синдром Барта
Генетическое нарушение метаболизма человека
Медицинское состояние
Синдром Барта
Другие имена3-Метилглутаконовая ацидурия II типа, Х-сцепленная кардиоскелетная миопатия и нейтропения, BTHS, кардиоскелетная миопатия с нейтропенией и аномальными митохондриями, синдром кардиоскелетной миопатии-нейтропении
Кардиолипин
СпециальностьЭндокринология 
СимптомыДилатационная кардиомиопатия , нейтропения , низкий рост , мышечная слабость . [1]
ОсложненияСердечная недостаточность , задержка двигательных навыков, инфекции . [1]
Обычное началоМладенчество. [1]
ПричиныГенетическая мутация . [1]
ПрогнозСокращение продолжительности жизни. [1]
Частота1-9 / 1 000 000 [2]

Синдром Барта ( BTHS ) — редкое, но серьёзное генетическое заболевание , сцепленное с Х-хромосомой , вызванное изменениями в структуре и метаболизме фосфолипидов. Оно может поражать несколько систем организма (хотя в основном характеризуется выраженной кардиомиопатией детского возраста ) и является потенциально фатальным. [3] Синдром диагностируется почти исключительно у мужчин.

Презентация

нейтропения

Хотя это не всегда присутствует, основные характеристики этого мультисистемного расстройства включают: кардиомиопатию (дилатационную или гипертрофическую, возможно с некомпактностью левого желудочка и/или эндокардиальным фиброэластозом), [4] [5] нейтропению (хроническую, циклическую или прерывистую), [5] недоразвитую скелетную мускулатуру и мышечную слабость , [6] задержку роста, [5] непереносимость физических нагрузок , аномалии кардиолипина, [7] [8] и 3-метилглутаконовую ацидурию . [5] Это может быть связано с мертворождением . [9]

Синдром Барта проявляется различными способами при рождении. Большинство пациентов имеют гипотонию при рождении; проявляют признаки кардиомиопатии в течение первых нескольких месяцев жизни; и испытывают замедление роста в течение первого года, несмотря на адекватное питание. По мере того, как пациенты становятся детьми, их рост и вес значительно отстают от среднего. В то время как большинство пациентов демонстрируют нормальный интеллект, значительная часть пациентов также демонстрирует легкие или умеренные трудности в обучении. Физическая активность также затруднена из-за снижения мышечного развития и мышечной гипотонии. Многие из этих расстройств разрешаются после полового созревания. Рост ускоряется в период полового созревания, и многие пациенты достигают нормального роста взрослого человека. [10]

Кардиомиопатия является одним из наиболее тяжелых проявлений синдрома Барта. Миокард расширен, что снижает систолическую помпу желудочков. По этой причине у большинства пациентов наблюдается утолщение миокарда слева ( гипертрофия ). Хотя кардиомиопатия может быть опасной для жизни, она обычно проходит или существенно улучшается у пациентов с синдромом Барта после полового созревания. [10]

Нейтропения , гранулоцитарное расстройство, которое приводит к низкой выработке нейтрофилов, основных защитников организма от бактериальных инфекций, является еще одним тяжелым проявлением синдрома Барта. В целом, более низкие уровни нейтрофилов делают пациента более уязвимым к бактериальным инфекциям; [4] у пациентов с синдромом Барта, однако, есть сообщения об относительно меньшем количестве бактериальных инфекций по сравнению с пациентами без синдрома Барта с нейтропенией. [11]

Причина

Ген тафаззина ( TAZ , также называемый G4.5 или NG_009634) высоко экспрессируется в сердечной и скелетной мышце; его генный продукт, Taz1p, функционирует как ацилтрансфераза в сложном липидном метаболизме . [7] [8] Любой тип мутации TAZ (миссенс , нонсенс, делеция, сдвиг рамки и/или сплайсинг) тесно связан с синдромом Барта. [12]

В 2008 году доктор Кулик обнаружил, что у каждого пациента с синдромом Барта, которого он тестировал, были аномалии в кардиолипине , липиде, обнаруженном внутри митохондрий клеток. [13] Кардиолипин тесно связан с белками цепи переноса электронов и структурой мембраны митохондрии , органеллы клетки, вырабатывающей энергию. iPLA2-VIA был предложен в качестве мишени для лечения. [14]

Ген тафаззина человека имеет длину более 10 000 пар оснований, полная длина мРНК, NM_000116, составляет 1919 нуклеотидов, кодируя 11 экзонов с прогнозируемой длиной белка 292 аминокислоты и молекулярной массой 33,5 кДа. Он расположен в Xq28; [15] длинном плече Х-хромосомы. Это объясняет Х-сцепленную природу синдрома Барта.

Есть несколько сообщений о случаях женщин, которые являются бессимптомными носителями мутации TAZ. Любой из их детей может унаследовать измененный ген с вероятностью 50%, при этом у мужчин разовьется синдром Барта, а женщины сами станут носителями. Таким образом, жизненно важно изучить семейные истории пациентов с синдромом Барта, чтобы определить генетический риск. В идеале любой мужчина, который является матрилинейным родственником человека с синдромом Барта, должен быть проверен на мутацию(и) TAZ. Поскольку фенотип может сильно различаться, даже среди затронутых братьев и сестер, симптоматика (или ее отсутствие) сама по себе недостаточна для диагностики. [16]

Диагноз

Ранняя диагностика синдрома сложна, но имеет решающее значение. Клинические проявления синдрома Барта сильно варьируются, единственным общим знаменателем является раннее начало и выраженная кардиомиопатия. Диагноз устанавливается на основе нескольких тестов, среди которых могут быть анализы крови (нейтропения, количество лейкоцитов), анализ мочи (повышенный уровень органических кислот в моче), эхокардиография (УЗИ сердца для оценки (и выявления отклонений) в структуре, функции и состоянии сердца), и, при обоснованном подозрении на синдром Барта, секвенирование ДНК (для проверки статуса гена TAZ). [ необходима цитата ]

Дифференциальная диагностика

На основании симптомов на момент обращения дифференциальная диагностика может включать другие наследственные и/или связанные с питанием причины (дилатационной) кардиомиопатии и (циклической или идиопатической) нейтропении. [ необходима ссылка ]

Уход

В настоящее время не существует лечения синдрома Барта, хотя некоторые симптомы можно успешно контролировать. Клинические испытания возможных методов лечения продолжаются, и предварительные исследования замены гена TAZ , опосредованной AAV9 , проведенные Университетом Флориды, были многообещающими. Однако необходимы дополнительные исследования и (до)клинические испытания, прежде чем генная терапия будет одобрена FDA в качестве метода лечения. Осенью 2024 года Консультативный комитет по сердечно-сосудистым и почечным препаратам проголосовал 10-6 за то, что эламипретид эффективен при этом редком заболевании, вызванном мутациями гена TAFAZZIN. Эламипретид предлагается в качестве первого в своем классе митохондриального защитного средства, которое теоретически улучшает функцию митохондрий с дефицитом кардиолипина у пациентов с синдромом Барта. [17] [18]

Эпидемиология

Синдром Барта, сцепленный с Х-хромосомой, преимущественно диагностируется у мужчин (по состоянию на июль 2009 г.: более 120 мужчин [12] ), хотя к 2012 г. был зарегистрирован случай у женщины. [19]

Синдром считается крайне недооцененным из-за сложности (ранней) диагностики. [20] Сообщения о его заболеваемости и распространенности в международной литературе различаются; считается, что около 1 из 454 000 человек страдают синдромом Барта. Заболеваемость оценивается в диапазоне от 1:140 000 (Юго-Западная Англия, Южный Уэльс) до 1:300 000 - 1:400 000 живорождений (США). [ необходима цитата ] Географическое распределение однородно, пациенты (и члены их семей) находятся на каждом континенте (известные случаи, например, в США, Канаде, Европе, Японии, Южной Африке, Кувейте и Австралии). [ необходима цитата ]

История

Синдром был назван в честь доктора Питера Барта (р. 1932), голландского детского невролога, за его исследования и открытие синдрома в 1983 году. [6] Он описал родословную , показывающую, что это наследственная черта, а не «передаваемое» (т. е. инфекционное) заболевание. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde "Синдром Барта: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Получено 2023-08-13 .
  2. ^ "Orphanet: синдром Барта". orpha.net . Получено 2023-08-13 .
  3. ^ Claypool SM, Boontheung P, McCaffery JM, Loo JA, Koehler CM (декабрь 2008 г.). «Кардиолипиновая трансацилаза, тафаззин, ассоциируется с двумя различными респираторными компонентами, что позволяет лучше понять синдром Барта». Mol. Biol. Cell . 19 (12): 5143– 55. doi :10.1091/mbc.E08-09-0896. PMC 2592642 . PMID  18799610. 
  4. ^ ab Spencer CT, Bryant RM, Day J, et al. (август 2006 г.). «Кардиальный и клинический фенотип при синдроме Барта». Педиатрия . 118 (2): e337–46. doi :10.1542/peds.2005-2667. PMID  16847078. S2CID  23163528.
  5. ^ abcd Kelley RI, Cheatham JP, Clark BJ, et al. (Ноябрь 1991). "Дилатационная кардиомиопатия, сцепленная с Х-хромосомой, с нейтропенией, задержкой роста и 3-метилглутаконовой ацидурией". Журнал педиатрии . 119 (5): 738– 47. doi : 10.1016/S0022-3476(05)80289-6 . PMID  1719174.
  6. ^ ab Barth PG, Scholte HR, Berden JA, et al. (декабрь 1983 г.). «Х-сцепленное митохондриальное заболевание, поражающее сердечную мышцу, скелетные мышцы и нейтрофильные лейкоциты». Журнал неврологических наук . 62 ( 1– 3): 327– 55. doi : 10.1016/0022-510X(83)90209-5. PMID  6142097. S2CID  22790290.
  7. ^ ab Schlame M, Kelley RI, Feigenbaum A, et al. (декабрь 2003 г.). «Аномалии фосфолипидов у детей с синдромом Барта». Журнал Американского колледжа кардиологии . 42 (11): 1994– 9. doi : 10.1016/j.jacc.2003.06.015 . PMID  14662265.
  8. ^ ab Vreken P, Valianpour F, Nijtmans LG, et al. (декабрь 2000 г.). «Дефектное ремоделирование кардиолипина и фосфатидилглицерина при синдроме Барта». Biochemical and Biophysical Research Communications . 279 (2): 378– 82. doi :10.1006/bbrc.2000.3952. PMID  11118295.
  9. ^ Steward CG, Newbury-Ecob RA, Hastings R, et al. (Октябрь 2010). «Синдром Барта: Х-сцепленная причина фетальной кардиомиопатии и мертворождения». Prenat. Diagn . 30 (10): 970– 6. doi :10.1002/pd.2599. PMC 2995309. PMID  20812380 . 
  10. ^ ab Kelley RI, [цитировано 6 декабря 2011 г.]. "Синдром Барта - Х-сцепленная кардиомиопатия и нейтропения". Отделение педиатрии, Медицинские учреждения Джонса Хопкинса. Доступно из: "Синдром Барта - Х-сцепленная кардиомиопатия и нейтропения". Архивировано из оригинала 2004-12-14 . Получено 2004-12-19 .
  11. ^ Barth Syndrome Foundation, 28 июня 2011 г. «Диагностика синдрома Барта». Доступно из: «Barth Syndrome Foundation : Home». Архивировано из оригинала 2012-04-26 . Получено 2011-12-06 .
  12. ^ ab "Barth Syndrome Foundation : Home". Архивировано из оригинала 2009-09-23 . Получено 2009-04-17 .
  13. ^ Кулик В., ван Ленте Х., Стет Ф.С. и др. (февраль 2008 г.). «Анализ пятен крови с использованием ВЭЖХ-тандемной масс-спектрометрии для обнаружения синдрома Барта». Клиническая химия . 54 (2): 371– 8. doi : 10.1373/clinchem.2007.095711 . PMID  18070816.
  14. ^ Malhotra A, Edelman-Novemsky I, Xu Y и др. (февраль 2009 г.). «Роль кальций-независимой фосфолипазы A2 в патогенезе синдрома Барта». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (7): 2337– 41. Bibcode : 2009PNAS..106.2337M. doi : 10.1073/pnas.0811224106 . PMC 2650157. PMID  19164547 . 
  15. ^ Бион С., Д'Адамо П., Маэстрини Э., Гедеон А.К., Болуис П.А., Тониоло Д. (апрель 1996 г.). «Новый Х-сцепленный ген G4.5 отвечает за синдром Барта». Природная генетика . 12 (4): 385–9 . doi : 10.1038/ng0496-385. PMID  8630491. S2CID  23539265.
  16. ^ Феррейра, Карлос; Пьер, Жермен; Томпсон, Рид; Вернон, Хилари (9 июля 2020 г.). «Синдром Барта». Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  25299040 . Получено 28 ноября 2023 г. .
  17. ^ Suzuki-Hatano, Silveli; Saha, Madhurima; Rizzo, Skylar A.; Witko, Rachael L.; Gosiker, Bennett J.; Ramanathan, Manashwi; Soustek, Meghan S.; Jones, Michael D.; Kang, Peter B. (2018-08-02). "AAV-опосредованная замена гена TAZ восстанавливает митохондриальную и кардиоскелетную функцию при синдроме Барта". Human Gene Therapy . 30 (2): 139– 154. doi :10.1089/hum.2018.020. ISSN  1043-0342. PMC 6383582. PMID  30070157 . 
  18. ^ «Генная терапия заболеваний сердца и скелетных мышц показывает многообещающие результаты в доклинической модели | UF Health, University of Florida Health». 13 декабря 2018 г.
  19. ^ Коссон Л, Тутэн А, Симард Г, Кулик В, Матьяс Г, Гише А, Бласко Х, Маакарун-Вермес З, Вайян MC, Ле Канек С, Шантепи А, Лабарт Ф (май 2012 г.). «Синдром Барта у пациентки». Мол Генет Метаб . 106 (1): 115–20 . doi :10.1016/j.ymgme.2012.01.015. ПМИД  22410210.
  20. ^ Cantlay AM, Shokrollahi K, Allen JT, Lunt PW, Newbury-Ecob RA, Steward CG (сентябрь 1999 г.). «Генетический анализ гена G4.5 в семьях с подозрением на синдром Барта». Журнал педиатрии . 135 (3): 311– 5. doi :10.1016/S0022-3476(99)70126-5. PMID  10484795.
  • Митохондриальные нарушения в NINDS
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Барта&oldid=1254376898"