Азвудин
Противовирусный препарат
Азвудин
Клинические данные
Торговые наименования捷倍安, 双新艾克
Другие имена2′-Дезокси-2′-β-фтор-4′-азидоцитидин (FNC), RO-0622
Правовой статус
Правовой статус
  • США : исследуемый препарат
  • CN: Условное использование Rx
Фармакокинетические данные
Биодоступность83% (крыса, собака) [1]
Метаболизмпечень ( CYP3A ) [2]
Период полувыведения4 часа (собака) [1]
Идентификаторы
  • 4-Амино-1-[(2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-5-азидо-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]пиримидин-2-он
Номер CAS
  • 1011529-10-4 проверятьИ
CID PubChem
  • 24769759
DrugBank
  • DB16407
ChemSpider
  • 24717759
УНИИ
  • IJ2XP0ID0K
ChEMBL
  • ChEMBL519846
Химические и физические данные
ФормулаС 9 Н 11 Ф Н 6 О 4
Молярная масса286,223  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C1=CN(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-])O)F
  • InChI=1S/C9H11FN6O4/c10-5-6(18)9(3-17,14-15-12)20-7(5)16-2-1-4(11)13-8(16)19/h1-2,5-7,17-18H,3H2,(H2,11,13,19)/t5-,6-,7+,9+/m0/s1
  • Ключ:KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N

Азвудин — противовирусный препарат, действующий как ингибитор обратной транскриптазы . [3] Он был открыт для лечения гепатита С [4] и с тех пор исследовался на предмет использования против других вирусных заболеваний , таких как СПИД и COVID-19 [2] [5], для чего он получил условное одобрение в Китае. [6] [7]

Азвудин был впервые обнаружен в 2007 году. [8] Его стоимость составляет 350 китайских юаней за 7 дней лечения COVID по состоянию на ноябрь 2022 года [обновлять]. [9]

Медицинское применение

В июле 2021 года азвудин был условно одобрен в Китае по следующему показанию: «для лечения случаев высокой вирусной нагрузки ВИЧ-1 в сочетании с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы». В тексте одобрения он описан как двойной ингибитор обратной транскриптазы и Vif . [10]

В июле 2022 года азвудин получил экстренное условное одобрение для лечения COVID-19 у взрослых. [11] Считается, что он работает путем ингибирования фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в вирусе SARS-CoV-2 . [12] [13]

Побочные эффекты

По данным производителя, испытания фазы II азвудина в сочетании с доравирином и тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов с ВИЧ выявили профиль побочных эффектов, аналогичный, но более мягкий, чем у ламивудина в сочетании с двумя препаратами. Очень распространенные (> 10%) побочные эффекты включают головокружение, повышение уровня печеночных ферментов , рвоту и повышение уровня щелочной фосфатазы . Распространенные (> 1%) побочные эффекты включают тошноту, повышение уровня липидов в крови, лихорадку, бессонницу, усталость и диарею. Подробные цифры предоставлены Genuine на слайдах и в листке-вкладыше к лекарству . [14] [15] В начале листка-вкладыша на китайском языке имеется предупреждение в рамке , описывающее риск «снижения абсолютного количества нейтрофилов, повышения общего билирубина, повышения глутатионаминотрансферазы и повышения уровня глюкозы в крови». [15]

Небольшое (n=10) открытое пилотное исследование азвудина, используемого отдельно при COVID, не выявило никаких побочных эффектов. [16]

Нечеловеческие модели

Азвудин оказался мутагенным in vitro в тесте Эймса , тесте CHL и in vitro в микроядерном тесте на мышах. [17]

Азвудин токсичен для репродуктивной системы крыс и кроликов. Минимальная репродуктивная NOAEL , обнаруженная для самцов, составляет 5,0 мг/кг/день, а для самок — 0,5 мг/кг/день. Он выделяется с грудным молоком крыс; NOAEL для детенышей крыс составляет 1,5 мг/кг/день. [17]

Азвудин в основном токсичен для иммунной системы, костного мозга и пищеварительной системы модельных животных. Хронические NOAEL составляют 0,5 мг/кг/д (крыса, 3 месяца), 0,3 мг/кг/д (крыса, 26 недель) и 0,1 мг/кг/д (собака породы бигль, 1 месяц и 39 недель). [17] Для сравнения, хроническая доза для человека при лечении ВИЧ составляет 0,05 мг/кг/д, используя референтную дозу 3 мг и среднюю массу тела китайца 59,5 кг (2014). [ необходима цитата ]

История

Азвудин впервые был обнаружен в литературе в патенте, поданном Чан Цзюнь-бяо из Университета Чжэнчжоу . [8] Свое нынешнее название он получил в 2009 году, когда исследователи из Roche независимо друг от друга открыли его как ингибитор РНК-полимеразы вируса гепатита С in vitro . [4] В последующие годы китайские ученые протестировали его in vitro на ряде мишеней, наиболее важными из которых являются HBV (человеческий и утиный) и HTLV-1, два вируса с обратной транскриптазой . [18] [19] [20]

Впервые он был предложен в качестве лечения ВИЧ в 2011 году, когда тесты in vitro , проведенные группой Чанга, дали положительные результаты. [21] В 2014 году была изучена его пероральная фармакокинетика у крыс. [1] Исследование II фазы (NCT04109183) было завершено в марте 2019 года компанией Genuine Biotech. В августе 2020 года группа Чанга обнаружила, что вещество ингибирует vif in vitro . [22] В том же месяце китайский регулятор лекарственных средств (NMPA) решил ускорить процесс одобрения, назвав его первым в своем классе лекарством . [14] В июле 2021 года NMPA предоставил условное одобрение для ВИЧ-1. [7] Он был включен в рекомендации по лечению ВИЧ 2021 года Китайской медицинской ассоциацией и Китайским CDC, опубликованные в октябре того же года. [14] Любопытно, что по состоянию на декабрь 2022 года полные результаты исследования не были опубликованы ни в одном журнале, подробно описывающем схему эксперимента [обновлять]. [23] Части результатов показаны в монографии по препарату, а также в слайдах 2022 года, подготовленных Genuine для NHSA, которые доступны на веб-сайте последнего. [14]

Было обнаружено, что Азвудин подавляет некоторые коронавирусы in vitro около 2020 года, что привело к интересу к его использованию при COVID. Открытое пилотное исследование легких и умеренных случаев было проведено в 2020 году со слабо положительными результатами. [16] Испытание фазы III было проведено в 2022 году в Китае. В июле 2022 года китайский регулятор лекарственных средств предоставил условное одобрение на его использование для лечения COVID-19 после локального испытания фазы III. [6] Первоначально подробное описание указанного испытания не было опубликовано ни в одном журнале, но государственные СМИ цитировали некоторые цифры от разработчика: «40% клинического улучшения за 7 дней в группе FNC по сравнению с 11% в контрольной группе». [7] Неясно, как определяется такое «улучшение».

Четыре клинических испытания фазы III исследовали эффективность и безопасность азвудина у взрослых с легкой и средней степенью тяжести COVID-19. Результаты показывают, что азвудин может сократить время устранения определяемых уровней вируса (вирусной нагрузки) и улучшить симптомы быстрее, чем стандартное лечение. В испытаниях сообщалось, что он безопасен и имеет мало побочных эффектов. Однако некоторые исследования дали непоследовательные результаты с точки зрения улучшения симптомов и профилактики тяжелых заболеваний. Кроме того, исследования, как правило, включали меньшее количество участников, чем другие основные испытания препаратов для лечения COVID-19. [12] [13]

Общество и культура

Genuine владеет двумя различными торговыми наименованиями этого препарата: 双新艾克 (дословно «двойной новый ингибитор СПИДа») для использования при ВИЧ [14] и 捷倍安 (дословно «быстрый и сверхбезопасный») для использования при COVID. [7] Дженерики отсутствуют.

Geniune владеет одним патентом, связанным с препаратом: оригинальный патент 2007 года на весь класс 2'-фтор-4'-замещенных нуклеотидов, приобретенный у Университета Чжэнчжоу. [8] Два других китайских патента на синтез препарата можно найти в Google Patents, но владельцы, по-видимому, не связаны с Geniune. [24] Roche владеет одним патентом 2002 года, CNA028118480A (CN1516590A), на более широкий класс 4'-замещенных нуклеотидов. Патент был аннулирован в 2019 году после того, как Riboscience, его новый владелец, прекратил выплачивать пошлины. [25]

Ссылки

  1. ^ abc Peng Y, Cheng T, Dong L, Zhang Y, Chen X, Jiang J и др. (сентябрь 2014 г.). «Количественное определение 2'-дезокси-2'-β-фтор-4'-азидоцитидина в плазме крыс и собак с использованием жидкостной хроматографии-квадрупольного времени пролета и жидкостной хроматографии-тройной квадрупольной масс-спектрометрии: применение к исследованиям биодоступности и фармакокинетики». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 98 : 379–386. doi :10.1016/j.jpba.2014.06.019. PMID  24999865.
  2. ^ ab Liu Y, Liu B, Zhang Y, Peng Y, Huang C, Wang N и др. (июль 2017 г.). «Механизмы кишечной абсорбции 2'-дезокси-2'-β-фтор-4'-азидоцитидина, аналога цитидина для лечения СПИДа, и его взаимодействие с P-гликопротеином, белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью, и белком устойчивости к раку груди». European Journal of Pharmaceutical Sciences . 105 : 150–158. doi : 10.1016/j.ejps.2017.05.009. PMID  28487144. S2CID  4252337.
  3. ^ Wang RR, Yang QH, Luo RH, Peng YM, Dai SX, Zhang XJ и др. (2014). «Azvudine, новый нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, показал хорошие характеристики комбинирования лекарств и лучшее ингибирование штаммов, устойчивых к лекарствам, чем ламивудин in vitro». PLOS ONE . 9 (8): e105617. Bibcode : 2014PLoSO...9j5617W. doi : 10.1371/journal.pone.0105617 . PMC 4140803. PMID  25144636 . 
  4. ^ ab Smith DB, Kalayanov G, Sund C, Winqvist A, Maltseva T, Leveque VJ, et al. (Май 2009). «Разработка, синтез и противовирусная активность монофтор- и дифтораналогов 4'-азидоцитидина против репликации вируса гепатита С: открытие 4'-азидо-2'-дезокси-2'-фторцитидина и 4'-азидо-2'-дидезокси-2',2'-дифторцитидина». Журнал медицинской химии . 52 (9): 2971–2978. doi :10.1021/jm801595c. PMID  19341305.
  5. ^ Harrison C (апрель 2020 г.). «Коронавирус ускоряет повторное использование лекарств». Nature Biotechnology . 38 (4): 379–381. doi : 10.1038/d41587-020-00003-1 . PMID  32205870.
  6. ^ ab Ye Y (июль 2022 г.). «Китай одобряет первый отечественный противовирусный препарат COVID». Nature . doi :10.1038/d41586-022-02050-x. PMID  35883009. S2CID  251104078.
  7. ^ abcd «首个国产抗新冠口服药附条件获批上市» [Первый отечественный пероральный препарат против Covid, условно одобренный].新华网. 证券日报. 26 июля 2022 г. Архивировано из оригинала 9 августа 2022 г. Проверено 26 июля 2022 г.
  8. ^ abc Chang J, Bao X, Wang Q, Guo X, Wang W, Qi X. Приготовление 2′-фтор-4′-замещенных аналогов нуклеозидов в качестве противовирусных агентов. 20070807. Китайская патентная заявка №: CN 2007-10137548. Китайский патент №: CN 101177442A, 20080514.
  9. ^ «新冠口服药阿兹夫定片线上开售, 每瓶售价350元» [Таблетка азвудина, перорального препарата против COVID, доступна в Интернете по цене 350 юаней за бутылку]. Синьминьские вечерние новости . 19 ноября 2022 г. Проверено 28 декабря 2022 г. - через Beijing Daily (репост).
  10. ^ «国家药监局附条件批准阿兹夫定片上市» [NMPA условно одобряет таблетки азвудина]. www.nmpa.gov.cn (на китайском языке). 21 июля 2021 г.
  11. ^ "国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限"公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请" [NMPA выдает экстренное условное разрешение на регистрацию таблеток азвудина по дополнительному показанию (Hebei Genuine Biotech Co., Ltd.)]. www.nmpa.gov.cn. ​2022-07-25.
  12. ^ ab Zhu KW (2023). «Оценка эффективности и безопасности Азвудина при перспективном лечении COVID-19 на основе четырех клинических испытаний фазы III». Frontiers in Pharmacology . 14 : 1228548. doi : 10.3389/fphar.2023.1228548 . PMC 10484631. PMID  37693894 . 
  13. ^ ab Wang Y, Xie H, Wang L, Fan J, Zhang Y, Pan S, Zhou W, Chen Q, Liu X, Wu A, Zhang H, Wang J, Tian X (февраль 2024 г.). «Эффективность азвудина в снижении смертности пациентов с COVID-19: систематический обзор и метаанализ». Virology Journal . 21 (1): 46. doi : 10.1186/s12985-024-02316-y . PMC 10893615 . PMID  38395970. 
  14. ^ abcde Genuine Biotech (11 июля 2022 г.). «阿兹夫定片(双新艾克)» [Таблетки Азвудина (Шуангсинаике)]. NHSA.gov.cn. ​Архивировано из оригинала 06 сентября 2022 г.
  15. ^ ab «阿兹夫定片说明书» [Таблетки азвудина, монография] (PDF) . ДАННЫЕ УСУ . Проверено 3 января 2023 г.
  16. ^ ab Ren Z, Luo H, Yu Z, Song J, Liang L, Wang L и др. (октябрь 2020 г.). «Рандомизированное, открытое, контролируемое клиническое исследование таблеток Азвудина при лечении легкой и распространенной формы COVID-19, пилотное исследование». Advanced Science . 7 (19): e2001435. doi :10.1002/advs.202001435. PMC 7404576 . PMID  35403380. 
  17. ^ Центр обзора лекарств abc (Китай) (30 июня 2022 г.). «阿兹夫定片 (CXHS2000016-17) 申请上市技术审评报告» [вкладки «Азвудин» (CHXS2000016-17) запрос на отчет о технической проверке маркетинга] (PDF) . ДАННЫЕ УСУ . Проверено 3 января 2023 г.
  18. ^ Wang Q, Liu X, Wang Q, Zhang Y, Jiang J, Guo X и др. (апрель 2011 г.). «FNC, новый аналог нуклеозида, ингибирует пролиферацию клеток и рост опухолей в различных клетках человеческого рака». Биохимическая фармакология . 81 (7): 848–855. doi :10.1016/j.bcp.2011.01.001. PMID  21219886.
  19. ^ Zheng L, Wang Q, Yang X, Guo X, Chen L, Tao L и др. (2012). «Противовирусная активность FNC, 2'-дезокси-2'-β-фтор-4'-азидоцитидина, против репликации HBV у человека и уток». Antiviral Therapy . 17 (4): 679–687. doi :10.3851/IMP2094. PMID  22452880. S2CID  25576607.
  20. ^ Zhou Y, Zhang Y, Yang X, Zhao J, Zheng L, Sun C и др. (2012). «Новый аналог нуклеозида FNC эффективен против клинических изолятов HBV как дикого типа, так и резистентных к ламивудину». Antiviral Therapy . 17 (8): 1593–1599. doi : 10.3851/IMP2292 . PMID  22910281. S2CID  29382902.
  21. ^ Wang Q, Hu W, Wang S, Pan Z, Tao L, Guo X и др. (сентябрь 2011 г.). «Синтез новых аналогов 2'-дезокси-2'-фтор-4'-азидо нуклеозидов как эффективных средств против ВИЧ». European Journal of Medicinal Chemistry . 46 (9): 4178–4183. doi :10.1016/j.ejmech.2011.06.020. PMC 3164908 . PMID  21745701. 
  22. ^ Sun L, Peng Y, Yu W, Zhang Y, Liang L, Song C и др. (август 2020 г.). «Механистический взгляд на антиретровирусную эффективность 2'-дезокси-2'-β-фтор-4'-азидоцитидина (FNC) с длительным эффектом на профилактику ВИЧ-1». Журнал медицинской химии . 63 (15): 8554–8566. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00940. PMID  32678592. S2CID  220631451.
  23. ↑ Ли Г, Ван Ю, Де Клерк Э (апрель 2022 г.). «Одобренные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ за последнее десятилетие». Акта Фармасьютика Синика. Б.​ 12 (4): 1567–1590. дои : 10.1016/j.apsb.2021.11.009. ПМЦ 9279714 . ПМИД  35847492. 
  24. ^ Поиск по патентам Google, «阿兹夫定» (с кавычками), CN114149475A, CN111892636A.
  25. ^ Guokr.com (10 августа 2022 г.). «Футбольные фотографии». Хусю.com . Проверено 30 декабря 2022 г.

Дальнейшее чтение

  • Zhu KW (2023). «Оценка эффективности и безопасности Азвудина в перспективном лечении COVID-19 на основе четырех клинических испытаний фазы III». Frontiers in Pharmacology . 14 : 1228548. doi : 10.3389/fphar.2023.1228548 . PMC  10484631. PMID  37693894 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Azvudine&oldid=1227118459"