C3a (комплемент)
Классический и альтернативный пути комплемента.

C3a — один из белков, образующихся при расщеплении компонента комплемента 3 ; другой — C3b . C3a — это анафилатоксин с 77 остатками, который связывается с рецептором C3a (C3aR), рецептором, сопряженным с белком G класса A. Он играет большую роль в иммунном ответе.

Молекулы C3a вызывают реакции через рецептор GPCR C3a. Как и другие анафилатоксины, C3a регулируется расщеплением его карбокситерминального аргинина, что приводит к образованию молекулы с пониженной воспалительной функцией (дезаргинин C3a). [1]

C3a является эффектором системы комплемента с рядом функций, включая активацию и выживание Т-клеток , [2] стимуляцию ангиогенеза , [3] хемотаксис , дегрануляцию тучных клеток , [4] и активацию макрофагов . [5] Было показано, что он обладает как провоспалительными, так и противовоспалительными реакциями, его активность способна противодействовать провоспалительным эффектам C5a . [6]

Первоначальные исследования на мышах, демонстрирующие эффективное лечение после инсульта, ведут к дальнейшим исследованиям, чтобы определить, имеет ли потенциал применение этого метода у людей. [7]

Структура

С3а

C3a — это сильноосновной и высококатионный белок из 77 остатков с молекулярной массой приблизительно 10 кДа. [8] Остатки 17-66 состоят из трех антипараллельных спиралей и трех дисульфидных связей, которые придают белку стабильность. N-конец состоит из четвертой гибкой спиральной структуры, в то время как C-конец неупорядочен. [9] C3a имеет регуляторный процесс и структуру, гомологичную компоненту комплемента C5a , с которым он разделяет 36% своей идентичности последовательности. [1]

Рецептор

C3a вызывает иммунологический ответ через 482 остатка G-белок-связанного рецептора, называемого рецептором C3a (C3aR). C3aR структурно гомологичен C5aR, но содержит внеклеточный домен с более чем 160 аминокислотами. [10] Конкретные сайты связывания для взаимодействий между C3a и C3aR неизвестны, но было показано, что сульфатирование тирозина 174, одной из аминокислот во внеклеточном домене, необходимо для связывания C3a. [11] Также было показано, что N-конец C3aR не требуется для связывания лиганда. [12]

Формирование

Образование C3a происходит посредством активации и расщепления компонента комплемента 3 в реакции, катализируемой C3-конвертазой . Существует три пути активации, каждый из которых приводит к образованию C3a и C3b , который участвует в опсонизации антигена. За исключением альтернативного пути, который постоянно активен, образование C3a запускается патогенной инфекцией.

Классический путь

Классический путь активации комплемента инициируется, когда комплекс C1 , состоящий из сериновых протеаз C1r и C1s, распознает Fc-область антител IgM или IgG, связанных с патогеном. C1q опосредует классический путь, активируя комплекс C1, который расщепляет C4 и C2 на более мелкие фрагменты (C4a, C4b, C2a и C2b). C4a и C2b образуют C4bC2b, также известный как конвертаза C3. [13]

Лектиновый путь

Лектиновый путь активируется, когда рецепторы распознавания образов, такие как маннан-связывающий лектин или фиколины, распознают и связываются с патоген-ассоциированными молекулярными образцами на антигене, включая сахара. [14] Эти связанные рецепторы затем образуют комплекс с маннозо-связывающими лектин-ассоциированными сериновыми протеазами (MASP), которые обладают протеолитической активностью, аналогичной комплексу C1. MASP расщепляют C4 и C2, что приводит к образованию конвертазы C3. [15]

Альтернативный путь

Альтернативный путь активации комплемента обычно всегда активен на низких уровнях в плазме крови через процесс, называемый тик-овер, в котором C3 спонтанно гидролизуется в свою активную форму, C3(H 2 O). Эта активация вызывает конформационное изменение в тиоэфирном домене C3(H 2 O), что позволяет ему связываться с белком плазмы, называемым фактором B. Затем этот комплекс расщепляется фактором D , сериновой протеазой, с образованием C3b(H 2 O)Bb, или жидкофазной C3-конвертазы. Этот комплекс обладает способностью катализировать образование C3a и C3b после того, как он связывается с пропердином , глобулиновым белком, и стабилизируется. [16]

Функции

Анафилатоксины — это небольшие комплементарные пептиды, которые вызывают провоспалительные реакции в тканях. C3a в первую очередь рассматривается из-за его роли во врожденных и адаптивных иммунных реакциях как анафилатоксин, сдерживающий и активирующий множественные воспалительные пути.

Роль во врожденном иммунитете

Роли C3a во врожденном иммунитете при связывании с C3aR включают повышенную вазодилатацию посредством сокращения эндотелиальных клеток, повышенную проницаемость сосудов и дегрануляцию гистамина тучными клетками и базофилами, индукцию респираторного взрыва и последующую деградацию патогенов нейтрофилами, макрофагами и эозинофилами, а также регуляцию миграции, адгезии и продукции катионных эозинофильных белков. [17] C3a также может играть роль в хемотаксисе тучных клеток и эозинофилов, но C5a является более мощным хемоаттрактантом. [18]

Традиционно считалось, что он выполняет строго провоспалительную роль, но недавние исследования показали, что C3a может также работать против C5a, выполняя противовоспалительную роль. Кроме того, миграция и дегрануляция нейтрофилов могут быть подавлены в присутствии C3a. [6]

Роль в адаптивном иммунитете

C3a также играет важную роль в адаптивном иммунитете, сдерживая выработку и пролиферацию лейкоцитов. C3a способен регулировать выработку IL-6 и TNF-α В-клетками и моноцитами, а человеческий C3a, как было показано, ослабляет поликлональный иммунный ответ посредством дозозависимой регуляции выработки молекул В-клеток. [19] Передача сигналов C3aR по путям CD28 и CD40L антигенпрезентирующих клеток также играет роль в пролиферации и дифференцировке Т-клеток. [2] Было показано, что C3aR необходим для генерации клеток TH1 и регулирует экспрессию IL-10 TH1, в то время как отсутствие активного C3aR на дендритных клетках повышает выработку регуляторных Т-клеток . Также было показано, что отсутствие C3 снижает экспрессию рецептора IL-2 на Т-клетках. [19]

Регулирование

Регуляция активации комплемента

Уровни комплемента регулируются путем сдерживания образования конвертазы и ферментативной активности. Образование C3-конвертазы в первую очередь регулируется уровнями активных C3b и C4b. Фактор I, сериновая протеаза, активируемая кофакторами, может расщеплять C3b и C4b, тем самым предотвращая образование конвертазы. Активность C3-конвертазы также регулируется без инактивации C3b, посредством белков контроля комплемента , включая факторы, ускоряющие распад , которые функционируют для ускорения периода полураспада C3-конвертазы и предотвращения образования конвертазы. [14]

Деактивация

C3a, как и другие анафилатоксины, имеет остаток аргинина на С-конце. Сывороточная карбоксипептидаза B , протеаза, отщепляет остаток аргинина от C3a, образуя производное desArg C3a, также известное как белок, стимулирующий ацилирование (ASP) . В отличие от C5a desArg, эта версия C3a не обладает провоспалительной активностью. [1] Однако ASP функционирует как гормон в жировой ткани, сдерживая миграцию жирных кислот в адипоциты и синтез триацилглицеридов. [20] Кроме того, было показано, что ASP подавляет поликлональный иммунный ответ таким же образом, как C3a. [14]

Ссылки

  1. ^ abc Bajic, Goran; Yatime, Laure; Klos, Andreas; Andersen, Gregers Rom (2013-02-01). "Человеческие анафилатоксины C3a и C3a desArg имеют консервативные структуры, в отличие от C5a и C5a desArg". Protein Science . 22 (2): 204– 212. doi :10.1002/pro.2200. ISSN  1469-896X. PMC  3588916 . PMID  23184394.
  2. ^ ab Strainic, MG; Liu, J; Huang, D; An, F; Lalli, PN; Muqim, N; Shapiro, VS; Dubyak, GR; Heeger, PS; Medof, ME (март 2008 г.). «Локально произведенные фрагменты комплемента C5a и C3a обеспечивают как костимулирующие, так и сигналы выживания для наивных CD4+ T-клеток». Immunity . 28 (3): 425–35 . doi :10.1016/j.immuni.2008.02.001. PMC 2646383 . PMID  18328742. 
  3. ^ Хан, MA; Ассири, AM; Броеринг, DC (22 июля 2015 г.). «Взаимодействие комплемента и макрофагов в процессе ангиогенеза при прогрессировании опухоли». Журнал биомедицинской науки . 22 (1): 58. doi : 10.1186/s12929-015-0151-1 . PMC 4511526. PMID  26198107 . 
  4. ^ Reid, Robert C.; Yau, Mei-Kwan; Singh, Ranee; Hamidon, Johan K.; Reed, Anthony N.; Chu, Peifei; Suen, Jacky Y.; Stoermer, Martin J.; Blakeney, Jade S.; Lim, Junxian; Faber, Jonathan M.; Fairlie, David P. (21 ноября 2013 г.). «Уменьшение размера человеческого воспалительного белка до малой молекулы с равной эффективностью и функциональностью». Nature Communications . 4 (1): 2802. Bibcode : 2013NatCo...4.2802R. doi : 10.1038/ncomms3802 . ISSN  2041-1723. PMID  24257095. S2CID  5465825.
  5. ^ Mathern, DR; Heeger, PS (4 сентября 2015 г.). «Molecules Great and Small: The Complement System». Клинический журнал Американского общества нефрологии . 10 (9): 1636– 50. doi :10.2215/cjn.06230614. PMC 4559511. PMID  25568220 . 
  6. ^ ab Coulthard, LG; Woodruff, TM (15 апреля 2015 г.). «Является ли продукт активации комплемента C3a провоспалительной молекулой? Переоценка доказательств и мифа». Журнал иммунологии . 194 (8): 3542– 8. doi : 10.4049/jimmunol.1403068 . PMID  25848071.
  7. ^ Анна Стоковска, Маркус Асвендт, Даниэль Зуча, Стефани Ломанн, Фредерик Витерс, Хавьер Моран Суарес, Элисон Л. Аткинс, Исянь Ли, Мария Митева, Джулия Левин, Дирк Видерманн, Михаэль Диденхофен, Аса Торинссон Налуаи, Павел Абаффи, Лукас Валихрах, Микаэль Кубиста, Матиас Хен, Милош Пекни и Марсела Пекна, Лечение комплементом C3a ускоряет восстановление после инсульта посредством модуляции реактивности астроцитов и кортикальных связей , Журнал клинических исследований, 30 марта 2023 г.
  8. ^ Чжоу, Удин (2012-02-01). «Новое лицо анафилатоксинов в регуляции иммунитета». Иммунобиология . 217 (2): 225– 234. doi :10.1016/j.imbio.2011.07.016. ISSN  1878-3279. PMID  21856033.
  9. ^ Чанг, Джуи-Йоа; Лин, Кертис С. -Дж.; Саламанка, Сильвия; Пангберн, Майкл К.; Ветсель, Рик А. (2008-12-15). «Денатурация и разворачивание человеческого анафилатоксина C3a: необычно низкая ковалентная стабильность его нативных дисульфидных связей». Архивы биохимии и биофизики . 480 (2): 104– 110. doi :10.1016/j.abb.2008.09.013. PMC 2636726. PMID  18854167 . 
  10. ^ Ames, RS; Li, Y.; Sarau, HM; Nuthulaganti, P.; Foley, JJ; Ellis, C.; Zeng, Z.; Su, K.; Jurewicz, AJ (1996-08-23). ​​«Молекулярное клонирование и характеристика рецептора человеческого анафилатоксина C3a». Журнал биологической химии . 271 (34): 20231– 20234. doi : 10.1074/jbc.271.34.20231 . ISSN  0021-9258. PMID  8702752.
  11. ^ Гао, Джинмин; Чхве, Хёрюн; Бота, Далена; Райт, Полетт Л.; Джерард, Крейг; Джерард, Норма П. (2003-09-26). «Сульфатирование тирозина 174 в человеческом рецепторе C3a необходимо для связывания анафилатоксина C3a». Журнал биологической химии . 278 (39): 37902– 37908. doi : 10.1074/jbc.M306061200 . ISSN  0021-9258. PMID  12871936.
  12. ^ Crass, T.; Ames, RS; Sarau, HM; Tornetta, MA; Foley, JJ; Köhl, J.; Klos, A.; Bautsch, W. (1999-03-26). "Химерные рецепторы человеческого рецептора C3a и рецептора C5a (CD88)". Журнал биологической химии . 274 (13): 8367– 8370. doi : 10.1074/jbc.274.13.8367 . ISSN  0021-9258. PMID  10085065.
  13. ^ Arlaud, GJ; Gaboriaud, C.; Thielens, NM; Rossi, V.; Bersch, B.; Hernandez, JF; Fontecilla-Camps, JC (2001-04-01). "Структурная биология C1: рассечение сложного молекулярного механизма". Immunological Reviews . 180 : 136–145 . doi :10.1034/j.1600-065x.2001.1800112.x. ISSN  0105-2896. PMID  11414355. S2CID  21136630.
  14. ^ abc Данкельбергер, Джейсон Р.; Сонг, Вэнь-Чао (2010-01-01). «Комплемент и его роль во врожденных и адаптивных иммунных реакциях». Cell Research . 20 (1): 34–50 . doi : 10.1038/cr.2009.139 . ISSN  1748-7838. PMID  20010915.
  15. ^ Дегн, Сорен Э.; Тиль, Штеффен; Йенсениус, Йенс К. (1 января 2007 г.). «Новые взгляды на маннан-связывающую лектин-опосредованную активацию комплемента». Иммунобиология . 212 ( 4–5 ): 301–311 . doi : 10.1016/j.imbio.2006.12.004 . ISSN  0171-2985. ПМИД  17544815.
  16. ^ Мерл, Николас С.; Чёрч, Сара Элизабет; Фремо-Бакки, Вероник; Руменина, Любка Т. (2015-01-01). "Система комплемента, часть I - Молекулярные механизмы активации и регуляции". Frontiers in Immunology . 6 : 262. doi : 10.3389/fimmu.2015.00262 . ISSN  1664-3224. PMC 4451739. PMID 26082779  . 
  17. ^ Клос, Андреас; Теннер, Андреа Дж.; Йохсвич, Кей-Оле; Агер, Рахассон Р.; Рейс, Эдимара С.; Кёль, Йорг (2009-09-01). «Роль анафилатоксинов в здоровье и болезни». Молекулярная иммунология . 12-я Европейская встреча по комплементу при заболеваниях человека. 12-я Европейская встреча по ИБС. 46 (14): 2753– 2766. doi :10.1016/j.molimm.2009.04.027. PMC 2725201. PMID  19477527 . 
  18. ^ Шрауфстаттер, Ингрид У.; ДиСципио, Ричард Г.; Чжао, Мин; Халдояниди, София К. (15 марта 2009 г.). «C3a и C5a являются хемотаксическими факторами для мезенхимальных стволовых клеток человека, которые вызывают длительное фосфорилирование ERK1/2». Журнал иммунологии . 182 (6): 3827–3836 . doi : 10.4049/jimmunol.0803055 . ISSN  0022-1767. ПМИД  19265162.
  19. ^ ab Merle, Nicolas S.; Noe, Remi; Halbwachs-Mecarelli, Lise; Fremeaux-Bacchi, Veronique; Roumenina, Lubka T. (2015-05-26). "Система комплемента, часть II: роль в иммунитете". Frontiers in Immunology . 6 : 257. doi : 10.3389 /fimmu.2015.00257 . ISSN  1664-3224. PMC 4443744. PMID  26074922. 
  20. ^ Барбу, Андреа; Хамад, Осама А.; Линд, Ларс; Экдаль, Кристина Н.; Нильссон, Бо (2015-09-01). «Роль фактора комплемента C3 в метаболизме липидов». Молекулярная иммунология . 15-я Европейская встреча по комплементу при заболеваниях человека 2015 г., Уппсала, Швеция. 67 (1): 101– 107. doi :10.1016/j.molimm.2015.02.027. PMID  25746915.
  • Динасарапу, AR; Чандрасекар, A; Саху, A; Субраманиам, S (2012). «Комплемент C3 (человек)». UCSD Molecule Pages (2). doi :10.6072/H0.MP.A004235.01.
  • http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=C3a_(complement)&oldid=1208849066"