БКЛ3

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
БКЛ3
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBCL3 , BCL4, D19S37, В-клеточный ХЛЛ/лимфома 3, В-клеточный ХЛЛ/лимфома 3, коактиватор транскрипции, коактиватор транскрипции BCL3
Внешние идентификаторыОМИМ : 109560; МГИ : 88140; гомологен : 81738; Генные карты : BCL3; OMA :BCL3 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

602

12051

Ансамбль

ENSG00000069399

ENSMUSG00000053175

UniProt

Р20749

Q9Z2F6

RefSeq (мРНК)

NM_005178

NM_033601

RefSeq (белок)

NP_005169

NP_291079

Местоположение (UCSC)Хр 19: 44,75 – 44,76 МбХр 7: 19.54 – 19.56 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок, кодируемый В-клеточной лимфомой 3, представляет собой белок , который у людей кодируется геном BCL3 . [ 5] [6]

Этот ген является кандидатом на роль протоонкогена . Он идентифицируется по его транслокации в локус иммуноглобулина альфа в некоторых случаях лейкемии В-клеток . Белок, кодируемый этим геном, содержит семь анкириновых повторов , которые наиболее тесно связаны с теми, которые обнаружены в белках I каппа В. Этот белок функционирует как транскрипционный коактиватор , который активируется посредством своей ассоциации с гомодимерами NF-каппа В. Экспрессия этого гена может быть вызвана NF-каппа В, который является частью ауторегуляторной петли, которая контролирует ядерное местонахождение p50 NF-каппа В. [7]

Как и BCL2 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 и BCL10 , он имеет клиническое значение при лимфоме .

Взаимодействия

Было показано, что BCL3 взаимодействует с:

Клиническое значение

Генетические вариации в гене BCL3 связаны с болезнью Альцгеймера с поздним началом (LOAD) и хроническим лимфоцитарным лейкозом . Накопление β-амилоида в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера приводит к активации NF-κB , который индуцирует экспрессию BCL3 . [16] Повышенная экспрессия BCL3 наблюдалась в мозге пациентов с LOAD. [17]

Роль Bcl3 в солидных опухолях была установлена ​​благодаря способности Bcl3 способствовать метастазированию , не влияя на рост первичной опухоли или нормальную функцию молочной железы, в моделях ErbB2 -положительного рака молочной железы . [18] Дальнейшие исследования раскрыли роль Bcl3 в содействии прогрессированию других солидных опухолей. Роль Bcl3 в содействии признакам опухоли наиболее широко описана для распространенного колоректального рака ; где экспрессия Bcl3 повышается в >30% случаев колоректального рака и связана с плохим прогнозом. Например, в моделях колоректального рака было обнаружено, что повышенная экспрессия Bcl3 активирует сигнализацию AKT , [19] управляет фенотипом раковых стволовых клеток посредством усиления сигнализации β-катенина , [20] управляет опосредованным COX-2 ответом на воспалительные цитокины , [21] и защищает клетки колоректальной опухоли от повреждения ДНК . [22] Была рассмотрена роль Bcl3 в обеспечении множественных признаков рака при колоректальном канцерогенезе. [23]

Совсем недавно было показано, что другие сигнальные пути раковых клеток модулируются Bcl3. Они включают Wnt / бета-катенин через прямое взаимодействие белков; [20] Smad3 , через неизвестный механизм стабилизации белков [24] и транскрипционную регуляцию Stat3 . [25] [26]  Другие пути, на которые влияет активность Bcl3, включают фосфорилирование AKT через неизвестный механизм. [19]

Роль в терапии рака

Bcl3 также влияет на реакцию раковых клеток на лечение. Bcl3 способствует устойчивости к алкилирующей химиотерапии в глиомах , [27] к агентам, повреждающим ДНК при колоректальном раке, [22] и регулирует ген контроля иммунной контрольной точки рака PD-L1 в клетках рака яичников. [28]

Первое открытие маломолекулярного антиметастатического ингибитора Bcl3 было сообщено с использованием подхода виртуального дизайна и скрининга лекарств , нацеленного на белок-белковое взаимодействие между Bcl3 и партнерским белком p50. [29] Соединение , найденное в виртуальном скрининге, показало мощную внутриклеточную ингибирующую активность Bcl3 и привело к снижению сигнализации NF-κB , образования опухолевых колоний и миграции раковых клеток в клеточных моделях рака молочной железы in vitro . Ингибирование роста опухоли и антиметастатическая активность in vivo наблюдались в инвазивных моделях рака молочной железы без явной системной токсичности .

Разработка

TNA Therapeutics — единственная компания, занимающаяся разработкой ингибитора BCL3. TNAT-101 — это перорально биодоступный, низкомолекулярный ингибитор новой мишени BCL3. BCL3 — это транскрипционный регулятор множественных путей, критически важных для возникновения, поддержания и прогрессирования рака. Он играет важную роль в росте опухоли, гибели клеток, миграции, метастазах и жизнеспособности стволовых клеток рака.

https://www.tnatherapeutics.com/

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000069399 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000053175 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wulczyn FG, Naumann M, Scheidereit C (август 1992). "Кандидатный протоонкоген bcl-3 кодирует специфичный для субъединицы ингибитор фактора транскрипции NF-kappa B". Nature . 358 (6387): 597– 599. Bibcode :1992Natur.358..597W. doi :10.1038/358597a0. PMID  1501714. S2CID  4363340.
  6. ^ Ohno H, Takimoto G, McKeithan TW (март 1990). «Кандидатный протоонкоген bcl-3 связан с генами, участвующими в определении клеточной линии и контроле клеточного цикла». Cell . 60 (6): 991– 997. doi :10.1016/0092-8674(90)90347-H. PMID  2180580. S2CID  1919787.
  7. ^ "Ген Энтреза: BCL3 B-клеточный ХЛЛ/лимфома 3".
  8. ^ abcd Dechend R, Hirano F, Lehmann K, Heissmeyer V, Ansieau S, Wulczyn FG и др. (июнь 1999 г.). «Онкопротеин Bcl-3 действует как связующий фактор между NF-kappaB/Rel и ядерными корегуляторами». Oncogene . 18 (22): 3316– 3323. doi :10.1038/sj.onc.1202717. PMID  10362352. S2CID  2356435.
  9. ^ abc Na SY, Choi JE, Kim HJ, Jhun BH, Lee YC, Lee JW (октябрь 1999 г.). «Bcl3, белок IkappaB, стимулирует активацию трансактивации белка-1 и клеточную пролиферацию». Журнал биологической химии . 274 (40): 28491– 28496. doi : 10.1074/jbc.274.40.28491 . PMID  10497212.
  10. ^ "База данных молекулярных взаимодействий". Архивировано из оригинала 2006-05-06 . Получено 2012-05-08 .
  11. ^ ab Thornburg NJ, Pathmanathan R, Raab-Traub N (декабрь 2003 г.). «Активация комплексов гомодимера ядерного фактора каппаB p50/Bcl-3 при назофарингеальной карциноме». Cancer Research . 63 (23): 8293– 8301. PMID  14678988.
  12. ^ Науманн М., Вульчин Ф.Г., Шайдерайт С. (январь 1993 г.). «Предшественник NF-каппа B p105 и протоонкогенный продукт Bcl-3 представляют собой молекулы I каппа B и контролируют ядерную транслокацию NF-каппа B». Журнал ЭМБО . 12 (1): 213–222 . doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05647.x. ПМК 413194 . ПМИД  8428580. 
  13. ^ Heissmeyer V, Krappmann D, Wulczyn FG, Scheidereit C (сентябрь 1999 г.). «NF-kappaB p105 является мишенью киназ IkappaB и контролирует индукцию сигнала комплексов Bcl-3-p50». The EMBO Journal . 18 (17): 4766– 4778. doi :10.1093/emboj/18.17.4766. PMC 1171549. PMID  10469655 . 
  14. ^ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (март 1993). "Онкопротеин Bcl-3 напрямую трансактивируется через мотивы каппа B посредством ассоциации с ДНК-связывающими гомодимерами p50B". Cell . 72 (5): 729– 739. doi : 10.1016/0092-8674(93)90401-b . PMID  8453667.
  15. ^ Na SY, Choi HS, Kim JW, Na DS, Lee JW (ноябрь 1998 г.). «Bcl3, белок IkappaB, как новый коактиватор транскрипции рецептора ретиноида X». Журнал биологической химии . 273 (47): 30933– 30938. doi : 10.1074/jbc.273.47.30933 . PMID  9812988.
  16. ^ Nho K, Kim S, Horgusluoglu E, Risacher SL, Shen L, Kim D и др. (май 2017 г.). «Анализ ассоциации редких вариантов вблизи региона APOE с цереброспинальной жидкостью и нейровизуализационными биомаркерами болезни Альцгеймера». BMC Medical Genomics . 10 (Suppl 1): 29. doi : 10.1186/s12920-017-0267-0 . PMC 5461522 . PMID  28589856. 
  17. ^ Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D и др. (сентябрь 2021 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному с участием 1 126 563 человек выявляет новые локусы риска болезни Альцгеймера». Nature Genetics . 53 (9): 1276– 1282. doi :10.1038/s41588-021-00921-z. hdl : 1871.1/61f01aa9-6dc7-4213-be2a-d3fe622db488 . PMC 10243600 . PMID  34493870. S2CID  237442349. 
  18. ^ Wakefield A, Soukupova J, Montagne A, Ranger J, French R, Muller WJ, Clarkson RW (январь 2013 г.). «Bcl3 селективно способствует метастазированию опухолей молочной железы, вызванных ERBB2». Cancer Research . 73 (2): 745– 755. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-1321. PMID  23149915. S2CID  342425.
  19. ^ ab Urban BC, Collard TJ, Eagle CJ, Southern SL, Greenhough A, Hamdollah-Zadeh M и др. (июль 2016 г.). «Экспрессия BCL-3 способствует развитию колоректальных опухолей посредством активации сигнализации AKT». Gut . 65 (7): 1151– 1164. doi :10.1136/gutjnl-2014-308270. PMC 4941180 . PMID  26033966. 
  20. ^ ab Legge DN, Shephard AP, Collard TJ, Greenhough A, Chambers AC, Clarkson RW и др. (март 2019 г.). «BCL-3 способствует фенотипу стволовых клеток рака путем усиления сигнализации β-катенина в клетках колоректальной опухоли». Модели и механизмы заболеваний . 12 (3): dmm037697. doi :10.1242/dmm.037697. PMC 6451435. PMID 30792270  . 
  21. ^ Collard TJ, Fallatah HM, Greenhough A, Paraskeva C, Williams AC (май 2020 г.). «BCL‑3 стимулирует передачу сигналов циклооксигеназы‑2/простагландина E2 при колоректальном раке». International Journal of Oncology . 56 (5): 1304– 1313. doi : 10.3892/ijo.2020.5013 . hdl : 1983/bef31cac-06ce-4c40-99ed-d8e0ac1d04e1 . PMID  32319612. S2CID  216073785.
  22. ^ ab Parker C, Chambers AC, Flanagan DJ, Ho JW, Collard TJ, Ngo G и др. (июль 2022 г.). «Потеря BCL-3 повышает чувствительность клеток колоректального рака к повреждению ДНК путем нацеливания на гомологичную рекомбинацию» (PDF) . Восстановление ДНК . 115 : 103331. doi :10.1016/j.dnarep.2022.103331. hdl :1983/a562c74f-57b8-47be-b70e-d9e1984cfa3d. PMC 10618080 . PMID  35468497. S2CID  248220856. 
  23. ^ Легге DN, Чемберс AC, Паркер CT, Тиммс P, Коллард TJ, Уильямс AC (май 2020 г.). «Роль В-клеточной лимфомы-3 (BCL-3) в обеспечении отличительных признаков рака: последствия для лечения колоректального канцерогенеза». Канцерогенез . 41 (3): 249– 256. doi :10.1093/carcin/bgaa003. PMC 7221501 . PMID  31930327. 
  24. ^ Chen X, Cao X, Sun X, Lei R, Chen P, Zhao Y и др. (декабрь 2016 г.). «Bcl-3 регулирует сигнализацию TGFβ путем стабилизации Smad3 во время метастазов рака молочной железы в легкие». Cell Death & Disease . 7 (12): e2508. doi :10.1038/cddis.2016.405. PMC 5261001 . PMID  27906182. 
  25. ^ Wu J, Li L, Jiang G, Zhan H, Wang N (декабрь 2016 г.). «B-клеточный CLL/lymphoma 3 способствует пролиферации клеток глиомы и ингибирует апоптоз через онкогенный путь STAT3». Международный журнал онкологии . 49 (6): 2471– 2479. doi : 10.3892/ijo.2016.3729 . PMID  27748795.
  26. ^ Zhao H, Wang W, Zhao Q, Hu G, Deng K, Liu Y (октябрь 2016 г.). «BCL3 оказывает онкогенную функцию, регулируя STAT3 при раке шейки матки у человека». OncoTargets and Therapy . 9 : 6619– 6629. doi : 10.2147/OTT.S118184 . PMC 5087794. PMID  27822067. 
  27. ^ Wu L, Bernal GM, Cahill KE, Pytel P, Fitzpatrick CA, Mashek H и др. (Июль 2018 г.). «Экспрессия BCL3 способствует устойчивости к алкилирующей химиотерапии при глиомах». Science Translational Medicine . 10 (448): eaar2238. doi :10.1126/scitranslmed.aar2238. PMC 6613219 . PMID  29973405. 
  28. ^ Zou Y, Uddin MM, Padmanabhan S, Zhu Y, Bu P, Vancura A, Vancurova I (октябрь 2018 г.). «Протоонкоген Bcl3 индуцирует экспрессию иммунной контрольной точки PD-L1, опосредуя пролиферацию клеток рака яичников». Журнал биологической химии . 293 (40): 15483– 15496. doi : 10.1074/jbc.RA118.004084 . PMC 6177577. PMID  30135206 . 
  29. ^ Soukupová J, Bordoni C, Turnham DJ, Yang WW, Seaton G, Gruca A и др. (Май 2021 г.). «Открытие нового антиметастатического ингибитора Bcl3». Molecular Cancer Therapeutics . 20 (5): 775– 786. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-20-0283 . PMID  33649105. S2CID  232088625.

Дальнейшее чтение

  • Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (сентябрь 1992 г.). «Кандидатный онкопротеин Bcl-3 является антагонистом ингибирования, опосредованного p50/NF-kappa B». Nature . 359 (6393): 339– 342. Bibcode :1992Natur.359..339F. doi :10.1038/359339a0. PMID  1406939. S2CID  4322739.
  • Bhatia K, Huppi K, McKeithan T, Siwarski D, Mushinski JF, Magrath I (сентябрь 1991 г.). «Мышиный bcl-3: структура кДНК, картирование и зависящая от стадии экспрессия в В-лимфоцитах». Онкоген . 6 ( 9 ): 1569–1573 . PMID  1923524.
  • Mills FC, Brooker JS, Camerini-Otero RD (декабрь 1990 г.). «Последовательности переключаемых областей иммуноглобулина человека: последствия для рекомбинации и транскрипции». Nucleic Acids Research . 18 (24): 7305– 7316. doi :10.1093/nar/18.24.7305. PMC  332867. PMID  2124350 .
  • Crossen PE, Kennedy MA, Heaton DC, Morrison MJ (сентябрь 1993 г.). «Клонирование и секвенирование точки разрыва at(14;19), включающей область переключения C mu». Гены, хромосомы и рак . 8 (1): 60– 62. doi :10.1002/gcc.2870080110. PMID  7691160. S2CID  85217954.
  • McKeithan TW, Ohno H, Dickstein J, Hume E (ноябрь 1994 г.). «Геномная структура кандидата протоонкогена BCL3». Genomics . 24 (1): 120– 126. doi :10.1006/geno.1994.1588. PMID  7896265.
  • Zhang Q, Didonato JA, Karin M, McKeithan TW (июнь 1994 г.). «BCL3 кодирует ядерный белок, который может изменять субклеточное расположение белков NF-kappa B». Молекулярная и клеточная биология . 14 (6): 3915– 3926. doi : 10.1128 /MCB.14.6.3915. PMC  358758. PMID  8196632.
  • Fujita T, Nolan GP, ​​Liou HC, Scott ML, Baltimore D (июль 1993 г.). «Кандидатный протоонкоген bcl-3 кодирует транскрипционный коактиватор, который активируется через гомодимеры NF-kappa B p50». Genes & Development . 7 (7B): 1354– 1363. doi : 10.1101/gad.7.7b.1354 . PMID  8330739.
  • Науманн М., Вульчин Ф.Г., Шайдерайт К. (январь 1993 г.). «Предшественник NF-каппа B p105 и протоонкогенный продукт Bcl-3 представляют собой молекулы I каппа B и контролируют ядерную транслокацию NF-каппа B». Журнал ЭМБО . 12 (1): 213–222 . doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05647.x. ПМК  413194 . ПМИД  8428580.
  • Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (март 1993 г.). «Онкопротеин Bcl-3 напрямую трансактивируется через мотивы каппа B посредством ассоциации с ДНК-связывающими гомодимерами p50B». Cell . 72 (5): 729– 739. doi : 10.1016/0092-8674(93)90401-B . PMID  8453667.
  • Nolan GP, ​​Fujita T, Bhatia K, Huppi C, Liou HC, Scott ML, Baltimore D (июнь 1993 г.). «Протоонкоген bcl-3 кодирует ядерную молекулу I kappa B, которая преимущественно взаимодействует с NF-kappa B p50 и p52 зависимым от фосфорилирования образом». Молекулярная и клеточная биология . 13 (6): 3557– 3566. doi : 10.1128 /MCB.13.6.3557. PMC  359825. PMID  8497270.
  • Watanabe N, Iwamura T, Shinoda T, Fujita T (июнь 1997 г.). «Регулирование белков NFKB1 кандидатом на онкопротеин BCL-3: генерация гомодимеров NF-kappaB из цитоплазматического пула p50-p105 и ядерная транслокация». The EMBO Journal . 16 (12): 3609– 3620. doi :10.1093/emboj/16.12.3609. PMC  1169985. PMID  9218802 .
  • Банди DL, МакКейтан TW (декабрь 1997 г.). «Разнообразные эффекты фосфорилирования BCL3 на его модуляцию связывания гомодимера NF-kappaB p52 с ДНК». Журнал биологической химии . 272 ​​(52): 33132– 33139. doi : 10.1074/jbc.272.52.33132 . PMID  9407099.
  • Weyrich AS, Dixon DA, Pabla R, Elstad MR, McIntyre TM, Prescott SM, Zimmerman GA (май 1998). «Сигнально-зависимая трансляция регуляторного белка Bcl-3 в активированных тромбоцитах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5556– 5561. Bibcode : 1998PNAS...95.5556W. doi : 10.1073/pnas.95.10.5556 . PMC  20416. PMID  9576921 .
  • Na SY, Choi HS, Kim JW, Na DS, Lee JW (ноябрь 1998 г.). «Bcl3, белок IkappaB, как новый коактиватор транскрипции рецептора ретиноида X». Журнал биологической химии . 273 (47): 30933– 30938. doi : 10.1074/jbc.273.47.30933 . PMID  9812988.
  • Dechend R, Hirano F, Lehmann K, Heissmeyer V, Ansieau S, Wulczyn FG и др. (июнь 1999 г.). «Онкопротеин Bcl-3 действует как связующий фактор между NF-kappaB/Rel и ядерными корегуляторами». Oncogene . 18 (22): 3316– 3323. doi :10.1038/sj.onc.1202717. PMID  10362352. S2CID  2356435.
  • Na SY, Choi JE, Kim HJ, Jhun BH, Lee YC, Lee JW (октябрь 1999 г.). «Bcl3, белок IkappaB, стимулирует активацию трансактивации белка-1 и клеточную пролиферацию». Журнал биологической химии . 274 (40): 28491– 28496. doi : 10.1074/jbc.274.40.28491 . PMID  10497212.
  • Neumann M, Fries H, Scheicher C, Keikavoussi P, Kolb-Mäurer A, Bröcker E и др. (январь 2000 г.). «Дифференциальная экспрессия факторов Rel/NF-kappaB и октамера является отличительной чертой генерации и созревания дендритных клеток». Blood . 95 (1): 277– 285. doi :10.1182/blood.V95.1.277. PMID  10607713.
  • Brasier AR, Lu M, Hai T, Lu Y, Boldogh I (август 2001 г.). "NF-kappa B-индуцируемая экспрессия BCL-3 является ауторегуляторной петлей, контролирующей ядерное местонахождение p50/NF-kappa B1". Журнал биологической химии . 276 (34): 32080– 32093. doi : 10.1074/jbc.M102949200 . PMID  11387332.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BCL3&oldid=1238451875"