Доброкачественные семейные неонатальные судороги
Медицинское состояние
Доброкачественная семейная неонатальная эпилепсия [1]
Другие именаДоброкачественные семейные неонатальные судороги
СпециальностьНеврология 

Доброкачественные семейные неонатальные припадки ( BFNS ), также называемые доброкачественной семейной неонатальной эпилепсией ( BFNE ), являются редкой аутосомно-доминантной наследственной формой припадков . Это состояние проявляется у новорожденных в виде коротких и частых эпизодов тонико-клонических припадков с бессимптомными периодами между ними. [2] Характерно, что судорожная активность спонтанно прекращается в младенчестве и не влияет на развитие ребенка. [2] [3] Однако некоторые исследования сообщили, что у меньшинства детей с BFNS впоследствии развивается умственная отсталость. [3] Кроме того, BFNS увеличивает пожизненную восприимчивость к припадкам, так как примерно у 14% страдающих этим заболеванием в более позднем возрасте развивается эпилепсия . [4] Известно три генетических причины BFNE, две из которых — потенциалзависимые калиевые каналы KCNQ2 (BFNC1) и KCNQ3 (BFNC2), а третья — хромосомная инверсия (BFNC3). Очевидной корреляции между большинством известных мутаций и клинической изменчивостью, наблюдаемой при BFNE, не существует.

Признаки и симптомы

BFNS часто проявляется на первой неделе жизни короткими, но частыми эпизодами тонико-клонических припадков , за исключением которых ребенок полностью бессимптомен. [2] [3] [4] Во время тонической фазы этих припадков младенцы могут перестать дышать ( апноэ ) и, следовательно, посинеть ( цианоз ) из-за недостатка кислорода. Это сопровождается очаговым или генерализованным мышечным напряжением. [2] [3] [4] Обычно следует клоническая фаза, во время которой младенец может издавать звуки, демонстрировать очаговые или многоочаговые ритмические подергивания тела и/или демонстрировать аномальные движения глаз и лица. [2] [3] [4] Характерно, что тестирование на припадки между эпизодами с помощью ЭЭГ является нормальным. Однако в нескольких случаях сообщалось о появлении «альтернантного паттерна тета-точки» и/или неспецифических аномалий на ЭЭГ, хотя их связь с BFNE не была четко определена. [2] Эти приступы полностью проходят в течение нескольких дней или недель и у большинства пациентов не оказывают никакого влияния на развитие нервной системы. [2] [3] [4] С учетом вышесказанного, несколько исследований, отслеживающих здоровье пациентов с BFNE во взрослом возрасте, сообщили о последующей умственной отсталости [3] и судорожных расстройствах. [4]

Патофизиология

БФНК1

Наиболее распространенной известной причиной BFNE является мутация KCNQ2, гена, кодирующего потенциалзависимый калиевый канал (K V 7.2). Существует по меньшей мере 35 таких мутаций, см. Таблицу 1, в основном расположенных в чувствительном к напряжению сегменте S4 через C-конец. Из этих мутаций 5 являются бессмысленными мутациями , 13 являются миссенс-мутациями и 11 вызывают сдвиг рамки в кодирующей последовательности. Существует также 5 вариантов сплайсинга, один из которых был охарактеризован на уровне белка и приводит к бессмысленной мутации . Наконец, есть одна большая делеция, которая удаляет большую часть карбокси-конца канала.

Хотя большинство мутаций BFNC1 не были дополнительно охарактеризованы, 14 были, и все они, по-видимому, приводят к функциональным дефектам. Две из мутаций в чувствительном к напряжению сегменте S4, R207W и R214W, не приводят к снижению тока всей клетки ( M-ток ), производимого каналами KCNQ2, но к изменению кинетики канала. Мутация R207W занимает в четыре раза больше времени, а мутация R214W занимает в два раза больше времени, чтобы достичь максимального тока по сравнению с каналами дикого типа. [5] Поскольку время протекания потенциала действия короче, чем время, необходимое мутантным каналам KCNQ2 для достижения надлежащих уровней инактивации, ожидается, что эти мутанты приведут к нейрональной гипервозбудимости.

Хотя многие из других охарактеризованных мутаций приводят к уменьшению тока в клетке, который не был далее описан, три мутации имеют место. Например, Y534fsX538 приводит к усечению, которое удаляет большую часть карбокси-конца канала. Этот мутант был изучен и показал, что он не перемещается должным образом к мембране. [6] Две другие мутации, P709fs929X и W867fsX931, приводят к изменению карбокси-концов, хотя они фактически удлиняют, а не усекают белок. Было показано, что эти аномально удлиненные белки быстрее разрушаются внутри клеток и, таким образом, производят мало тока. [7]

Таблица 1. Мутации в KCNQ2, связанные с BFNE
МутацияОбластьФункциональное последствиеСсылки
НуклеотидАминокислота
c.232delCQ78fsX132N-конец[8]
c.314_316delCCTS105CfsX872С1[8]
ок.387+1Г→ТСращиваниеС2[9]
c.584_593del10insAS195XС4[10]
с.C587T+c.T590CА196В+Л197ПС4[11]
с.C619TР207ВС4Замедленная активация[5]
c.G622AМ208ВС4Ток уменьшился на ~50%[9]
с.C641TР214ВС4Замедленная активация и повышенная дезактивация[5] , [12] , [13]
c.C674GH228QС4-С5[9]
с.T727CЛ243ФС5[9]
c.C740GS247WС5Нет текущего и доминирующего отрицательного[9]
c.G807AW269XПоры[9]
c.848_849insGTK283fsX329Поры[9] , [14]
с.A851GY284CПорыТок уменьшился на ~50%[6] , [9] , [13] , [14] , [15]
c.G916AА306ТС6Ток уменьшился на ~80%[6] , [9] , [14] , [15]
c.C967TQ323XC-конецСнижение тока примерно на 50%[9]
с.G998AР333QC-конецСнижение тока примерно на 40%[9]
c.T1016GР339ЛC-конец[11]
ок.1118+1G→AСращиваниеC-конец[8]
в. Интрон 8_ 3' UTR delУдаление 382→ 3' UTRC-конец[9] , [14]
ок.1217+2Т→ГСращиваниеC-конец[16]
c.C1342TР448ХC-конецСнижение тока примерно на 40%[9] , [11]
c.1369_1370delAAK457EfsX458C-конец[17]
c.1564_1576delS522fsX524C-конец[9] , [14]
c.1600_1601insGCCCTY534fsX538C-конецНет тока из-за отсутствия торговли[6] , [15] , [18]
ок.1630-1G→AСращиваниеC-конец[9] , [14]
c.G1658AР553QC-конец[11]
c.G1662T*К554НC-конецСнижение чувствительности к напряжению активации[19]
c.C1741TР581ХC-конец[9]
ок.1764-6С→АСращивание (V589X)C-конец[20]
c.1931delGS644TfsX901(extX56)C-конец[21]
ок.1959дел?T653fsX929(extX56)C-конец[9]
c.2127delTP709fs929X(extX57)C-конецОтсутствие тока из-за повышенной деградации[7] , [22] , [23]
c.2597delGG866AfsX929(extX56)C-конецТок уменьшился примерно на 95% из-за возросшей деградации[7] , [22] , [24]
c.2599_2600insGGGCCW867fsX931(extX58)C-конецСнижение тока на ~75%[9]
* Неверно указано (дважды в одной статье) как G1662A (G1620A в исходной нумерации), что не привело бы к изменению аминокислоты.
NB Мутации нуклеотидных/аминокислотных позиций в терминах транскрипта варианта 1 (NM_172107) доступны в PubMed . Следовательно, некоторые позиции мутаций отличаются от тех, которые сообщаются в оригинальной литературе.

БФНК2

Вскоре после открытия мутаций в KCNQ2, связанных с BFNE, был обнаружен новый потенциалзависимый калиевый канал, который является высоко гомологичным KCNQ2 и содержит мутации, также связанные с BFNE. Этот ген, KCNQ3, содержит 3 известные мутации, связанные с BFNE, все в области пор канала. Первая из этих мутаций, G310V, приводит к 50% снижению тока всей клетки по сравнению с клетками, экспрессирующими каналы дикого типа. [9] [15] [25] Причина этого изменения неизвестна, поскольку мутация не приводит к изменению трафика белка. [6]

Вторая мутация, W309G, также была обнаружена связанной с BFNE. Эта мутация была обнаружена только в одной семье и не была далее охарактеризована. [26]

Последняя известная мутация BFNC2, D305G, также находится в области пор канала. Эта мутация приводит к снижению тока всей клетки примерно на 40% по сравнению с экспрессирующими клетками дикого типа. Основной механизм снижения этого тока не был дополнительно описан. [9]

БФНК3

Самая редкая причина BFNE, встречающаяся только в одной известной семье, — это хромосомная инверсия . Она происходит на хромосоме 5 , и инверсия происходит в области p15 через q11. Таким образом, у пораженных людей кариотип 46,XY,inv(5)(p15q11). Почему эта инверсия приводит к фенотипу BFNE, неизвестно. [27]

Управление

В целом, неонатальные судороги часто контролируются введением фенобарбитала . Хотя фенобарбитал может использоваться для симптоматического лечения BFNC, несколько исследований показали благоприятный ответ на противосудорожные препараты, которые специально блокируют натриевые каналы (см. статью о блокаторах натриевых каналов ). [2] Однако в настоящее время фенобаритал является терапией первой линии для BFNC. [2] Повторяющиеся судороги в более позднем возрасте лечатся стандартными способами (описанными в основной статье об эпилепсии ). В зависимости от тяжести некоторых младенцев отправляют домой с мониторами сердечного ритма и кислорода, которые подключаются к ребенку с помощью накладных электродов для сигнализации о любой судорожной активности. Раз в месяц показания монитора загружаются в центральное хранилище, чтобы врач мог прочитать их в будущем. Этот монитор хранится только в качестве меры предосторожности, так как обычно лекарство предотвращает любые судороги. После того, как ребенок отлучается от фенобарбитала, монитор больше не нужен.

История

BFNE был впервые описан в 1964 году Андреасом Реттом [28] и назван Бьерре и Корелиусом четыре года спустя. [29] [30] Андреас Ретт более известен своей более поздней характеристикой синдрома Ретта . [23] Оба исследования были опубликованы на немецком языке, но до сих пор не переведены на английский язык. [30] Мутации, связанные с BFNE, были впервые картированы и описаны Леппертом и его коллегами в 1989 году. [31]

Ссылки

  1. ^ Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ и др. (апрель 2010 г.). «Пересмотренная терминология и концепции организации приступов и эпилепсий: отчет Комиссии ILAE по классификации и терминологии, 2005–2009 гг.». Эпилепсия . 51 (4): 676–85. doi : 10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x . PMID  20196795.
  2. ^ abcdefghi Kannan, Varun; Pareek, Aishwarya V.; Das, Abhijit R.; Gay, Charles T.; Riviello, James J. (сентябрь 2023 г.). «Повторный взгляд на «припадки пятого дня»: обзор литературы о доброкачественных идиопатических неонатальных припадках и сравнение с синдромами доброкачественной семейной эпилепсии, связанными с KCNQ2 и KCNQ3». Annals of the Child Neurology Society . 1 (3): 202–208. doi : 10.1002/cns3.20039 . ISSN  2831-3267.
  3. ^ abcdefg Пизани, Франческо; Спаньоли, Карлотта; Фальсаперла, Рафаэле; Нагараджан, Лакшми; Рамантани, Грузия (01 февраля 2021 г.). «Судороги у новорожденных: обзор этиологии и исходов». Захват . 85 : 48–56. дои : 10.1016/j.seizure.2020.12.023 . hdl : 11573/1670082 . ISSN  1059-1311.
  4. ^ abcdef Panayiotopoulos, CP (2005), «Неонатальные судороги и неонатальные синдромы», The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management , Bladon Medical Publishing , получено 30 ноября 2023 г.
  5. ^ abc Dedek K, Kunath B, Kananura C, Reuner U, Jentsch T, Steinlein O (2001). «Миокимия и неонатальная эпилепсия, вызванные мутацией в датчике напряжения канала KCNQ2 K+». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (21): 12272–7. Bibcode : 2001PNAS ...9812272D. doi : 10.1073/pnas.211431298 . PMC 59804. PMID  11572947. 
  6. ^ abcde Schwake M, Pusch M, Kharkivets T, Jentsch T (2000). "Поверхностная экспрессия и свойства одного канала KCNQ2/KCNQ3, M-типа K+ каналов, участвующих в эпилепсии". J Biol Chem . 275 (18): 13343–8. doi : 10.1074/jbc.275.18.13343 . PMID  10788442.
  7. ^ abc Солдовьери М, Кастальдо П, Йодиче Л, Мичели Ф, Баррезе В, Беллини Дж, Миралья дель Джудиче Э, Паскотто А, Бонатти С, Аннунциато Л, Тальялатела М (2006). «Снижение стабильности субъединиц как новый механизм нарушения тока калия из-за мутации C-конца KCNQ2, вызывающей доброкачественные семейные неонатальные судороги». J Биол Хим . 281 (1): 418–28. дои : 10.1074/jbc.M510980200 . ПМИД  16260777.
  8. ^ abc Клаас Л., Сеулеманс Б., Оденарт Д., Депре Л., Янсен А., Хасаертс Д., Веккс С., Клейс К., Дель-Фаверо Дж., Ван Броекховен С., Де Йонге П. (2004). «Мутации KCNQ2 de novo у пациентов с доброкачественными неонатальными судорогами». Неврология . 63 (11): 2155–8. дои : 10.1212/01.wnl.0000145629.94338.89. PMID  15596769. S2CID  23701482.
  9. ^ abcdefghijklmnopqrst Singh N, Westenskow P, Charlier C, Pappas C, Leslie J, Dillon J, Anderson V, Sanguinetti M, Leppert M (2003). "Гены калиевых каналов KCNQ2 и KCNQ3 при доброкачественных семейных неонатальных судорогах: расширение функционального и мутационного спектра". Brain . 126 (Pt 12): 2726–37. doi : 10.1093/brain/awg286 . PMID  14534157.
  10. ^ Басси М, Балоттин У, Панцери С, Пикчинелли П, Кастальдо П, Баррезе В, Солдовьери М, Мичели Ф, Коломбо М, Брезолин Н, Боргатти Р, Тальялатела М (2005). «Функциональный анализ новых вариантов генов KCNQ2 и KCNQ3, обнаруженных в большой родословной с доброкачественными семейными неонатальными судорогами (BFNC)». Нейрогенетика . 6 (4): 185–93. дои : 10.1007/s10048-005-0012-2. hdl : 2434/15127 . PMID  16235065. S2CID  23586942.
  11. ^ abcd Moulard B, Picard F, le Hellard S, Agulhon C, Weiland S, Favre I, Bertrand S, Malafosse A, Bertrand D (2001). «Изменение ионных каналов вызывает эпилепсию». Brain Res Brain Res Rev. 36 ( 2–3): 275–84. doi :10.1016/S0165-0173(01)00104-7. PMID  11690625. S2CID  37406352.
  12. ^ Миралья дель Джудиче Э., Коппола Г., Скуччимарра Г., Чирилло Г., Беллини Г., Паскотто А. (2000). «Доброкачественные семейные неонатальные судороги (BFNC), возникающие в результате мутации датчика напряжения KCNQ2». Европейский журнал генетики человека . 8 (12): 994–7. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200570 . ПМИД  11175290.
  13. ^ ab Кастальдо П., дель Джудиче Э., Коппола Г., Паскотто А., Аннунциато Л., Тальялатела М. (2002). «Доброкачественные семейные неонатальные судороги, вызванные изменением ворот калиевых каналов KCNQ2/KCNQ3». Дж. Нейроски . 22 (2): RC199. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-02-j0003.2002 . ПМК 6758678 . ПМИД  11784811. 
  14. ^ abcdef Singh N, Charlier C, Stauffer D, DuPont B, Leach R, Melis R, Ronen G, Bjerre I, Quattlebaum T, Murphy J, McHarg M, Gagnon D, Rosales T, Peiffer A, Anderson V, Leppert M (1998). "Новый ген калиевого канала, KCNQ2, мутирует при наследственной эпилепсии новорожденных". Nat Genet . 18 (1): 25–9. doi :10.1038/ng0198-25. PMID  9425895. S2CID  30469895.
  15. ^ abcd Schroeder B, Kubisch C, Stein V, Jentsch T (1998). "Умеренная потеря функции циклических АМФ-модулированных KCNQ2/KCNQ3 K+ каналов вызывает эпилепсию". Nature . 396 (6712): 687–90. Bibcode :1998Natur.396..687S. doi :10.1038/25367. PMID  9872318. S2CID  4417442.
  16. ^ Lee W, Biervert C, Hallmann K, Tay A, Dean J, Steinlein O (2000). «Мутация сайта сплайсинга KCNQ2, вызывающая доброкачественные неонатальные судороги в шотландской семье». Neuropediatrics . 31 (1): 9–12. doi :10.1055/s-2000-15290. PMID  10774989.
  17. ^ Pereira S, Roll P, Krizova J, Genton P, Brazdil M, Kuba R, Cau P, Rektor I, Szepetowski P (2004). «Полная потеря цитоплазматического карбоксильного конца калиевого канала KCNQ2: новая мутация в большой чешской родословной с доброкачественными неонатальными судорогами или другими эпилептическими фенотипами». Epilepsia . 45 (4): 384–90. doi :10.1111/j.0013-9580.2004.47703.x. PMID  15030501. S2CID  9924577.
  18. ^ Бирверт С, Шредер Б, Кубиш С, Беркович С, Проппинг П , Йентш Т, Стейнлайн О (1998). «Мутация калиевого канала при неонатальной эпилепсии человека». Наука . 279 (5349): 403–6. Бибкод : 1998Sci...279..403B. дои : 10.1126/science.279.5349.403. ПМИД  9430594.
  19. ^ Боргатти Р., Зукка С., Каваллини А., Феррарио М., Панцери С., Кастальдо П., Солдовьери М., Баширотто С., Бресолин Н., Далла Бернардина Б., Тальялатела М., Басси М. (2004). «Новая мутация KCNQ2, связанная с BFNC, лекарственно-устойчивой эпилепсией и умственной отсталостью». Неврология . 63 (1): 57–65. дои : 10.1212/01.wnl.0000132979.08394.6d. PMID  15249611. S2CID  26111247.
  20. ^ де Хаан Г, Пинто Д, Картон Д, Бадер А, Витте Дж, Петерс Э, ван Эрп Г, Вандерейкен В, Боземан Э, Вапенаар М, Бун П, Халли Д, Кулеман Б, Линдхаут Д (2006). «Новая сплайсинговая мутация KCNQ2 в семье из нескольких поколений с BFNC наблюдалась в течение 25 лет». Эпилепсия . 47 (5): 851–9. дои : 10.1111/j.1528-1167.2006.00552.x . ПМИД  16686649.
  21. ^ Tang B, Li H, Xia K, Jiang H, Pan Q, Shen L, Long Z, Zhao G, Cai F (2004). «Новая мутация в гене KCNQ2 вызывает доброкачественные семейные неонатальные судороги в китайской семье». J Neurol Sci . 221 (1–2): 31–4. doi :10.1016/j.jns.2004.03.001. PMID  15178210. S2CID  36912785.
  22. ^ ab Коппола Г., Кастальдо П., Миралья дель Джудиче Э., Беллини Г., Галассо Ф., Солдовьери М., Анзалоне Л., Сферро К., Аннунциато Л., Паскотто А., Тальялатела М. (2003). «Новая мутация канала KCNQ2 K+ при доброкачественных неонатальных судорогах и центротемпоральных спайках». Неврология . 61 (1): 131–4. дои : 10.1212/01.wnl.0000069465.53698.bd. hdl : 11566/54912 . PMID  12847176. S2CID  29057981.
  23. ^ ab Zimprich F, Ronen G, Stögmann W, Baumgartner C, Stögmann E, Rett B, Pappas C, Leppert M, Singh N, Anderson V (2006). «Повторный взгляд на Андреаса Ретта и доброкачественные семейные неонатальные судороги». Neurology . 67 (5): 864–6. doi :10.1212/01.wnl.0000234066.46806.90. PMID  16966552. S2CID  11682106.
  24. ^ Lerche H, Biervert C, Alekov A, Schleithoff L, Lindner M, Klinger W, Bretschneider F, Mitrovic N, Jurkat-Rott K, Bode H, Lehmann-Horn F, Steinlein O (1999). «Сниженный ток K+ из-за новой мутации в KCNQ2 вызывает неонатальные судороги». Annals of Neurology . 46 (3): 305–12. CiteSeerX 10.1.1.328.22 . doi :10.1002/1531-8249(199909)46:3<305::AID-ANA5>3.0.CO;2-5. PMID  10482260. S2CID  17711279. 
  25. ^ Charlier C, Singh N, Ryan S, Lewis T, Reus B, Leach R, Leppert M (1998). «Мутация поры в новом гене калиевого канала типа KQT в семье больных идиопатической эпилепсией». Nat Genet . 18 (1): 53–5. doi :10.1038/ng0198-53. PMID  9425900. S2CID  10437379.
  26. ^ Хиросе С, Зенри Ф, Акиёси Х, Фукума Г, Ивата Х, Иноуэ Т, Йонетани М, Цуцуми М, Муранака Х, Курокава Т, Ханаи Т, Вада К, Канеко С, Мицудоме А (2000). «Новая мутация KCNQ3 (c.925T → C) в японской семье с доброкачественными семейными неонатальными судорогами». Анналы неврологии . 47 (6): 822–6. doi :10.1002/1531-8249(200006)47:6<822::AID-ANA19>3.0.CO;2-X. PMID  10852552. S2CID  11096248.
  27. ^ Конколино Д., Иембо М., Росси Э., Джильо С., Коппола Г., Миралья Дель Джудиче Э., Стришульо П. (2002). «Семейная перицентрическая инверсия хромосомы 5 в семье с доброкачественными неонатальными судорогами». Джей Мед Жене . 39 (3): 214–6. дои : 10.1136/jmg.39.3.214. ПМК 1735071 . ПМИД  11897828. 
  28. ^ Ретт А., Тойбель Р. (1964). «Neugeborenenkrämpfe im Rahmen einer epileptisch belasteten Familie». Вена Клин Вохеншр . 74 : 609–13.
  29. ^ Бьерре И, Корелиус Э (1968). «Доброкачественные семейные неонатальные судороги». Acta Paediatr Scand . 57 (6): 557–61. doi :10.1111/j.1651-2227.1968.tb06980.x. PMID  5706374. S2CID  5144238.
  30. ^ ab Zimprich, F.; Ronen, GM; Stögmann, W.; Baumgartner, C.; Stögmann, E.; Rett, B.; Pappas, C.; Leppert, M.; Singh, N.; Anderson, VE (2006-09-12). "Повторный взгляд на Андреаса Ретта и доброкачественные семейные неонатальные судороги". Neurology . 67 (5): 864–866. doi :10.1212/01.wnl.0000234066.46806.90. ISSN  1526-632X. PMID  16966552.
  31. ^ Лепперт, Марк; Андерсон, В. Элвинг; Кваттлбаум, Т.; Штауффер, Дора; О'Коннелл, Питер; Накамура, Юсуке; Лалуэль, Жан-Марк; Уайт, Рэй (февраль 1989 г.). «Доброкачественные семейные неонатальные судороги, связанные с генетическими маркерами на хромосоме 20». Nature . 337 (6208): 647–648. doi :10.1038/337647a0. ISSN  0028-0836. PMID  2918897.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Доброкачественные_семейные_неонатальные_припадки&oldid=1239074086"