домен CBS
Домен белка
домен CBS
Структура белка дрожжей SNF4, содержащего четыре домена CBS. [1] Этот белок является частью комплекса AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).
Идентификаторы
СимволCBS
ПфамПФ00571
ИнтерПроIPR000644
УМНЫЙCBS
ПРОСИТPS51371
СКОП21zfj / SCOPe / SUPFAM
CDDcd02205
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры
ПДБ1ak5 , 1b3o , 1jcn , 1jr1 , 1lrt , 1me7 , 1me8 , 1me9 , 1meh , 1mei , 1mew , 1nf7 , 1nfb , 1o50 , 1pbj , 1pvm , 1pvn , 1vr9 , 1vrd , 1xkf , 1y5h , 1yav , 1zfj , 2cu0 , 2d4z , 2ef7 , 2j9l ​, 2nyc ​, 2nye ​, 2o16 ​, 2oox ​, 2oux ​, 2qh1 ​, 2rc3 ​, 2rif ​, 2rih ​, 2v8q ​, 2v92 ​, 2v9j ​, 2yvx ​, 2yzi ​, 2yzq ​, 3ddj

В молекулярной биологии домен CBS — это белковый домен, обнаруженный в ряде белков у всех видов от бактерий до человека. Впервые он был идентифицирован как консервативная область последовательности в 1997 году и назван в честь цистатионин бета-синтазы , одного из белков, в котором он обнаружен. [2] Домены CBS также обнаружены в большом количестве других белков, таких как инозинмонофосфатдегидрогеназа , [3] потенциалзависимые хлоридные каналы [4] [5] [6] [7] [8] и AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK). [9] [10] Домены CBS регулируют активность связанных ферментативных и транспортных доменов в ответ на связывание молекул с аденозильными группами, такими как AMP и АТФ , или s-аденозилметионин . [11]

Структура

Домен CBS состоит из вторичной структуры бета-альфа-бета-бета-альфа , которая свернута в глобулярную третичную структуру , содержащую трехцепочечный антипараллельный β-слой с двумя α-спиралями на одной стороне. Домены CBS всегда встречаются парами в белковых последовательностях, и каждая пара этих доменов тесно связана в псевдодимерном расположении через свои β-слои, образуя так называемую пару CBS или домен Бейтмана . [12] [13] Эти пары доменов CBS могут быть связаны в манере голова к голове (т. е. коды PDB 3KPC ​, 1PVM ​, 2OOX ​) или голова к хвосту (т. е. коды PDB 1O50 ​, 1PBJ ​), образуя компактную структуру, похожую на диск. Таким образом, они образуют щели, которые составляют канонические области связывания лиганда. [14] [15] [16] [17] [18] В принципе, количество канонических сайтов связывания соответствует количеству доменов CBS в молекуле и традиционно нумеруется в соответствии с доменом CBS, который содержит каждый из консервативных остатков аспартата, которые потенциально взаимодействуют с рибозой нуклеотидов. [19] Однако не все эти полости могут обязательно связывать нуклеотиды или быть функциональными. Недавно неканонический сайт для AMP также был описан в белке MJ1225 из M. jannaschii , хотя его функциональная роль до сих пор неизвестна. [20]

Множественное выравнивание последовательностей доменов CBS, показывающее вторичные структуры выше. Желтые стрелки представляют бета-тяжи, а красные прямоугольники - альфа-спирали.

Связывание лиганда

Было показано, что домены CBS связываются с аденозильными группами в молекулах , таких как AMP и ATP [11] или s-аденозилметионин [21] , но они также могут связывать ионы металлов, такие как Mg 2+ . [22] [23] При связывании этих различных лигандов домены CBS регулируют активность связанных ферментных доменов. [24] Молекулярные механизмы, лежащие в основе этой регуляции, только начинают выясняться. [16] [17] [21] [22] [25] На данный момент предложены два различных типа механизмов. Первый утверждает, что нуклеотидная часть лиганда по существу не вызывает никаких изменений в структуре белка, причем электростатический потенциал в месте связывания является наиболее значимым свойством связывания аденозинового нуклеотида. [17] [26] Этот «статический» ответ будет вовлечен в процессы, в которых регуляция с помощью энергетического заряда будет выгодной. [17] [26] Напротив, второй тип механизма (обозначаемый как «динамический») включает в себя резкие конформационные изменения в структуре белка при связывании лиганда и был описан для цитозольного домена транспортера Mg2 + MgtE из Thermus thermophilus , [22] белка с неизвестной функцией MJ0100 из M. jannaschii [21] [27] и регуляторной области пирофосфатазы Clostridium perfringens . [28]

Ассоциированные домены

Домены CBS часто встречаются в белках, содержащих другие домены. Эти домены обычно являются ферментативными , мембранными транспортерами или доменами связывания ДНК. Однако белки, содержащие только домены CBS, также часто встречаются, особенно у прокариот. Эти отдельные белки домена CBS могут образовывать комплексы при связывании с другими белками, такими как киназы, с которыми они взаимодействуют и регулируют.

Примеры доменов белка, связанных с доменами CBS

Мутации, приводящие к болезням

Мутации в некоторых белках, содержащих домен CBS человека, приводят к генетическим заболеваниям. [3] Например, мутации в белке цистатионин бета-синтазы приводят к наследственному нарушению метаболизма, называемому гомоцистинурией (OMIM: 236200). [29] Было показано, что мутации в гамма-субъединице фермента AMPK приводят к семейной гипертрофической кардиомиопатии с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (OMIM: 600858). Мутации в доменах CBS фермента IMPDH приводят к глазному заболеванию пигментный ретинит (OMIM: 180105).

У людей есть ряд генов потенциалзависимых хлоридных каналов , и мутации в доменах CBS нескольких из них были идентифицированы как причина генетических заболеваний. Мутации в CLCN1 приводят к миотонии (OMIM: 160800), [30] мутации в CLCN2 могут привести к идиопатической генерализованной эпилепсии (OMIM: 600699), мутации в CLCN5 могут привести к болезни Дента (OMIM: 300009), мутации в CLCN7 могут привести к остеопетрозу (OMIM: 259700), [31] а мутации в CLCNKB могут привести к синдрому Барттера (OMIM: 241200).

Ссылки

  1. ^ PDB : 2nye ​; Rudolph MJ, Amodeo GA, Iram SH, Hong SP, Pirino G, Carlson M, Tong L (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжевого Snf4: димерная ассоциация и релевантность для связывания AMP». Structure . 15 (1): 65– 74. doi : 10.1016/j.str.2006.11.014 . PMID  17223533.
  2. ^ Бейтман А. (январь 1997 г.). «Структура домена, общего для архебактерий и белка болезни гомоцистинурии». Trends Biochem. Sci . 22 (1): 12– 3. doi :10.1016/S0968-0004(96)30046-7. PMID  9020585.
  3. ^ ab Ignoul S, Eggermont J (декабрь 2005 г.). «CBS-домены: структура, функция и патология в белках человека». Am. J. Physiol., Cell Physiol . 289 (6): C1369–78. doi :10.1152/ajpcell.00282.2005. PMID  16275737.
  4. ^ Ponting CP (март 1997). «Домены CBS в хлоридных каналах CIC, вовлеченные в миотонию и нефролитиаз (камни в почках)». J. Mol. Med . 75 (3): 160– 3. PMID  9106071.
  5. ^ Мейер С., Дутцлер Р. (февраль 2006 г.). "Кристаллическая структура цитоплазматического домена хлоридного канала ClC-0". Структура . 14 (2): 299–307 . doi : 10.1016/j.str.2005.10.008 . PMID  16472749.
  6. ^ Юсеф YR, Зунига L, Каталан M, Нимейер MI, Сид LP, Сепульведа FV (апрель 2006 г.). «Устранение гейтинга в зависимом от напряжения хлоридном канале ClC-2 с помощью точечных мутаций, влияющих на пору и C-концевой домен CBS-2». J. Physiol . 572 (Pt 1): 173– 81. doi :10.1113/jphysiol.2005.102392. PMC 1779660. PMID  16469788 . 
  7. ^ Markovic S, Dutzler R (июнь 2007). «Структура цитоплазматического домена хлоридного канала ClC-Ka раскрывает консервативный интерфейс взаимодействия». Structure . 15 (6): 715– 25. doi : 10.1016/j.str.2007.04.013 . PMID  17562318.
  8. ^ Meyer S, Savaresi S, Forster IC, Dutzler R (январь 2007 г.). «Распознавание нуклеотидов цитоплазматическим доменом человеческого переносчика хлорида ClC-5». Nat. Struct. Mol. Biol . 14 (1): 60– 7. doi :10.1038/nsmb1188. PMID  17195847. S2CID  20733119.
  9. ^ Day P, Sharff A, Parra L, et al. (Май 2007). «Структура пары CBS-доменов из регуляторной субъединицы gamma1 человеческой AMPK в комплексе с AMP и ZMP». Acta Crystallogr. D . 63 (Pt 5): 587– 96. doi :10.1107/S0907444907009110. PMID  17452784.
  10. ^ Rudolph MJ, Amodeo GA, Iram SH и др. (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжевого Snf4: димерная ассоциация и релевантность для связывания AMP». Структура . 15 (1): 65–74 . doi : 10.1016/j.str.2006.11.014 . PMID  17223533.
  11. ^ ab Kemp BE (январь 2004 г.). «Домены Бейтмана и производные аденозина образуют связывающий контракт». J. Clin. Invest . 113 (2): 182– 4. doi :10.1172/JCI20846. PMC 311445 . PMID  14722609. 
  12. ^ Kemp BE (январь 2004 г.). «Домены Бейтмана и производные аденозина образуют связывающий контракт». J. Clin. Invest . 113 (2): 182– 4. doi :10.1172/JCI20846. PMC 311445. PMID  14722609 . 
  13. ^ Zhang R, Evans G, Rotella FJ, Westbrook EM, Beno D, Huberman E, Joachimiak A, Collart FR (апрель 1999). «Характеристики и кристаллическая структура бактериальной инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Биохимия . 38 (15): 4691–700 . CiteSeerX 10.1.1.488.2542 . doi :10.1021/bi982858v. PMID  10200156. 
  14. ^ Rudolph MJ, Amodeo GA, Iram SH, Hong SP, Pirino G, Carlson M, Tong L (январь 2007 г.). «Структура домена Bateman2 дрожжевого Snf4: димерная ассоциация и релевантность для связывания AMP». Structure . 15 (1): 65– 74. doi : 10.1016/j.str.2006.11.014 . PMID  17223533.
  15. ^ Meyer S, Savaresi S, Forster IC, Dutzler R (январь 2007 г.). «Распознавание нуклеотидов цитоплазматическим доменом человеческого переносчика хлорида ClC-5». Nat. Struct. Mol. Biol . 14 (1): 60– 7. doi :10.1038/nsmb1188. PMID  17195847. S2CID  20733119.
  16. ^ ab Amodeo GA, Rudolph MJ, Tong L (сентябрь 2007 г.). "Кристаллическая структура гетеротримерного ядра гомолога SNF1 AMPK Saccharomyces cerevisiae". Nature . 449 (7161): 492– 5. doi :10.1038/nature06127. PMID  17851534. S2CID  4342092.
  17. ^ abcd Таунли Р., Шапиро Л. (март 2007 г.). «Кристаллические структуры сенсора аденилата из протеинкиназы, активируемой АМФ делящихся дрожжей». Science . 315 (5819): 1726– 9. doi : 10.1126/science.1137503 . PMID  17289942. S2CID  38983201.
  18. ^ Jin X, Townley R, Shapiro L (октябрь 2007 г.). «Структурное понимание регуляции AMPK: в игру вступает АДФ». Структура . 15 (10): 1285–95 . doi : 10.1016/j.str.2007.07.017 . PMID  17937917.
  19. ^ Kemp BE, Oakhill JS, Scott JW (октябрь 2007 г.). «Структура и регуляция AMPK с трех сторон». Структура . 15 (10): 1161– 3. doi : 10.1016/j.str.2007.09.006 . PMID  17937905.
  20. ^ Гомес-Гарсия I, Ойенарте I, Мартинес-Крус LA (май 2010 г.). «Кристаллическая структура белка MJ1225 из Methanocaldococcus jannaschii демонстрирует сильную консервативность ключевых структурных особенностей, наблюдаемых в гамма-AMPK эукариот». J Mol Biol . 399 (1): 53– 70. doi :10.1016/j.jmb.2010.03.045. PMID  20382158.
  21. ^ abc Lucas M, Encinar JA, Arribas EA, Oyenarte I, García IG, Kortazar D, Fernández JA, Mato JM, Martínez-Chantar ML, Martínez-Cruz LA (февраль 2010 г.). «Связывание S-метил-5'-тиоаденозина и S-аденозил-L-метионина с белком MJ0100 вызывает изменение конформации с открытого на закрытый в его паре мотивов CBS». J. Mol. Biol . 396 (3): 800– 20. doi :10.1016/j.jmb.2009.12.012. PMID  20026078.
  22. ^ abc Ishitani R, Sugita Y, Dohmae N, Furuya N, Hattori M, Nureki O (октябрь 2008 г.). "Механизм восприятия Mg2+ транспортера Mg2+ MgtE, исследованный с помощью молекулярной динамики". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (40): 15393– 8. doi : 10.1073/pnas.0802991105 . PMC 2563093 . PMID  18832160. 
  23. ^ Hattori M, Nureki O (март 2008). "[Структурная основа механизма гомеостаза Mg2 транспортером MgtE]". Tanpakushitsu Kakusan Koso (на японском языке). 53 (3): 242– 8. PMID  18326297.
  24. ^ Скотт Дж. В., Хоули СА, Грин КА и др. (январь 2004 г.). «Домены CBS образуют энергочувствительные модули, связывание которых с аденозиновыми лигандами нарушается мутациями заболеваний». J. Clin. Invest . 113 (2): 274– 84. doi :10.1172/JCI19874. PMC 311435. PMID 14722619  . 
  25. ^ Tuominen H, Salminen A, Oksanen E, Jämsen J, Heikkilä O, Lehtiö L, Magretova NN, Goldman A, Baykov AA, Lahti R (май 2010 г.). «Кристаллические структуры доменов CBS и DRTGG регуляторной области пирофосфатазы Clostridiumperfringens в комплексе с ингибитором, AMP, и активатором, диаденозинтетрафосфатом». J. Mol. Biol . 398 (3): 400– 13. doi :10.1016/j.jmb.2010.03.019. PMID  20303981.
  26. ^ аб Сяо Б, Хит Р, Сайу П, Лейпер ФК, Леоне П, Цзин С, Уокер П.А., Хайр Л., Экклстон Дж.Ф., Дэвис К.Т., Мартин С.Р., Карлинг Д., Гамблин С.Дж. (сентябрь 2007 г.). «Структурная основа связывания AMP с AMP-активируемой протеинкиназой млекопитающих». Природа . 449 (7161): 496–500 . doi : 10.1038/nature06161. PMID  17851531. S2CID  4345919.
  27. ^ Лукас М., Кортазар Д., Астигаррага Э. и др. (октябрь 2008 г.). «Очистка, кристаллизация и предварительный рентгеноструктурный анализ пары CBS-домен из белка MJ0100 Methanococcus jannaschii». Acta Crystallographica Раздел F. 64 (Часть 10): 936–41 . doi : 10.1107/S1744309108027930. ПМК 2564890 . ПМИД  18931440. 
  28. ^ Tuominen H, Salminen A, Oksanen E и др. (май 2010 г.). «Кристаллические структуры доменов CBS и DRTGG регуляторной области пирофосфатазы Clostridium perfringens в комплексе с ингибитором, AMP, и активатором, диаденозинтетрафосфатом». J Mol Biol . 398 (3): 400– 413. doi :10.1016/j.jmb.2010.03.019. PMID  20303981.
  29. ^ Shan X, Dunbrack RL, Christopher SA, Kruger WD (март 2001 г.). «Мутации в регуляторном домене цистатионин-бета-синтазы могут функционально подавлять мутации, полученные у пациента в цис». Hum. Mol. Genet . 10 (6): 635–43 . doi : 10.1093/hmg/10.6.635 . PMID  11230183.
  30. ^ Pusch M (апрель 2002 г.). «Миотония, вызванная мутациями в гене хлоридного канала мышц CLCN1». Hum. Mutat . 19 (4): 423–34 . doi : 10.1002/humu.10063 . PMID  11933197.
  31. ^ Cleiren E, Bénichou O, Van Hul E и др. (декабрь 2001 г.). «Болезнь Альберса-Шенберга (аутосомно-доминантный остеопетроз, тип II) является результатом мутаций в гене хлоридного канала ClCN7». Hum. Mol. Genet . 10 (25): 2861– 7. doi : 10.1093/hmg/10.25.2861 . PMID  11741829.
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CBS_domain&oldid=1171921524"