Бромазолам
Триазолобензодиазепин

Фармацевтическая смесь
Бромазолам
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
  • 8-бром-6-фенил-1-метил-4H-бензо[f] [1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепин
Номер CAS
  • 71368-80-4
CID PubChem
  • 12562546
ChemSpider
  • 19871738
УНИИ
  • YMC9OT97Z1
ChEMBL
  • ChEMBL3246832
Химические и физические данные
ФормулаС17Н13БрН4​​​​​​
Молярная масса353,223  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Brc1cc2C(=NCc3nnc(C)n3c2cc1)c4ccccc4
  • InChI=1S/C17H13BrN4/c1-11-20-21-16-10-19-17(12-5-3-2-4-6-12)14-9-13(18)7-8-15( 14)22(11)16/х2-9Н,10Н2,1Н3
  • Ключ:KCEIOBKDDQAYCM-UHFFFAOYSA-N

Бромазолам ( XLI-268 ) — триазолобензодиазепин (TBZD), который был впервые синтезирован в 1976 году, но никогда не продавался. [2] Впоследствии он продавался как дизайнерский наркотик , впервые окончательно идентифицированный EMCDDA в Швеции в 2016 году. [3] Это бромированный , а не хлорированный аналог алпразолама , обладающий сходными с ним и другими бензодиазепинами седативными и анксиолитическими эффектами . [4] [5] Бромазолам — не подтиповый селективный агонист на бензодиазепиновом участке рецепторов ГАМК A со сродством связывания 2,81 нМ на подтипе α 1 , 0,69 нМ на подтипе α 2 и 0,62 нМ на подтипе α 5 . [6] Сообщается, что «обычный» диапазон дозировки для пользователей бромазолама составляет 1–2 мг, что позволяет предположить, что его эффективность аналогична алпразоламу. [7]

Побочные эффекты

Поскольку бромазолам является относительно новым препаратом, эпидемиологические исследования относительно его воздействия на здоровье отдельного человека, а также воздействия на общественное здоровье довольно скудны. Большая часть знаний об эффектах известна из тематических исследований и индивидуальных отчетов.

Типичные эффекты бензодиазепинов, используемых в медицинской науке, — это мышечная релаксация, амнезия, седация, анксиолизис и противосудорожная активность (используется для лечения эпилепсии). Поэтому бензодиазепины часто используются для лечения таких заболеваний, как беспокойство, бессонница, мышечные спазмы или эпилепсия. [8] [9]

Согласно исследованиям, даже кратковременное применение бромазолама может привести к толерантности и психологической, а также физической зависимости. [5] Бензодиазепиноподобные соединения редко приводят к летальному исходу при приеме в одиночку, но могут вызывать угнетение центральной нервной системы в сочетании с другими лекарствами или препаратами. [10]

Распространенными побочными эффектами бензодиазепинов являются сонливость, нарушение равновесия, атаксия, потеря координации, нарушение мышления и способности к самооценке, мышечная слабость, спутанность сознания, невнятная речь, нечеткость зрения, амнезия, головокружение, сонливость, летаргия, усталость и сердцебиение. В высоких дозах они могут вызывать делирий, слуховые и зрительные галлюцинации, судороги, глубокий сон и кому. [5] [11]

Для изучения потенциальной аддиктивной природы бромазолама был проведен двухрычажный тест на различение наркотиков. Крысы, обученные различать бензодиазепин мидазолам, использовались для оценки потенциала злоупотребления бромазоламом. Они обнаружили, что бромазолам привел к полной дозозависимой замене с ED 50 0,54 мг/кг. Для сравнения ED 50 мидазолама и диазепама были 0,09 и 0,66 соответственно. [7]

Фармакология

Фармакокинетика

Метаболизм

Было проведено не так много исследований по биотрансформации бромазолама, в основном потому, что этот препарат является относительно новым. Однако в исследовании Вагмана и др. (2020) биотрансформация бромазолама изучена подробно. Результаты этого исследования описаны в тексте ниже. [8]

Плазма крови и моча двух лиц, подозреваемых в приеме бромазолама, были проанализированы на наличие бромазолама и его метаболитов. Бромазолам был обнаружен во всех четырех образцах. Один из образцов мочи содержал 8 метаболитов бромазолама, а именно: фенилгидроксибромазолам, 4-гидроксибромазолам, α-гидроксибромазолам, α-4-дигидроксибромазолам, N-глюкуронид бромазолама, фенилгидроксибромазолам глюкуронид, α-гидроксибромазолам глюкуронид и 4-гидроксибромазолам глюкуронид. В образце плазмы крови того же лица были обнаружены только три моногидроксилированных метаболита. [8]

В моче другого человека содержалось только два метаболита, которые также были обнаружены в другом образце мочи, а в плазме крови не было обнаружено никаких метаболитов бромазолама, присутствующих в организме.

Было проведено исследование, в котором объединенные фракции человеческой печени S9 (pHLS9) инкубировались с бромазоламом. Семь из восьми образцов мочи метаболитов бромазолама были обнаружены в образцах pHLS9. Фенилгидроксилированный глюкуронид бромазолама не был обнаружен в образцах pHLS9. [8]

Несколько монооксигеназ и глюкуронозилтрансфераз были проверены in vitro на активность биотрансформации бромазолама. Из восьми метаболитов, обнаруженных в образце мочи, семь метаболитов были связаны с активностью монооксигеназ и глюкуронозилтрансфераз. [8]

Фаза 1

Фенил-гидрокси бромазолам, 4-гидрокси бромазолам, α-гидрокси бромазолам и α-4-дигидрокси бромазолам. Образование фенил-гидрокси бромазолама катализировалось CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A4. 4-гидрокси бромазолам, а также α-гидрокси бромазолам были образованы CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Кроме того, было обнаружено, что CYP2C9 также катализирует образование α-гидрокси бромазолама. α-4-дигидрокси бромазолам был обнаружен только в инкубациях с CYP3A4. [8]

Фаза 2

В качестве метаболитов фазы II были обнаружены N-глюкуронид бромазолама, фенилгидрокси-глюкуронид бромазолама, α-гидрокси-глюкуронид бромазолама и 4-гидрокси-глюкуронид бромазолама.

Было обнаружено, что N-глюкуронирование бромазолама катализируется UGT1A4 и UGT2B10. Образование α-гидрокси бромазолам глюкуронида катализируется UGT2B4. А 4-гидрокси бромазолам глюкуронирование катализируется UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15.

Фермент, ответственный за катализ образования глюкуронида фенилгидроксибромазолама, не был идентифицирован. [8]

Фармакодинамика

Соединения, подобные бензодиазепинам, действуют как положительные аллостерические модуляторы рецептора гамма-аминомасляной кислоты ГАМК А. ГАМК является основным ингибитором нейротрансмиттеров в мозге и модулирует активность многих нейронов.

Бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК А, вызывая конформационные изменения, приводящие к повышению сродства к ГАМК.

Аллостерический сайт связывания расположен в «кармане», созданном альфа- и гамма-субъединицами. Фармакологические эффекты бензодиазепинов различаются в зависимости от того, с какой альфа-субъединицей рецептора ГАМК А связывается бензодиазепин.

Седативное, антероградное амнестическое, противосудорожное действие и вызывающая привыкание природа бензодиазепинов обусловлены связыванием с субъединицей α 1 рецептора (ГАМК) A. Связывание с субъединицей α 2 вызовет анксиолитические эффекты, а связывание с субъединицами α 2 , α 3 и α 5 приведет к миорелаксантным эффектам. [9]

Согласно исследованиям, проведенным ВОЗ, бромазолам связывается с субъединицами α1 , α2 и α5 . [ 12]

Химия

Синтез

Синтетический путь синтеза выполняется следующим образом: на начальном этапе 2-амино-5-бромбензофенон подвергается ацилированию, используя свою аминогруппу с неподеленной парой на атоме азота. Эта неподеленная пара облегчает нуклеофильную атаку, где азот атакует углерод хлорацетилхлорида, вызывая отрицательно заряженный кислород. Впоследствии кислород восстанавливает двойную связь углерод-кислород, вытесняя хлорид-ион, что приводит к образованию бромацетамид-2-хлор-5-бензофенона. [13] [14]

После этого бромацетамид-2-хлор-5-бензофенон вступает в реакцию нуклеофильного замещения с гидроксидом аммония в качестве нуклеофила, заменяя второй хлорид-ион аммиаком. Эта реакция дает 2-амино-N-(2-бензоил-4-бромфенил)ацетамид. [13] [15]

При образовании 2-амино-N-(2-бензоил-4-бромфенил)ацетамида происходит внутримолекулярная реакция, в результате которой образуется 7-бром-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он, характеризующийся семичленным кольцом, известным как диазепин. [16]

Затем с помощью ацетогидразида происходит еще одно событие ацилирования, приводящее к образованию 1,2,4-триазольного кольца и в конечном итоге приводящее к синтезу бромазолама. [14] [17] [18] [19] Этот синтез также может быть использован для синтеза алпразолама с использованием 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве исходного материала. Синтез бромазолама показан ниже.

Предложенный синтез бромазолама

Общество и культура

Таблетка, продаваемая в Великобритании под названием «Ксанакс» (алпразолам), на самом деле содержала смесь бромазолама и кофеина.

В Соединенных Штатах бромазолам не включен в список на федеральном уровне. Однако ряд штатов, таких как Вирджиния, поместили бромазолам в Список 1 на уровне штата, но это не включает 6-(2-хлорфенил) аналог феназолама . [20] [21]

Несмотря на то, что это было незапланировано, в Соединенных Штатах было произведено несколько арестов за ненадлежащую продажу бромазолама под видом алпразолама, как правило, в форме фирменных таблеток Ксанакса, что, среди прочего, является обвинением в подделке лекарств. [22]

В Иллинойсе по крайней мере 1 человек был арестован за «незаконное хранение контролируемого вещества, тяжкое преступление 4 класса». за хранение менее 15 граммов (½ унции) бромазолама, аналогично обвинению в незаконном хранении алпразолама в Иллинойсе. Неизвестно, был ли этот арест связан с поддельными таблетками или порошком в форме ксанакса. [23] Однако бромазолам не включен в список в Иллинойсе. [24]

В июне 2022 года Министерство юстиции США сообщило, что изъятия бромазолама «резко возросли» по всей территории Соединенных Штатов, что отчасти было обусловлено ростом числа случаев обнаружения этого вещества вместе с фентанилом. [25]

В Канаде незаконные опиоиды, такие как героин или аналоги фентанила, смешивают с бромазоламом и продают на улице; продукт иногда называют «бензо-допингом». [26]

В Соединенном Королевстве бромазолам является контролируемым веществом класса C. [5]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  2. ^ Manchester KR, Lomas EC, Waters L, Dempsey FC, Maskell PD (январь 2018 г.). «Появление новых психоактивных веществ (НПВ) бензодиазепинов: обзор». Drug Testing and Analysis . 10 (1): 37–53 . doi : 10.1002/dta.2211 . PMID  28471096.
  3. ^ "Ежегодный отчет Европола за 2016 год о выполнении решения Совета 2005/387/JHA. EMCDDA" (PDF) . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании (EMCDDA) и Агентство Европейского союза по сотрудничеству в области правопорядка (Европол). 2017.
  4. ^ Waters L, Manchester KR, Maskell PD, Haegeman C, Haider S (май 2018 г.). «Использование модели количественной зависимости структуры от активности (QSAR) для прогнозирования связывания рецепторов ГАМК-А новых бензодиазепинов». Science & Justice . 58 (3): 219– 225. doi :10.1016/j.scijus.2017.12.004. PMID  29685303.
  5. ^ abcd Zawilska JB, Wojcieszak J (июль 2019). «Расширяющийся мир новых психоактивных веществ — дизайнерские бензодиазепины». Нейротоксикология . 73 : 8–16 . doi :10.1016/j.neuro.2019.02.015. PMID  30802466. S2CID  73461430.
  6. ^ Clayton T, Poe MM, Rallapalli S, Biawat P, Savić MM, Rowlett JK и др. (2015). «Обзор обновленного фармакофора для модели бензодиазепинового рецептора альфа 5 ГАМК(А)». Международный журнал медицинской химии . 2015 : 430248. doi : 10.1155/2015/430248 . PMC 4657098. PMID  26682068 . 
  7. ^ ab "Критический обзорный отчет: Бромазолам" (PDF) . 20 октября 2023 г.
  8. ^ abcdefg Wagmann L, Manier SK, Felske C, Gampfer TM, Richter MJ, Eckstein N и др. (ноябрь 2021 г.). «Дизайнерские бензодиазепины, полученные из флубромазолама: токсикокинетика и аналитическая токсикология клобромазолама и бромазолама». Журнал аналитической токсикологии . 45 (9): 1014– 1027. doi : 10.1093/jat/bkaa161. PMID  33048135.
  9. ^ ab Tan KR, Rudolph U, Lüscher C (апрель 2011 г.). «Пристрастие к бензодиазепинам: подтипы рецепторов ГАМК-А и зависимость». Trends in Neurosciences . 34 (4): 188– 197. doi :10.1016/j.tins.2011.01.004. PMC 4020178. PMID  21353710 . 
  10. ^ Уважаемый JW, Bateman DN (март 2016 г.). «Бензодиазепины». Медицина . 44 (3): 145. doi :10.1016/j.mpmed.2015.12.025.
  11. ^ Orsolini L, Corkery JM, Chiappini S, Guirguis A, Vento A, De Berardis D, et al. (сентябрь 2020 г.). «'Новые/дизайнерские бензодиазепины': анализ литературы и отчетов о поездках психонавтов». Current Neuropharmacology . 18 (9): 809– 837. doi :10.2174/1570159X18666200110121333. PMC 7569319. PMID  31933443 . 
  12. ^ "Критический обзорный отчет: Бромазолам" (PDF) . Экспертный комитет по наркотической зависимости. 2023.
  13. ^ ab Safaei-Ghomi J, Hatami A (январь 2008 г.). «Простой и эффективный однореакторный протокол синтеза производных 5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она». Synthetic Communications . 38 (2): 297– 302. doi : 10.1080/00397910701750078. ISSN  0039-7911.
  14. ^ ab Wade LG, Simek JW (2017). Органическая химия (Девятое всемирное издание). Harlow: Pearson Education Limited. ISBN 978-1-292-15110-6.
  15. ^ Brown TL, LeMay HE, Bursten BE, Murphy CJ, Woodward PM, Stoltzfus MW (2022). Химия: центральная наука (15-е мировое издание в единицах СИ под ред.). Harlow: Pearson. ISBN 978-1-292-40761-6.
  16. ^ Batlle E, Lizano E, Viñas M, Pujol MD (2019-03-13), "1,4-бензодиазепины и новые производные: описание, анализ и органический синтез", Медицинская химия , IntechOpen, doi : 10.5772/intechopen.79879
  17. ^ US20040082573A1, Cook J, Huang Q, He X, Li X, Yu J, Han D, Lelas S, McElroy J, «Анксиолитические средства с уменьшенным седативным и атаксическим эффектом», выпущено 29 апреля 2004 г. 
  18. ^ US7618958B2, Cook J, Zhou H, Huang S, Sarma PV, «Стереоспецифические анксиолитические и противосудорожные средства с пониженным миорелаксирующим, седативно-снотворным и атаксическим эффектами», выпущено 17 ноября 2009 г. 
  19. ^ US8835424B2, Cook J, Huang S, Edwankar R, Namjoshi OA, «Селективные агенты для подавления боли», выпущено 16 сентября 2014 г. 
  20. ^ "Глава 34". law.lis.virginia.gov . Архивировано из оригинала 2023-03-23.
  21. ^ «Обвинительные заключения Большого жюри округа Уоррен за февраль 2023 года». Королевский экзаменатор . 18 февраля 2023 г.
  22. ^ «Житель Флориды осужден за продажу поддельных лекарств в даркнете». Восточный округ Вирджинии . Министерство юстиции США. 24 августа 2021 г.
  23. ^ Казинс С. (9 августа 2021 г.). «В округе Мэдисон недавно предъявлены обвинения в хранении наркотиков». The Telegraph .
  24. ^ "720 ILCS 570/". Закон штата Иллинойс о контролируемых веществах . Штат Иллинойс.
  25. ^ Papsun DM, Krotulski AJ, Mastrovito R, Walton SE, Logan BK (15 июня 2022 г.). «Распространенность бромазолама растет по всей территории Соединенных Штатов, что отчасти обусловлено ростом числа обнаружений наряду с фентанилом». Виртуальная библиотека NCJRS . Министерство юстиции США.
  26. ^ «Бромазолам Предупреждение о смертельно опасном уличном наркотике бромазоламе». 9 декабря 2022 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Бромазолам&oldid=1268829035"