ-бутиробетаина в L-карнитин .

γ-бутиробетаингидроксилаза является наиболее изученным ферментом среди четырех ферментов в биосинтетическом пути. Она была очищена из многих источников, таких как Pseudomonas , [30] крыса , [31] [32] [33] корова , [34] морская свинка [35] и человек . [36] Рекомбинантная человеческая γ-бутиробетаингидроксилаза также была получена с помощью систем Escherichia coli [27] и бакуловирусов [26] .

Схема, описывающая путь биосинтеза L-карнитина в организме человека.

Ссылки

  1. ^ Активация и транспортировка жирных кислот для метаболизма через карнитиновый челночный путь (с анимацией)
  2. ^ Френкель, Г.; Фридман, С. Карнитин. Витам. Горм. 1957 , 15 , 73–118.
  3. ^ Бремер, Дж. Карнитин – метаболизм и функции. Physiol. Rev. 1983 , 63 , 1420–1480.
  4. ^ Штайбер, А.; Кернер, Дж.; Хоппель, К. Л. Карнитин: питательная, биосинтетическая и функциональная перспектива. Mol. Aspects Med. 2004 , 25 , 455–473.
  5. ^ Ребуш, К. Дж. Функция карнитина и потребность в нем в течение жизненного цикла. FASEB J. 1992 , 6 , 3379–3386.
  6. ^ Леннон, DL; Шраго, ER; Мэдден, M.; Нэгл, FJ; Хансон, P. Потребление карнитина с пищей, связанное с концентрацией карнитина в скелетных мышцах и плазме у взрослых мужчин и женщин. Am. J. Clin. Nutr. 1986 , 43 , 234–238.
  7. ^ Линдстедт, Г.; Линдстедт, С.; Мидтведт, Т.; Тоффт, М. Образование и деградация карнитина в Pseudomonas. Биохимия 1967 , 6 , 1262–1270.
  8. ^ Ваз, Ф. М.; Вандерс, Р. Дж. А. Биосинтез карнитина у млекопитающих. Biochem. J. 2002 , 361 , 417–429.
  9. ^ Strijbis, K.; Vaz, F, M.; Distel, B. Энзимология пути биосинтеза карнитина. IUBMB Life 2010 , 62 , 357–362.
  10. ^ Халс, Дж. Д.; Эллис, С. Р.; Хендерсон, Л. М. Биосинтез карнитина. β-Гидроксилирование триметиллизина α-кетоглутарат-зависимой митохондриальной диоксигеназой. J. Biol. Chem. 1978 , 253 , 1654–1659.
  11. ^ Ваз, Ф.М.; Офман, Р.; Вестинга, К.; Бэк, Дж.В.; Вандерс, Р.ДЖ. Молекулярная и биохимическая характеристика крысиной ε- N -триметиллизингидроксилазы, первого фермента биосинтеза карнитина. J. Biol. Chem. 2001 , 276 , 33512–33517.
  12. ^ Бремер, Дж. Биосинтез карнитина in vivo . Biochim. Biophys. Acta 1961 , 48 , 622–624.
  13. ^ Вольф, Г.; Бергер, К. Р. А. Исследования по биосинтезу и обороту карнитина. Arch. Biochem. Biophys. 1961 , 92 , 360–365.
  14. ^ Пайк, В.К.; Ночумсон, С.; Ким, С. Биосинтез карнитина через метилирование белков. Trends Biochem. Sci. 1977 , 2 , 159–161.
  15. ^ Хан-Сиддики, Л.; Бамджи, М.С. Превращение лизина в карнитин у нормального и недоедающего взрослого человека – предположение о непептидном пути. Am. J. Clin. Nutr. 1983 , 37 , 93–98.
  16. ^ Ребуш, К.Дж.; Броквист, Х.П. Биосинтез карнитина в Neurospora crassa : ферментативное превращение лизина в ε- N -триметиллизин. J. Bacteriol. 1976 , 126 , 1207–1214.
  17. ^ Сервилло, Л.; Джоване, А.; Каутела, Д.; Кастальдо, Д.; Балестриери, М.Л. Откуда берется N ε -триметиллизин для биосинтеза карнитина у млекопитающих? PLoS ONE 2014 , 9 , e84589.
  18. ^ Макнил, Дж. Б.; Флинн, Дж.; Цао, Н.; Моншау, Н.; Штаманн, КП; Хейнс, Р. Х.; Макинтош, Э. М.; Перлман, Р. Э. Метаболизм глицина у Candida albicans: характеристика генов серингидроксиметилтрансферазы (SHM1, SHM2) и треонинальдолазы (GLY1). Дрожжи 2000 , 16 , 167–175.
  19. ^ Ширх, Л.; Петерсон, Д. Очистка и свойства митохондриальных сериновых гидроксиметилтрансфераз. J. Biol. Chem. 1980 , 255 , 7801–7806.
  20. ^ Халс, Дж. Д.; Хендерсон, Л. М. Биосинтез карнитина. Очистка 4 -N' -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназы из говяжьей печени. J. Biol. Chem. 1980 , 255 , 1146–1151.
  21. ^ Vaz, FM; Fouchier, SW; Ofman, R.; Sommer, M.; Wanders, RJA Молекулярная и биохимическая характеристика крысиной γ-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназы и доказательства участия человеческой альдегиддегидрогеназы 9 в биосинтезе карнитина. J. Biol. Chem. 2000 , 275 , 7390–7394.
  22. ^ Хассан, М.; Окада, М.; Ичиянаги, Т.; Мори, Н. 4- N -триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа: очистка и характеристика фермента из Pseudomonas sp. 13CM. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008 , 72 , 155–162.
  23. ^ Lin, SW; Chen, JC; Hsu, LC; Hsieh, CL; Yoshida, A. Человеческая γ-аминобутиральдегиддегидрогеназа (ALDH9): последовательность кДНК, геномная организация, полиморфизм, хромосомная локализация и тканевая экспрессия. Genomics 1996 , 34 , 376–380
  24. ^ Vaz, FM; van Gool, S.; Ofman, R.; Ijlst, L.; Wanders, RJ Биосинтез карнитина: идентификация кДНК, кодирующей человеческую γ-бутиробетаингидроксилазу. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 , 250 , 506–510.
  25. ^ Риго, К.; Ле Борнь, Ф.; Демаркуа, Ж. Структура генома, альтернативное созревание и тканевая экспрессия гена BBOX1 человека . Biochim. Biophys. Acta 2006 , 1761 , 1469–1481.
  26. ^ ab Leung, IKH; Krojer, TJ; Kochan, GT; Henry, L.; von Delft, F.; Claridge, TDW; Oppermann, U.; McDonough, MA; Schofield, CJ Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы. Chem. Biol. 2010 , 17 , 1316–1324.
  27. ^ аб Тарс, К.; Румниекс, Дж.; Зельтинс, А.; Казакс, А.; Котеловица, С.; Леончикс, А.; Сарипо, Дж.; Виксна, А.; Кука, Дж.; Лиепиньш, Э.; Дамброва М. Кристаллическая структура гамма-бутиробетаингидроксилазы человека. Биохим. Биофиз. Рез. Коммун. 2010 , 298 , 634–639.
  28. ^ Линдстедт, Г.; Линдстедт, С.; Оландер, Б.; Тоффт, М. α-кетоглутарат и гидроксилирование γ-бутиробетаина. Biochim. Biophys. Acta 1968 , 158 , 503–505.
  29. ^ Линдстедт, Г.; Линдстедт, С. Потребности в кофакторах γ-бутиробетаингидроксилазы из печени крысы. J. Biol. Chem. 1970 , 245 , 4178–4186.
  30. ^ Линдстедт, Г.; Линдстедт, С.; Тоффт, С. γ-Бутиробетаингидроксилаза из Pseudomonas sp AK 1. Биохимия 1970 , 9 , 4336–4342
  31. ^ Линдстедт, Г. Гидроксилирование γ-бутиробетаина в карнитин в печени крысы. Биохимия 1967 , 6 , 1271–1282.
  32. ^ Paul, HS; Sekas, G.; Adibi, SA Биосинтез карнитина в пероксисомах печени. Демонстрация активности γ-бутиробетаингидроксилазы. Eur. J. Chem. 1992 , 203 , 599–605.
  33. ^ Галланд, С.; Леборн, Ф.; Гийонне, Д.; Клуэ, П.; Демаркуа, Ж. Очистка и характеристика γ-бутиробетаингидроксилазы печени крысы. Mol. Cell. Biochem. 1998 , 178 , 163–168.
  34. ^ Кондо, А.; Бланшар, Дж. С.; Энглард, С. Очистка и свойства γ-бутиробетаингидроксилазы печени теленка. Arch. Biochem. Biophys. 1981 , 212 , 338–346.
  35. ^ Dunn. WA; Rettura, G.; Seifter, E.; Englard, S. Биосинтез карнитина из γ-бутиробетаина и экзогенного связанного с белком 6 -N -триметил-L-лизина перфузируемой печенью морской свинки. J. Biol. Chem. 1984 , 259 , 10764–10770.
  36. ^ Линдстедт, Г.; Линдстедт, С.; Нордин, И. γ-бутиробетаингидроксилаза в почках человека. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1982 , 42 , 477–485.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Биосинтез_карнитина&oldid=1244053651"