Атикапранть
Исследовательское антидепрессантное соединение

Фармацевтическая смесь
Атикапранть
Клинические данные
Другие именаJNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302
Пути
введения		Через рот [1]
Фармакокинетические данные
Биодоступность25% [1]
Период полувыведения30–40 часов [1]
Идентификаторы
  • 4-(4-{[(2 S )-2-(3,5-Диметилфенил)-1-пирролидинил]метил}}фенокси)-3-фторбензамид
Номер CAS
  • 1174130-61-0
CID PubChem
  • 44129648
ИУФАР/БПС
  • 9194
DrugBank
  • DB12341
ChemSpider
  • 28424203
УНИИ
  • DE4G8X55F5
КЕГГ
  • Д11831
ChEMBL
  • ChEMBL1921847
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID90151777
Химические и физические данные
ФормулаС26Н27ФН2О2​​​​​​​​
Молярная масса418,512  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC1=CC(=CC(=C1)[C@@H]2CCCN2CC3=CC=C(C=C3)OC4=C(C=C(C=C4)C(=O)N)F)C
  • InChI=1S/C26H27FN2O2/c1-17-12-18(2)14-21(13-17)24-4-3-11-29(24)16-19-5-8-22(9-6-19)31-25-10-7-20(26(28)30)15-23(25)27/h5-10,12-15,24H,3-4,11,16H2,1-2H3,(H2,28,30)/t24-/m0/s1
  • Ключ:ZHPMYDSXGRRERG-DEOSSOPVSA-N

Атикапрант , также известный под кодами разработки JNJ-67953964 , CERC-501 и LY-2456302 , является антагонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) , который разрабатывается для лечения большого депрессивного расстройства . [2] [3] [4] Ожидается, что регулирующая заявка на одобрение препарата будет подана к 2025 году. [2] Атикапрант принимается внутрь . [1]

Побочные эффекты атикапранта включают зуд , среди прочего. [4] [5] Атикапрант действует как селективный антагонист KOR, биологической мишени эндогенного опиоидного пептида динорфина . [3] Лекарство обладает хорошей селективностью к KOR по сравнению с μ -опиоидными рецепторами (MOR) и другими мишенями, относительно длительным периодом полувыведения от 30 до 40 часов и легко проникает через гематоэнцефалический барьер , оказывая центральное действие. [4] [6]  

Атикапрант был первоначально разработан Eli Lilly , некоторое время разрабатывался Cerecor, а в настоящее время разрабатывается Janssen Pharmaceuticals . [2] По состоянию на июль 2022 года он находится на III фазе клинических испытаний при большом депрессивном расстройстве. [2] Как и другие антагонисты каппа-опиоидов, которые в настоящее время проходят клинические исследования для лечения большой депрессии, его эффективность может быть снижена из-за компенсирующей активации провоспалительных цитокинов в микроглии в центральной нервной системе. [7]

Атикапрант также разрабатывался для лечения алкоголизма , расстройств, связанных с употреблением кокаина , и синдрома отмены никотина , но разработка по этим показаниям была прекращена. [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Атикапрант является мощным , селективным , короткодействующим (т. е. не «инактивирующим») антагонистом KOR (K i = 0,81 нМ против 24,0 нМ и 155 нМ для μ-опиоидного рецептора (MOR) и δ-опиоидного рецептора (DOR) соответственно; приблизительно 30-кратная селективность для KOR). [8] [9] [10] Было обнаружено, что препарат дозозависимо блокирует миоз, вызванный фентанилом, при дозах 25 мг и 60 мг у людей (с минимальной блокадой или без нее при дозах от 4 до 10 мг), что позволяет предположить, что препарат в значительной степени занимает и антагонизирует MOR при дозе не менее 25 мг, но не 10 мг или менее. [10] Однако более позднее исследование, оценивающее нейроэндокринные эффекты препарата у здоровых добровольцев и субъектов с историей кокаиновой зависимости, сообщило о наблюдениях, соответствующих умеренному антагонистическому действию MOR при дозе 10 мг. [11] В животных моделях депрессии было обнаружено, что атикапрант обладает мощной синергической эффективностью в сочетании с другими антидепрессантами, такими как циталопрам и имипрамин . [12]

Позитронно-эмиссионная томография показала, что KOR мозга были почти полностью насыщены препаратом через 2,5 часа после однократной дозы 10 мг, что подтверждает дозировки от 4 мг до 25 мг, в которых атикапранту предстоит пройти клинические испытания. [13] [14] Занятость составила 35% для дозы 0,5 мг и 94% для дозы 10 мг. [15] [14] Через 24 часа после приема дозы занятость рецепторов составила 19% для дозы 0,5 мг и 82% для дозы 25 мг. [15] [14] Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось, и все наблюдаемые побочные эффекты были легкими или умеренными и, как считалось, не были связаны с атикапрантом. [14]

Фармакокинетика

Биодоступность атикапранта при приеме внутрь составляет 25%. [ 1 ] Препарат быстро всасывается , максимальная концентрация достигается через 1–2 часа после приема. [1] Период полувыведения у здоровых людей составляет от 30 до 40 часов. [1] Циркулирующие уровни атикапранта увеличиваются пропорционально увеличению дозы. [1] Стабильные концентрации достигаются через 6–8 дней приема один раз в день. [1] Было показано, что атикапрант воспроизводимо проникает через гематоэнцефалический барьер . [13] [14]

История

Атикапрант был первоначально разработан компанией Eli Lilly под кодовым названием LY-2456302. [2] Впервые он появился в научной литературе в 2010 или 2011 году. [16] [17] Впервые соединение было запатентовано в 2009 году. [18]

В феврале 2015 года компания Cerecor Inc. объявила, что приобрела права у Eli Lilly на разработку и коммерциализацию LY-2456302 (под новым кодом разработки CERC-501). [19]

По состоянию на 2016 год атикапрант достиг фазы II клинических испытаний в качестве дополнения к антидепрессантной терапии при резистентной депрессии . [20] [12] Исследование фазы II атикапранта у заядлых курильщиков было начато в начале 2016 года, и результаты исследования ожидались до конца 2016 года. [14] Атикапрант не достиг своей основной конечной точки по отмене никотина в исследовании. [21]

В августе 2017 года было объявлено, что Cerecor продала свои права на атикапрант компании Janssen Pharmaceuticals . [22] [21] Janssen также экспериментировала с эскетамином для лечения депрессии по состоянию на 2017 год. [21]

Исследовать

Помимо большого депрессивного расстройства , атикапрант разрабатывался для лечения алкоголизма , расстройства, связанного с употреблением кокаина , и отмены курения . [2] Однако разработка по этим показаниям была прекращена. [2]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R и др. (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Трансляционная периоперативная и болевая медицина . 1 (2): 4–16 . PMC  4871611. PMID  27213169 .
  2. ^ abcdefgh "CERC 501". Адис Инсайт . 30 января 2018 г.
  3. ^ ab Browne CA, Wulf H, Lucki I (2022). «Каппа-опиоидные рецепторы в патологии и лечении большого депрессивного расстройства». В Liu-Chen LY, Inan S (ред.). Каппа-опиоидные рецепторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 271. стр.  493–524 . doi :10.1007/164_2020_432. ISBN 978-3-030-89073-5. PMID  33580854. S2CID  231908782.
  4. ^ abc Reed B, Butelman ER, Kreek MJ (2022). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов как потенциальные терапевтические средства для расстройств настроения и расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ». В Liu-Chen LY, Inan S (ред.). Каппа-опиоидные рецепторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 271. С.  473–491 . doi :10.1007/164_2020_401. ISBN 978-3-030-89073-5. PMID  33174064. S2CID  226305229.
  5. ^ Krystal AD, Pizzagalli DA, Smoski M, Mathew SJ, Nurnberger J, Lisanby SH и др. (май 2020 г.). «Рандомизированное исследование механизма применения подхода «быстрого провала» для оценки антагонизма κ-опиоидных рецепторов в качестве лечения ангедонии». Nature Medicine . 26 (5): 760– 768. doi :10.1038/s41591-020-0806-7. PMC 9949770 . PMID  32231295. S2CID  256839849. 
  6. ^ Dhir A (январь 2017 г.). «Исследовательские препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 26 (1): 9– 24. doi :10.1080/13543784.2017.1267727. PMID  27960559. S2CID  45232796.
  7. ^ Missig G, Fritsch EL, Mehta N, Damon ME, Jarrell EM, Bartlett AA и др. (январь 2022 г.). «Блокада каппа-опиоидных рецепторов усиливает воспалительные реакции, опосредованные микроглией». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 212 : 173301. doi : 10.1016/j.pbb.2021.173301. PMC 8748402. PMID  34826432 . 
  8. ^ Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA, Eberle EL, McKinzie JH, Kahl SD и др. (февраль 2014 г.). «LY2456302 — это новый, мощный, перорально биодоступный каппа-селективный антагонист с активностью в животных моделях, предсказывающей эффективность при расстройствах настроения и аддиктивных расстройствах». Neuropharmacology . 77 : 131– 144. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.09.021. PMID  24071566. S2CID  3230414.
  9. ^ Lowe SL, Wong CJ, Witcher J, Gonzales CR, Dickinson GL, Bell RL и др. (сентябрь 2014 г.). «Безопасность, переносимость и фармакокинетическая оценка однократных и многократно возрастающих доз нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 и взаимодействие препарата с этанолом у здоровых субъектов». Журнал клинической фармакологии . 54 (9): 968–978 . doi :10.1002/jcph.286. PMID  24619932. S2CID  14814449.
  10. ^ ab Rorick-Kehn LM, Witcher JW, Lowe SL, Gonzales CR, Weller MA, Bell RL и др. (октябрь 2014 г.). «Определение фармакологической селективности антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 с использованием пупиллометрии в качестве трансляционного биомаркера у крыс и людей». Международный журнал нейропсихофармакологии . 18 (2): pyu036. doi :10.1093/ijnp/pyu036. PMC 4368892. PMID  25637376 . 
  11. ^ Reed B, Butelman ER, Fry RS, Kimani R, Kreek MJ (март 2018 г.). «Повторное введение Opra Kappa (LY2456302), нового селективного антагониста KOP-r короткого действия, лицам с кокаиновой зависимостью и без нее». Neuropsychopharmacology . 43 (4): 928. doi :10.1038/npp.2017.245. PMC 5809790 . PMID  29422497. 
  12. ^ ab Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (9): 2021– 2032. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.03.040. PMID  24690494.
  13. ^ ab "Публикация сообщает о проникновении в мозг человека и целевом воздействии перорального антагониста каппа-опиоидных рецепторов Cerecor, CERC-501". BusinessWire . 11 декабря 2015 г.
  14. ^ abcdef Naganawa M, Dickinson GL, Zheng MQ, Henry S, Vandenhende F, Witcher J, et al. (Февраль 2016). "Занятость рецепторов κ-опиоидного антагониста LY2456302, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии и нового радиофармпрепарата 11C-LY2795050". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 356 (2): 260– 266. doi :10.1124/jpet.115.229278. PMC 4727157 . PMID  26628406. 
  15. ^ ab Placzek MS (август 2021 г.). «Визуализация каппа-опиоидных рецепторов в живом мозге с помощью позитронно-эмиссионной томографии». В Liu-Chen LY, Inan S (ред.). Каппа-опиоидный рецептор . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 271. стр.  547– 577. doi :10.1007/164_2021_498. ISBN 978-3-030-89073-5. PMID  34363128. S2CID  236947969.
  16. ^ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C и др. (март 2013 г.). «Синтез и оценка 11C-LY2795050 как радиофармпрепарата антагониста κ-опиоидных рецепторов для ПЭТ-визуализации». Журнал ядерной медицины . 54 (3): 455– 463. doi :10.2967/jnumed.112.109512. PMC 3775344 . PMID  23353688. 
  17. ^ Mitch CH, Quimby SJ, Diaz N, Pedregal C, de la Torre MG, Jimenez A и др. (декабрь 2011 г.). «Открытие аминобензилоксиариламидов как селективных антагонистов κ-опиоидных рецепторов: применение в доклинической разработке антагониста κ-опиоидных рецепторов для определения занятости рецептора». Журнал медицинской химии . 54 (23): 8000– 8012. doi :10.1021/jm200789r. PMID  21958337.
  18. ^ "WO2009094260A1 - селективный антагонист опиоидных рецепторов каппа". Google Patents . 13 января 2009 г. Получено 29 августа 2022 г.
  19. ^ "Cerecor укрепляет клиническую линейку с приобретением готового к фазе 2 антагониста каппа-опиоидных рецепторов у Eli Lilly and Company". cerecor.com . 20 февраля 2015 г. Архивировано из оригинала 2015-02-23 . Получено 18 марта 2015 г.
  20. ^ Ранкович З., Харгривз Р., Бингем М. (2012). Открытие лекарств для лечения психических расстройств. Королевское химическое общество. С.  314–317 . ISBN 978-1-84973-365-6.
  21. ^ abc Bushey R (август 2017 г.). «J&J добавляет новый препарат от депрессии в портфель». Журнал Drug Discovery and Development .
  22. ^ "Cerecor объявляет о продаже CERC-501 компании Janssen Pharmaceuticals, Inc". Marketwired . Август 2017. Архивировано из оригинала 2017-09-01 . Получено 2017-09-01 .

Дальнейшее чтение

  • Carlezon WA, Krystal AD (октябрь 2016 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов при психиатрических расстройствах: от лабораторных испытаний до клинических испытаний». Депрессия и тревога . 33 (10): 895–906 . doi :10.1002/da.22500. PMC  5288841. PMID  27699938 .
  • Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R и др. (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Трансляционная периоперационная и болевая медицина . 1 (2): 4–16 . PMC  4871611. PMID  27213169.
  • Dhir A (январь 2017 г.). «Исследовательские препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Мнение эксперта по исследуемым препаратам . 26 (1): 9– 24. doi :10.1080/13543784.2017.1267727. PMID  27960559. S2CID  45232796.
  • Reed B, Butelman ER, Kreek MJ (2017). «Эндогенная опиоидная система при наркомании и связанном с ней поведении». Current Opinion in Behavioral Sciences . 13 : 196–202 . doi :10.1016/j.cobeha.2016.12.002. ISSN  2352-1546. S2CID  53149180.
  • Ракеш Г., Пае К. У., Масанд П. С. (август 2017 г.). «За пределами серотонина: новые антидепрессанты будущего». Экспертный обзор нейротерапевтических средств . 17 (8): 777– 790. doi : 10.1080/14737175.2017.1341310. PMID  28598698. S2CID  205823807.
  • Helal MA, Habib ES, Chittiboyina AG (декабрь 2017 г.). «Селективные антагонисты каппа-опиоидных рецепторов для лечения наркомании, мы уже достигли цели?». European Journal of Medicinal Chemistry . 141 : 632–647 . doi :10.1016/j.ejmech.2017.10.012. PMID  29107424.
  • McHugh KL, Kelly JP (2018). «Модуляция центральной опиоидной системы как мишень антидепрессанта в моделях грызунов». Опиоидная система как интерфейс между когнитивными и мотивационными системами мозга . Прогресс в исследовании мозга. Том 239. С.  49–87 . doi :10.1016/bs.pbr.2018.07.003. ISBN 9780444641670. PMID  30314569.
  • Бейли С.Дж., Мужья С.М. (июнь 2018 г.). «Воздействие на сигнализацию опиоидных рецепторов при депрессии: нужны ли нам селективные антагонисты κ-опиоидных рецепторов?». Neuronal Signaling . 2 (2): NS20170145. doi : 10.1042/NS20170145 . PMC  7373229 . PMID  32714584.
  • Чавкин С (август 2018 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов как препараты для повышения устойчивости к стрессу при лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя». Нейропсихофармакология . 43 (9): 1803– 1804. doi :10.1038/s41386-018-0046-4. PMC  6046055. PMID  29752444 .
  • Krystal AD, Pizzagalli DA, Mathew SJ, Sanacora G, Keefe R, Song A и др. (декабрь 2018 г.). «Первая реализация подхода NIMH FAST-FAIL к разработке психиатрических препаратов». Nature Reviews. Drug Discovery . 18 (1): 82– 84. doi :10.1038/nrd.2018.222. PMC 6816017.  PMID 30591715  .
  • Lazar MA, McIntyre RS (2019). «Новые терапевтические цели для большого депрессивного расстройства». Нейробиология депрессии . С.  383–400 . doi :10.1016/B978-0-12-813333-0.00034-2. ISBN 9780128133330. S2CID  86782597.
  • Browne CA, Lucki I (сентябрь 2019 г.). «Нацеливание на опиоидную дисрегуляцию при депрессии для разработки новых терапевтических средств». Фармакология и терапия . 201 : 51–76 . doi :10.1016/j.pharmthera.2019.04.009. PMC 6859062.  PMID 31051197  .
  • Banks ML (2020). «Взлет и падение каппа-опиоидных рецепторов в исследованиях злоупотребления наркотиками». В Nader MA, Hurd YL (ред.). Расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 258. С.  147–165 . doi :10.1007/164_2019_268. ISBN 978-3-030-33678-3. PMC  7756963 . PMID  31463605.
  • Browne CA, Jacobson ML, Lucki I (2020). «Новые цели для лечения депрессии: терапия на основе опиоидов». Harvard Review of Psychiatry . 28 (1): 40–59 . doi :10.1097/HRP.00000000000000242. PMID  31913981. S2CID  210120636.
  • Jacobson ML, Browne CA, Lucki I (январь 2020 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов как потенциальные терапевтические средства для расстройств, связанных со стрессом». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 60 : 615–636 . doi :10.1146/annurev-pharmtox-010919-023317. PMID  31914893. S2CID  210121357.
  • Меркаданте С., Ромуальди П. (2020). «Терапевтический потенциал новых методов лечения на основе каппа-опиоидных рецепторов». Current Medicinal Chemistry . 27 (12): 2012–2020 . doi :10.2174/0929867326666190121142459. PMID  30666905. S2CID  58558833.
  • Атикапран - Eli Lilly and Company/Janssen Pharmaceuticals - AdisInsight
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Aticaprant&oldid=1248308128"