Каланолид А
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Каланолид А
Клинические данные
код АТС
  • никто
Фармакокинетические данные
Связывание с белками>97%
МетаболизмПеченочный (в основном опосредованный CYP3A4 )
Идентификаторы
  • (+)-[10 R ,11 S ,12 S ]-10,11 -транс -дигидро-
    12-гидрокси-6,6,10,11-тетраметил-4-пропил-
    2 H ,6 H -бензо[1,2- b :3,4- b ':5,6- b '']трипиран-2-он
Номер CAS
  • 142632-32-4
CID PubChem
  • 64972
ChemSpider
  • 58497
УНИИ
  • S5A9TQN46W
ChEMBL
  • ChEMBL267447
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID601316787
Химические и физические данные
ФормулаС22Н26О5​​​​​
Молярная масса370,445  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C/4Oc2c(c3OC(/C=C\c3c1O[C@@H]([C@@H](C)[C@H](O)c12)C)(C)C)\C(=C\4)CCC
  • ИнЧИ=1S/C22H26O5/c1-6-7-13-10-15(23)26-21-16(13)20-14(8-9-22(4,5)27-20)1 9-17(21)18(24)11(2)12(3)25-19/ч8-12,18,24Н,6-7Н2,1-5Н3/т11-,12-,18+/м1/с1
  • Ключ:NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N

Calanolide A — экспериментальный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI). Это соединение было извлечено из дерева Calophyllum lanigerum, разновидности austrocoriaceum, в Лунду , малазийский штат Саравак в 1992 году Национальным институтом рака США (NCI). Из-за редкости сырья и низкого выхода активного ингредиента полный синтез соединения был разработан в 1996 году. По той же причине его родственное соединение (-)-Calanolide B (также известное как Costatolide) было расхвалено как замена. В результате открытия Calanolide A была создана фармацевтическая компания Sarawak Medichem как совместное предприятие между базирующейся в США MediChem Research Inc и Craun Research Sdn Bhd, компанией, принадлежащей правительству штата Саравак. В 2006 году Craun Research приобрела Sarawak MediChem. В 2016 году компания Craun Research объявила о завершении первой фазы клинических испытаний препарата Каланолид А.

История

Исследования препарата Каланолид А проводятся компанией Craun Research Sdn. Bhd., принадлежащей правительству Саравака.

В декабре 1986 года Арнольдский дендрарий Гарвардского университета в Массачусетсе запросил разрешение у правительства Саравака на сотрудничество с лесным департаментом Саравака для сбора растений из Саравака для фитохимического анализа. Разрешение было предоставлено в мае 1987 года. [1] Проект по сбору растений был частью многочисленных экспедиций, организованных Национальным институтом рака США (NCI) с целью поиска новых природных веществ для лечения рака и СПИДа. В сентябре 1987 года ботаник по имени Джон Берли отправился на миссию по сбору образцов растений из болотистого леса в Лунду, Саравак, Малайзия. Он и его команда регулярно собирали по килограмму плодов, листьев и веток с каждого вида растений, с которыми они сталкивались. Часть образцов отправлялась в NCI для анализа, а другая часть отправлялась в гербарий Гарвардского университета для сохранности в целях будущих исследований. Образец, который был обозначен как «Burley-and-Lee-351», хотя и не показал никакого эффекта при тестировании на раковые клетки в культурах, смог остановить репликацию вируса при тестировании на вирус ВИЧ -1. Позже было установлено, что образец был получен из дерева, идентифицированного как Calophyllum lanigerum [2] (местное название — дерево Бинтангор) [1] сорта austrocoriaceum . [2] Лесной департамент Саравака был проинформирован о результате в конце 1991 года. [1]

Во время возвращения в Саравак в марте 1992 года [1] было обнаружено, что дерево было срублено местными жителями, скорее всего, для топлива и строительного материала. Других деревьев того же сорта в регионе Лунду не было. Затем сборщики вернулись домой с образцами других сортов вида Calophyllum lanigerum , большинство из которых не проявили никаких анти-ВИЧ свойств. Затем несколько существующих видов в конечном итоге были обнаружены в Сингапурском ботаническом саду . При наличии достаточного количества сырья ученые смогли выделить активный ингредиент в виде (+)-каланолида А. [2] Поскольку растительный источник относительно редок, в 1996 году был разработан метод полного синтеза , который показал такую ​​же эффективность против вируса ВИЧ по сравнению с исходным соединением. [3] Кроме того, образцы, собранные во время поездки в марте 1992 года, дали еще один положительный результат. Родственное соединение (-)-каланолид B (также известное как костатолид) было выделено из латекса Calophyllum teysmannii var. Деревья innophylloide . Лесной департамент Саравака сотрудничал с Университетом Иллинойса в Чикаго (UIC) для устойчивого сбора (-)-каланолида B. [4] [5] Хотя костатолид менее эффективен, чем каланолид A, выход сырья намного выше (на 20–25%) по сравнению с каланолидом A (0,05%). Поэтому костатолид был принят в качестве замены каланолиду A. [1] В июне 1993 года правительство штата Саравак издало Указ о видах Calophyllum (запрет вырубки и ограничение экспорта) для обеспечения адекватных поставок деревьев в медицинских целях. [1] [6] В том же году вступил в силу Договор о Международной конвенции о биологическом разнообразии (КБР), подписанный 179 странами. Однако Соединенные Штаты не подписали этот договор. Поэтому в 1997 году правительство штата Саравак создало Центр биоразнообразия Саравака (SBC) для регулирования деятельности по биоразведке в штате. [7] [8]

В 1994 году NCI подписала «письмо о сборе средств» с правительством штата Саравак. [4] NCI также сотрудничала с небольшой американской фармацевтической компанией MediChem Research Inc [9], базирующейся в Лемонте, штат Иллинойс, для разработки соединения Calanolide. [ 4] В 1995 году NCI предоставила MediChem все права на разработку соединения. [4] Из-за нехватки средств [9] Medichem вступила в совместное предприятие с правительством штата Саравак в 1996 году, где первая предоставила техническую экспертизу и помещения для ученых Саравака. Тем временем правительство штата предоставило дополнительное финансирование для разработки соединения. Затем в результате совместного предприятия была создана фармацевтическая компания Sarawak MediChem. Оба партнера имеют 50:50 процентов акций во всех правах интеллектуальной собственности предприятия. [4] Правительство Саравака вошло в совместное предприятие через свою полностью принадлежащую ему компанию Craun Research Sdn Bhd. Компания была основана в 1993 году для проведения исследований в области коммерциализации саго . [10] [11]

В декабре 2006 года Craun Research приобрела Sarawak MediChem Pharmaceuticals. [12] Craun Research сотрудничает с различными контрактными исследовательскими организациями в разработке лекарств, [13] такими как Nova Laboratories (в составе Nova Wellness Group). [14] В 2016 году Craun Research объявила об успешном завершении первой фазы испытаний препарата. [15] В 2019 году д-р Аннуар Рапаи , помощник министра образования, науки и технологических исследований Саравака, признал медленный прогресс в разработке и коммерциализации препарата. [16]

Типы и производные

С момента открытия каланолида А были описаны и другие подобные каланолиды (от каланолида В до каланолида F). Все эти соединения естественным образом получены из видов растений Calophyllum . [17] Кроме того, обнаружено, что другие растения производят каланолид А, отличные от Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum . Это: Calophyllum brasiliense , Calophyllum inophyllum , Calophyllum teysmannii и Clausena excavata . Каланолид А существует в форме масла в своем естественном физическом состоянии. [17]

Существует несколько соотношений структура-активность , которые придают Calanolide A его желаемую активность против ВИЧ. Для его активности против ВИЧ требуются очень специфическая стереохимия и оптическое вращение . Кроме того, рацемическая смесь Calanolide A с его энантиомером (±)-12-оксокаланолидом A более активна, чем Calanolide A отдельно. Для активности также необходим гетероатом C-12 , в то время как лечение C-4 может повлиять на его свойства против ВИЧ. Гидрирование C-7 и C-8 мало влияет на его активность. [17] В 2017 году F18, структурный аналог Calanolide A, мог обладать более мощной активностью против ВИЧ, чем исходная молекула. ​​[18]

Биосинтез

Биосинтез каланолида А в растениях до конца не изучен. Каланолид А синтезируется из молекулы-предшественника L-фенилаланина . Затем молекула-предшественник превращается в умбеллиферон . После этого молекула умбеллиферона проходит два пути: либо превращается в 5,7-дигидроксикумарин или остенол, прежде чем превратиться в дипеталолактон (пиранокумарин). Затем дипеталолактон превращается в 3-пропил-промежуточный продукт. Через реакцию перегруппировки Вагнера-Меервейна пропиловый промежуточный продукт превращается в каланолид А, В или С с помощью фермента монооксигеназы p450 . [17]

Фармакодинамика

Период полураспада препарата составляет 20 часов. Препарат метаболизируется цитохромом P450 CYP3A. [19]

Механизм действия

Каланолид А является уникальным среди ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) тем, что он может связываться с двумя различными сайтами на ферменте обратной транскриптазы ВИЧ. Он может связываться либо с одним, либо с другим сайтом в обратной транскриптазе , но не с обоими сайтами одновременно. Этими двумя сайтами являются активный сайт (сайт связывания 1-этоксиметил-5-этил-6-фенилтио-2-тиоурацила) и сайт связывания фоскарнета (также известного как фосфономуравьиная кислота ) фермента обратной транскриптазы. Препарат также действует синергически с невирапином в ингибировании вируса ВИЧ-1. [20] Кроме того, Каланолид А также является частично конкурентным ингибитором сайта связывания dNTP (дезоксирибонуклеотидтрифосфат) фермента. Однако мутировавшая обратная транскриптаза T139I устойчива к действию Каланолида А. [17]

Терапевтический потенциал

Каланолид А активен против вируса ВИЧ-1, но неэффективен против ВИЧ-2. Он также активен против резистентных штаммов ВИЧ, таких как eAZT-резистентный штамм G-9106 ВИЧ-1 и пиридинон-резистентный штамм A17. Он также активен против мутаций K103N и Y181C, связанных с ННИОТ. Каланолид А, костатолид и дигидрокостатолид можно использовать вместе с азидотимидином (AZT), индинавиром, нелфинавиром и саквинавиром для усиления активности против вируса ВИЧ-1. [17]

Хотя изначально Calanolide A не проявлял никакой активности против линий раковых клеток в 1980-х годах, более поздние эксперименты в 2003 году показали антипролиферативное и противоопухолевое свойство посредством ингибирования TPA-индуцированной активации EBV-EA в линиях клеток Raji . TPA ( 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат ) является стимулятором опухолей, используемым в биомедицинских исследованиях. EBV-EA является ранним антигеном вируса Эпштейна-Барр . [17]

В 2003 году было обнаружено, что соединение Calanolide A обладает противотуберкулезной активностью . [21] Он активен как против восприимчивых к лекарствам, так и против устойчивых к лекарствам штаммов микобактерий, таких как штаммы H37Ra и H37Rv. Противотуберкулезная активность Calanolide A сопоставима с изониазидом и активна против устойчивых к рифампицину и стрептомицину штаммов M. tuberculosis . [17]

Побочные эффекты

Каланолид А имеет относительно хороший профиль безопасности. Фаза I клинического испытания, проведенного в 2001 году на 47 здоровых субъектах, показала, что побочными эффектами были изменение вкуса, головная боль, отрыжка и тошнота. [22]

Ссылки

  1. ^ abcdef "История Calophyllum". Лесной департамент Саравака. Архивировано из оригинала 28 мая 2018 года . Получено 27 мая 2018 года .
  2. ^ abc Wilson EO (2002). «Чего стоит природа?». Wilson Quarterly . 26 (1): 36–37 . JSTOR  40260568.
  3. ^ Flavin MT, Rizzo JD, Khilevich A, Kucherenko A, Sheinkman AK, Vilaychack V и др. (март 1996 г.). «Синтез, хроматографическое разделение и активность (+/-)-каланолида А и его энантиомеров против вируса иммунодефицита человека». Журнал медицинской химии . 39 (6): 1303– 1313. doi :10.1021/jm950797i. PMID  8632437.
  4. ^ abcde Ten KK, Wells A. Исследование случая совместного использования выгод — политика доступа и совместного использования выгод Национального института рака США: сравнительный отчет об открытии и разработке препаратов каланолид и топотекан (PDF) . Конвенция о биологическом разнообразии. стр.  3–5 . Архивировано из оригинала (PDF) 8 декабря 2017 г. Получено 27 мая 2018 г.
  5. ^ Fuller RW, Bokesch HR, Gustafson KR, McKee TC (25 августа 1994 г.). «ВИЧ-ингибирующие кумарины из латекса тропического дождевого дерева Calophyllum teysmannii var. inophylloide». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 4 (16): 1961– 1964. doi :10.1016/S0960-894X(01)80543-6.
  6. ^ Philip S (6 декабря 1994 г.). «Охота в лесах Борнео направлена ​​на поиски природных наркотиков». New York Times . Архивировано из оригинала 27 мая 2018 г. Получено 27 мая 2018 г. Со своей стороны, правительство провинции Саравак, малазийского штата, где были обнаружены деревья Calophyllum, запретило вырубку этого вида, что является критически важным шагом, учитывая, насколько большая часть дождевых лесов Саравака уже была опустошена лесной промышленностью.
  7. ^ Parry RL (1 августа 2001 г.). «Биопираты совершают набеги на деревья в болотах Борнео». The Independent (Великобритания). Архивировано из оригинала 27 мая 2018 г. Получено 27 мая 2018 г.
  8. ^ "О Sarawak Biodiversity Centre – Профиль". Sarawak Biodiversity Centre. Архивировано из оригинала 6 декабря 2014 года . Получено 16 ноября 2015 года .
  9. ^ ab Ruff AM (14 июня 2001 г.). «От джунглей до клиники». Borneo Resources Institute. Архивировано из оригинала 15 августа 2001 г. Получено 26 октября 2019 г.
  10. ^ «Сообщение от нашего генерального директора». Craun Research Sdn Bhd. Архивировано из оригинала 31 июля 2017 г. Получено 27 мая 2018 г.
  11. ^ "Соглашение о совместном предприятии между Craun Research Sdn Bhd., Саравак и Medichem Research Inc., США". Комиссия по ценным бумагам и биржам США. Декабрь 1996 г. Архивировано из оригинала 2017-05-26 . Получено 5 октября 2022 г.
  12. ^ "Обзор компании Sarawak MediChem Pharmaceuticals Inc". Bloomberg. Архивировано из оригинала 27 мая 2018 г. Получено 27 мая 2018 г.
  13. ^ "О нас - проект Calanolide A". Архивировано из оригинала 2 октября 2022 г. Получено 2 октября 2022 г.
  14. ^ Building Healthier Lives Together Annual Report 2019 (PDF) . Noval Wellness Group. 2019. стр. 14. Архивировано из оригинала (PDF) 19 октября 2021 г. . Получено 5 октября 2022 г. . ... от имени Nova Laboratories для CRAUN Research Sdn Bhd, Саравак ...
  15. ^ "Новый этап в развитии препарата против ВИЧ". The Star (Малайзия) . 26 ноября 2016 г. Архивировано из оригинала 25 мая 2018 г. Получено 25 мая 2018 г.
  16. ^ Mail R (26 июля 2019 г.). «Исследователей призывают активизировать игру при проведении НИОКР». The Borneo Post. Архивировано из оригинала 26 октября 2019 г. Получено 26 октября 2019 г.
  17. ^ abcdefgh Nahar L, Talukdar AD, Nath D, Nath S, Mehan A, Ismail FM, Sarker SD (октябрь 2020 г.). «Природные каланолиды: возникновение, биосинтез и фармакологические свойства, включая терапевтический потенциал». Molecules . 25 (21): 4983. doi : 10.3390/molecules25214983 . PMC 7663239 . PMID  33126458. 
  18. ^ Wu X, Zhang Q, Guo J, Jia Y, Zhang Z, Zhao M и др. (19 июля 2017 г.). «Метаболизм F18, производного каланолида А, в микросомах печени человека и цитозоле». Frontiers in Pharmacology . 8 (479): 479. doi : 10.3389/fphar.2017.00479 . PMC 5515859 . PMID  28769808. 
  19. ^ Jain MS, Barhate SD, Gayakwad BP (2018). «Каланолид — новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ): обзор». Asian Journal of Pharmaceutical Research . 8 (4): 241. doi : 10.5958/2231-5691.2018.00041.2. ISSN  2231-5683.
  20. ^ Currens MJ, Mariner JM, McMahon JB, Boyd MR (ноябрь 1996 г.). «Кинетический анализ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 каланолидом А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 279 (2): 652–661 . PMID  8930168.
  21. ^ Xu ZQ, Barrow WW, Suling WJ, Westbrook L, Barrow E, Lin YM, Flavin MT (март 2004 г.). «Анти-ВИЧ натуральный продукт (+)-каланолид А активен против как восприимчивых к лекарствам, так и устойчивых к лекарствам штаммов Mycobacterium tuberculosis». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 12 (5): 1199– 1207. doi :10.1016/j.bmc.2003.11.012. PMID  14980631.
  22. ^ Creagh T, Ruckle JL, Tolbert DT, Giltner J, Eiznhamer DA, Dutta B и др. (май 2001 г.). «Безопасность и фармакокинетика однократных доз (+)-каланолида a, нового, естественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, у здоровых, отрицательных по вирусу иммунодефицита человека субъектов». Антимикробные агенты и химиотерапия . 45 (5). Американское общество микробиологии: 1379– 1386. doi :10.1128/AAC.45.5.1379-1386.2001. PMC 90477. PMID  11302799. Взятые вместе, приведенные выше данные показывают, что благоприятный профиль безопасности, ... 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Calanolide_A&oldid=1178669948"