алкаптонурия
Медицинское состояние
алкаптонурия
Другие именаБолезнь черной мочи, болезнь черных костей, алкаптонурия
Пигментация лица при алкаптонурии
СпециальностьЭндокринология 

Алкаптонурия — редкое наследственное генетическое заболевание, которое вызывается мутацией в гене HGD фермента гомогентизат 1,2-диоксигеназы ( EC 1.13.11.5); если человек наследует аномальную копию от обоих родителей (это рецессивное состояние ), организм накапливает в крови и тканях промежуточное вещество, называемое гомогентизиновой кислотой. Гомогентизиновая кислота и ее окисленная форма алкаптон выводятся с мочой, придавая ей необычно темный цвет. Накапливающаяся гомогентизиновая кислота вызывает повреждение хрящей ( охроноз , приводящий к остеоартриту ) и клапанов сердца , а также выпадает в виде камней в почках и других органах. Симптомы обычно развиваются у людей старше 30 лет, хотя темное изменение цвета мочи присутствует с рождения.

Помимо лечения осложнений (таких как облегчение боли и замена сустава при повреждении хряща), было обнаружено, что препарат нитизинон подавляет выработку гомогентизиновой кислоты, и продолжаются исследования относительно того, может ли он улучшить симптомы. Алкаптонурия — редкое заболевание ; оно встречается у одного из 250 000 человек, но чаще встречается в Словакии и Доминиканской Республике .

Признаки и симптомы

Кальцификация межпозвоночных дисков вследствие охроноза

Пациенты с алкаптонурией не имеют симптомов в детском или юношеском возрасте, но их моча может стать коричневой или даже чернильно-черной, если ее собрать и оставить на открытом воздухе. [1] Пигментация может быть отмечена в хрящах уха и других хрящах, [1] [2] , а также в склере и роговичном лимбе глаза. [3]

После 30 лет у людей начинают развиваться боли в несущих вес суставах позвоночника, бедрах и коленях. Боль может быть настолько сильной, что мешает повседневной деятельности и может повлиять на способность работать. Операция по замене суставов (тазобедренного и плечевого) часто необходима в относительно молодом возрасте. [1] В долгосрочной перспективе вовлечение суставов позвоночника приводит к ограничению движения грудной клетки и может повлиять на дыхание. [1] Может быть затронута минеральная плотность костей , что увеличивает риск переломов костей , а также может произойти разрыв сухожилий и мышц. [1]

Клапанная болезнь сердца , в основном кальцификация и регургитация аортального и митрального клапанов , может возникнуть, и в тяжелых и прогрессирующих случаях может потребоваться замена клапана . Нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность поражают значительную часть людей с алкаптонурией (40% и 10% соответственно). [1] Потеря слуха поражает 40% людей. Также существует склонность к развитию камней в почках , и в конечном итоге также могут возникнуть камни в желчном пузыре и камни в предстательной железе и слюнных железах ( сиалолитиаз ). [1]

Патофизиология

Химическая формула скелета гомогентизиновой кислоты, которая накапливается в жидкостях организма людей с алкаптонурией.

Все люди несут в своей ДНК две копии (по одной от каждого родителя) гена HGD , который содержит генетическую информацию для производства фермента гомогентисата 1,2-диоксигеназы (HGD), который обычно можно найти во многих тканях организма (печень, почки, тонкий кишечник, толстая кишка и простата). У людей с алкаптонурией обе копии гена содержат аномалии, которые означают, что организм не может производить адекватно функционирующий фермент. [4] Мутации HGD обычно обнаруживаются в определенных частях ( экзоны 6, 8, 10 и 13), но в общей сложности было описано более 100 аномалий по всему гену. [4] Нормальный фермент HGD представляет собой гексамер (он имеет шесть субъединиц), которые организованы в две группы по три (два тримера) и содержат атом железа . Различные мутации могут влиять на структуру, функцию или растворимость фермента. [4] Очень редко заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, когда одна аномальная копия HGD от одного родителя связана с алкаптонурией; в этих случаях, возможно, ответственны другие механизмы или дефекты других генов. [4]

Патофизиология алкаптонурии (АКУ) обусловлена ​​отсутствием функциональной гомогентизатдиоксигеназы (ГГД) в печени.

Фермент HGD участвует в метаболизме (химической обработке) ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина . Обычно они попадают в кровоток через содержащую белок пищу и естественный оборот белка в организме. Тирозин особенно необходим для ряда функций, таких как гормоны (например, тироксин , гормон щитовидной железы), меланин (темный пигмент в коже и волосах) и некоторые белки, но подавляющее большинство (более 95%) не используется и метаболизируется через группу ферментов , которые в конечном итоге генерируют ацетоацетат и малат . [1] При алкаптонурии фермент HGD не может метаболизировать гомогентизиновую кислоту (образующуюся из тирозина) в 4-малеилацетоацетат , и уровни гомогентизиновой кислоты в крови в 100 раз выше, чем можно было бы ожидать обычно, несмотря на тот факт, что значительное количество выводится в мочу почками. [1]

Гомогентизиновая кислота преобразуется в родственное вещество бензохинон уксусную кислоту, которая образует полимеры , напоминающие пигмент кожи меланин. Они откладываются в коллагене , белке соединительной ткани, определенных тканей, таких как хрящ. Этот процесс называется охронозом (поскольку ткань выглядит охристого цвета ); охронотическая ткань становится жесткой и необычайно хрупкой, что нарушает ее нормальную функцию и приводит к повреждению. [1]

Диагноз

Моча 4-месячного ребенка с темной мочой (слева) после добавления 10% аммиака и 3% нитрата серебра. Пробирка посередине — нормальный контроль. Изменение цвета при подщелачивании не является специфическим тестом, и необходимы подтверждающие исследования. [1]

Если есть подозрение на диагноз алкаптонурии, его можно подтвердить или исключить, собрав мочу в течение 24 часов и определив количество гомогентизиновой кислоты с помощью хроматографии . Анализ HGA в крови не был подтвержден. [1] Реестр генетического тестирования используется для хранения информации о генетическом тесте на алкаптонурию. [5]

Тяжесть симптомов и ответ на лечение можно количественно оценить с помощью проверенного опросника под названием Индекс оценки тяжести AKU. Он присваивает баллы наличию определенных симптомов и признаков, таких как наличие пигментации глаз и кожи, боли в суставах, проблемы с сердцем и камни в органах. [1]

Уход

В 2012 году Общество AKU сформировало консорциум под названием DevelopAKUre, чтобы доказать, что нитизинон , препарат, уже одобренный для лечения другого редкого заболевания, наследственной тирозинемии 1-го типа, может быть повторно использован для лечения AKU. [ необходима цитата ]

Испытания DevelopAKUre завершились в 2019 году и успешно продемонстрировали, что нитизинон снизил уровень гомогентизиновой кислоты (ГГК) , кислоты, которая вызывает повреждение при АКН, на 99%, что эффективно останавливает прогрессирование заболевания. В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам и Европейская комиссия одобрили использование нитизинона для лечения АКН, сделав лечение доступным для пациентов по всей Европе и Великобритании. [ необходима цитата ]

Нитизинон произвел революцию в лечении АКН, однако он может привести к состоянию, известному как гипертирозинемия [6], вызванному повышенным уровнем аминокислоты тирозина . Гипертирозинемия может привести к серьезным симптомам, включая кератопатию роговицы, [7] дермальную токсичность, [8] проблемы задержки развития нервной системы у детей, [9] и изменения более широкого метаболизма. [10] В настоящее время не существует эффективного лечения гипертирозинемии, кроме ограничения потребления белка. Из-за возможных побочных эффектов лечения нитизиноном в настоящее время его назначают только детям в возрасте 16 лет и старше в Европе, и тогда пациентам придется соблюдать диету с ограничением белка и внимательно контролировать уровень тирозина с помощью частого мониторинга. [ необходима цитата ]

Прогноз

Алкаптонурия, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни, хотя последнее исследование по этой теме было проведено в 1985 году. [1] Основное влияние оказывается на качество жизни; у многих людей с алкаптонурией наблюдаются такие инвалидизирующие симптомы, как боль, плохой сон и симптомы нарушения дыхания. Они обычно начинаются на четвертом десятилетии. Типичный возраст, когда требуется операция по замене сустава, составляет 50–55 лет. [1]

Эпидемиология

В большинстве этнических групп распространенность алкаптонурии составляет от 1:100 000 до 1:250 000. [4] В Словакии и Доминиканской Республике это заболевание встречается гораздо чаще, его распространенность оценивается в 1:19 000 человек. [4] Что касается Словакии, то это не результат одной мутации, а группа из 12 мутаций в определенных «горячих точках» гена HGD . [4] Словацкая кластеризация, вероятно, возникла на небольшой территории на северо-западе страны и распространилась после 1950-х годов из-за миграции. [4]

История

Алкаптонурия была одним из четырех заболеваний, описанных Арчибальдом Эдвардом Гарродом , как результат накопления промежуточных продуктов из-за метаболических нарушений. Он связал охроноз с накоплением алкаптанов в 1902 году, [4] [11] и его взгляды на эту тему, включая способ наследования, были обобщены в Croonian Lecture в 1908 году в Королевском колледже врачей . [4] [12] [13] Генетика этого заболевания также изучалась Уильямом Бейтсоном в 1902 году. [14]

В исследовании, опубликованном в 1958 году, дефект был сужен до дефицита оксидазы гомогентизиновой кислоты. [4] [15] Генетическая основа была выяснена в 1996 году, когда были продемонстрированы мутации HGD . [4] [16]

Исследование 1977 года показало, что охронотическая египетская мумия , вероятно, страдала алкаптонурией. [17] [18]

Общество и культура

Общество AKU — это благотворительная организация, которая поддерживает всех людей, пострадавших от AKU. Находится в Великобритании, связаться с благотворительной организацией можно здесь. У нее есть ряд международных обществ-побратимов AKU, которые оказывают поддержку по всему миру и могут быть. [ необходима цитата ]

Общество AKU работает над предоставлением информации, образования, поддержки и помогает людям получить доступ к лечению их состояния. Ряд ресурсов поддержки доступен здесь, и они также были переведены на все основные языки здесь [ необходима цитата ]

В рамках консорциума DevelopAKUre общество AKU успешно доказало эффективность нитизинона для лечения AKU, что привело к получению препаратом одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам в 2020 году. Общество AKU продолжает проводить исследования по разработке потенциальных методов лечения и излечения AKU, тесно сотрудничая с рядом университетов по всему миру. [ необходима цитата ]

Направления исследований

Было установлено исследовательское сотрудничество нескольких национальных центров для поиска более точного лечения алкаптонурии. Это включало исследования по использованию нитизинона и исследования антиоксидантов для подавления охроноза. [4] Идеальным лечением было бы заменить функцию фермента HGD без накопления других веществ. [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnop Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA (май 2013 г.). «Последние достижения в лечении алкаптонурии (приглашенный обзор; статья о передовой практике)». J. Clin. Pathol . 66 (5): 367– 73. doi :10.1136/jclinpath-2012-200877. PMID  23486607. S2CID  24860734.
  2. ^ Спикаерт Р., Ван Геле М., Спикаерт М.М., Ламберт Дж., Ван Гил Н. (июль 2014 г.). «Биология синдромов гиперпигментации». Пигментно-клеточная меланома Res . 27 (4): 512–24 . doi : 10.1111/pcmr.12235 . ПМИД  24612852.
  3. ^ Линднер, Мориц; Бертельманн, Томас (2014-01-30). «О глазных находках при охронозе: систематический обзор литературы». BMC Ophthalmology . 14 (1): 12. doi : 10.1186/1471-2415-14-12 . ISSN  1471-2415. PMC 3915032. PMID  24479547 . 
  4. ^ abcdefghijklm Заткова А (декабрь 2011 г.). «Обновление молекулярной генетики алкаптонурии (АКУ)». J. Inherit. Metab. Dis . 34 (6): 1127– 36. doi :10.1007/s10545-011-9363-z. PMID  21720873. S2CID  32395461.
  5. ↑ Аноним (18 марта 2016 г.). "Алкаптонурия" . Получено 17 апреля 2018 г.
  6. ^ Аднан, М.; Пураник, С. (2023). «Гипертирозинемия». StatPearls. PMID  35201733.
  7. ^ Уайт, А.; Ч. Чан, М. (2017). «Кератопатия, вызванная нитизиноном, при алкаптонурии: сложный диагноз, несмотря на клиническое подозрение». Jimd Reports . 40 : 7–9 . doi :10.1007/8904_2017_56. ISBN 978-3-662-57879-7. PMC  6122027 . PMID  28879639.
  8. ^ Стюарт, Р. М.; Бриггс, М. К.; Джарвис, Дж. К.; Галлахер, Дж. А.; Ранганат, Л. (2014). «Обратимая кератопатия из-за гипертирозинемии после прерывистого приема низких доз нитизинона при алкаптонурии: отчет о клиническом случае». Jimd Reports . 17 : 1– 6. doi : 10.1007/8904_2014_307. ISBN 978-3-662-44577-8. PMC  4241204 . PMID  24997710.
  9. ^ Davison, AS; Strittmatter, N.; Sutherland, H.; Hughes, AT; Hughes, J.; Bou-Gharios, G.; Milan, AM; Goodwin, RJ; Ranganath, LR; Gallagher, JA (2019). «Оценка эффекта гипертирозинемии, вызванной нитизиноном, на моноаминовые нейротрансмиттеры в мозговой ткани на мышиной модели алкаптонурии с использованием масс-спектрометрической визуализации». Metabolomics . 15 ( 5): 68. doi :10.1007/s11306-019-1531-4. PMC 6488549. PMID  31037385. 
  10. ^ Норман, BP; Дэвисон, AS; Хьюз, JH; Сазерленд, H.; Уилсон, PJ; Берри, NG; Хьюз, AT; Милан, AM; Джарвис, JC; Робертс, NB; Ранганат, LR; Бу-Гариос, G.; Галлахер, JA (2021). «Метаболомные исследования врожденной ошибки метаболизма алкаптонурии выявляют новые биотрансформации в метаболизме тирозина». Гены и болезни . 9 (4): 1129– 1142. doi :10.1016/j.gendis.2021.02.007. PMC 9170613. PMID  35685462 . 
  11. ^ Garrod AE (1902). «Распространенность алкаптонурии: исследование клинической индивидуальности». Lancet . 2 (4137): 1616– 20. doi :10.1016/S0140-6736(01)41972-6. PMC 2230159 . PMID  8784780. Воспроизведено в Garrod AE (2002). «Распространенность алкаптонурии: исследование химической индивидуальности. Классическая статья 1902 года». Yale Journal of Biology and Medicine . 75 (4): 221– 31. PMC 2588790. PMID  12784973 . 
  12. ^ Гаррод AE (1908). «Кронианские лекции о врожденных ошибках метаболизма: лекция II: алкаптонурия». Lancet . 2 (4428): 73– 79. doi :10.1016/s0140-6736(01)78041-5.
  13. ^ Гаррод А. Е. (1909). Врожденные нарушения метаболизма . Oxford University Press. OL  7116744M.
  14. ↑ Кин, Сэм. Большой палец скрипача . С.  57–58 .
  15. ^ La Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE (1 января 1958 г.). «Природа дефекта метаболизма тирозина при алкаптонурии». Журнал биологической химии . 230 (1): 251– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(18)70560-7 . PMID  13502394.
  16. ^ Фернандес-Каньон Х.М., Гранадино Б., Бельтран-Валеро де Бернабе Д. (1996). «Молекулярная основа алкаптонурии». Природная генетика . 14 (1): 19–24 . doi :10.1038/ng0996-19. PMID  8782815. S2CID  7809387.
  17. ^ Stenn FF, Milgram JW, Lee SL, Weigand RJ, Veis A (1977). «Биохимическая идентификация пигмента гомогентизиновой кислоты в охронотической египетской мумии». Science . 197 (4303): 566– 68. Bibcode :1977Sci...197..566S. doi :10.1126/science.327549. PMID  327549.
  18. ^ Ли, СЛ.; Стенн, ФФ. (Июль 1978). «Характеристика охронотического пигмента мумийной кости». JAMA . 240 (2): 136–38 . doi :10.1001/jama.1978.03290020058024. PMID  351220.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Алкаптонурия&oldid=1252049655"