Арилсульфатаза B
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

АРСБ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыARSB , арилсульфатаза B, ASB, G4S, MPS6
Внешние идентификаторыОМИМ : 611542; МГИ : 88075; гомологен : 73870; GeneCards : ARSB; ОМА :ARSB - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

411

11881

Ансамбль

ENSG00000113273

ENSMUSG00000042082

UniProt

Р15848

Р50429

РефСек (мРНК)

NM_000046
NM_198709

NM_009712

RefSeq (белок)

NP_000037
NP_942002

NP_033842

Местоположение (UCSC)Хр 5: 78.78 – 78.99 МбХр 13: 93.91 – 94.08 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши
арилсульфатаза B
Кристаллографическая структура предполагаемой тетрамерной арилсульфатазы из Escherichia coli . [5]
Идентификаторы
СимволАРСБ
ген NCBI411
HGNC714
ОМИМ253200
РефСекNM_000046
UniProtР15848
Другие данные
Номер ЕС3.1.6.12
ЛокусХр. 5 p11-q13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Галсульфаза
ГОСТИНИЦА :галсульфаза
Клинические данные
Торговые наименованияНаглазим
Другие именаАриплаза
AHFS / Drugs.comПрофессиональные факты о наркотиках
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3 [6]
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • США : только ℞
  • ЕС : только по рецепту
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Идентификаторы
Номер CAS
  • 552858-79-4
DrugBank
  • DB01279
УНИИ
  • 59UA429E5G
КЕГГ
  • Д06565
ChEMBL
  • ChEMBL1201822
Химические и физические данные
ФормулаС 2529 Н 3843 С 689 О 716 Ю 16
Молярная масса55 868 .63  г·моль −1

Арилсульфатаза B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, хондроитинсульфатаза, хондроитиназа, ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфогидролаза, EC 3.1.6.12) — фермент , связанный с мукополисахаридозом VI (синдром Марото–Лами).

Арилсульфатаза B входит в группу ферментов арилсульфатазы, присутствующих в лизосомах печени , поджелудочной железы и почек животных. Целью фермента является гидролиз сульфатов в организме. ARSB делает это, расщепляя гликозаминогликаны (ГАГ), которые представляют собой большие молекулы сахара в организме. ARSB нацелен на два ГАГ, в частности: дерматансульфат и хондроитинсульфат . [7]

Было обнаружено более 130 мутаций ARSB, каждая из которых приводит к дефициту в организме. В большинстве случаев мутация происходит в одном нуклеотиде в последовательности. Дефицит арилсульфатазы B может привести к накоплению ГАГ в лизосомах [7] , что в свою очередь может привести к мукополисахаридозу VI.

Используемый в качестве фармацевтического препарата, фермент известен под международным непатентованным названием галсульфаза и продается под торговой маркой Naglazyme . [8] [9] [10] Галсульфаза была одобрена для медицинского применения в Соединенных Штатах в мае 2005 года и в Европейском Союзе в январе 2006 года. [11] [10] Галсульфаза показана для долгосрочной ферментозаместительной терапии у людей с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза VI (МПС VI; дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы; синдром Марото-Лами). [10]

График гидропатии Кайта-Дулитла: увеличить для лучшего просмотра

Структура

Первичная структура арилсульфатазы B Escherichia coli содержит первичную последовательность из 502 аминокислот. Ее вторичная структура довольно сложна и содержит многочисленные альфа-спирали (всего 20, содержащие 138 остатков) и бета-слои (всего 21 нить, содержащие 87 остатков). [5] Считается, что функциональный фермент является гомотетрамером . Из-за сложности вторичной структуры арилсульфатазы B присутствует много гидрофобных и гидрофильных областей, как показано на графике гидропатии Кайта-Дулиттла:

Медицинское применение

Галсульфаза используется для лечения взрослых и детей с мукополисахаридозом VI (МПС VI или синдром Марото-Лами). [10] Это заболевание вызвано отсутствием фермента, называемого N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, который необходим для расщепления веществ в организме, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). [10] Если фермент отсутствует, ГАГ не могут расщепляться и накапливаются в клетках. [10] Это вызывает признаки заболевания, наиболее заметными из которых являются короткое тело, большая голова и трудности с передвижением. [10] Заболевание обычно диагностируется у младенцев в возрасте от одного до пяти лет. [10] Было показано, что галсульфаза улучшает способность ходить и подниматься по лестнице. [12]

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) являются: сыпь, боль, крапивница, лихорадка, зуд, озноб, головная боль, тошнота, рвота, боль в животе и одышка. [12] Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими вмешательства, являются реакции, связанные с инфузией. [12]

Галсульфаза (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, рекомбинантная человеческая) получила статус орфанного препарата как от Европейской комиссии, так и от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [13] [14]

Роль в муковисцидозе

Было обнаружено, что экспрессия и активность ARSB связаны с функцией регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), мембранного канала, дефицитного при муковисцидозе . Измерения в клеточной линии муковисцидоза IB3 и ее производной клеточной линии C38, которая имеет функциональный CFTR, показали повышенную активность и экспрессию ARSB в линии C38. [15] Потенциатор CFTR VRT-532 повысил экспрессию и активность ARSB в клетках муковисцидоза до уровня нормальных бронхиальных эпителиальных клеток . [16]

Роль в злокачественных новообразованиях

ARSB изучался при различных видах рака. Культивируемые нормальные эпителиальные и миоэпителиальные клетки молочной железы имели значительно более высокую активность ARSB, чем культивируемые злокачественные клетки молочной железы. [17] Иммуногистохимия в толстой кишке показала снижение окрашивания мембраны ARSB при раке толстой кишки по сравнению с нормальной толстой кишкой, а также при злокачественных новообразованиях более высокой степени злокачественности. [18] Активность ARSB была ниже в злокачественной, чем в нормальной ткани простаты, а иммуноокрашивание микрочипов ткани простаты показало не только снижение окрашивания ARSB в ткани рака простаты с более высоким баллом по шкале Глисона , но и более низкое окрашивание у пациентов с рецидивирующим раком по сравнению с нерецидивирующим. Окрашивание ARSB было более значимым предиктором рецидива, чем тест на простат-специфический антиген (ПСА), что указывает на возможную будущую роль ARSB в качестве прогностического биомаркера рака простаты. [19] Дальнейшие доказательства того, что ARSB является супрессором опухолей, были получены с помощью молекулярных исследований в клеточных культурах, где ARSB был подавлен siRNA . Исследования показали, что уменьшение ARSB приводит к увеличению свободного галектина-3 , который сильнее прикрепляется к менее сульфатированному хондроитин-4-сульфату. Затем галектин-3 действует на факторы транскрипции AP-1, увеличивая экспрессию хондроитинсульфатного протеогликана версикана и SP-1, увеличивая экспрессию WNT9A . [20] [21] Другой механизм, посредством которого сниженный ARSB связан с канцерогенезом, заключается в увеличении связывания SHP2 с более сульфатированным хондроитин-4-сульфатом, что приводит к увеличению фосфорилирования p38 и MITF с последующим увеличением экспрессии GPNMB . [22]

Роль в метаболизме

Снижение доступности сульфата из-за нарушения активности ARSB было связано с усилением аэробного гликолиза , о чем свидетельствует увеличение NADH и NADPH , снижение потребления кислорода, увеличение внеклеточного закисления и сывороточного лактата , а также снижение митохондриального мембранного потенциала в клетках с подавленным ARSB и тканях мышей с нулевым ARSB . [23]

Экстрализосомальная локализация

Хотя в первую очередь это лизосомальный фермент, было также обнаружено, что ARSB локализуется на клеточной мембране гепатоцитов , синусоидальных эндотелиальных клетках и клетках Купфера в печени, а также на апикальных мембранах нормальных и злокачественных эпителиальных клеток толстой кишки и простаты с помощью иммуногистохимических и иммунофлуоресцентных исследований. Иммуноокрашивание мембран в толстой кишке и простате было ниже в злокачественных, чем в нормальных тканях, а также было ниже в злокачественных опухолях более высокой степени. [18] [19] [24] Анализ активности ARSB в мембранных и цитозольных фракциях культивируемых бронхиальных эпителиальных клеток показал, что активность была в несколько раз выше в мембранной фракции. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113273 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000042082 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab PDB : 3ED4 ​; Patskovsky Y, Ozyurt S, Gilmore M, Chang S, Bain K, Wasserman S, Koss J, Sauder MJ, Burley SK, Almo SC (2010). "Кристаллическая структура предполагаемой арилсульфатазы из Escherichia coli ". Всемирный банк данных по белкам . doi :10.2210/pdb3ed4/pdb.
  6. ^ ab "Применение Галсульфазы (Наглазима) во время беременности". Drugs.com . 11 декабря 2019 г. . Получено 23 апреля 2020 г. .
  7. ^ ab Национальная медицинская библиотека США. "ARSB", Genetics Home Resource, 7 ноября 2010 г., получено 22 ноября 2010 г.
  8. ^ Kim KH, Decker C, Burton BK (март 2008 г.). «Успешное лечение сложных инфузионных реакций у молодого пациента с мукополисахаридозом типа VI, получающего рекомбинантную человеческую арилсульфатазу B (галсульфазу [Naglazyme])». Pediatrics . 121 (3): e714–7. doi :10.1542/peds.2007-0665. PMID  18250117. S2CID  3298398.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2005). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рек. МНН): список 54». WHO Drug Information . 19 (3): 255. hdl : 10665/73503 .
  10. ^ abcdefgh "Naglazyme EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 23 апреля 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  11. ^ "Пакет одобрения препарата: Наглазим (Галсульфаза) NDA #125117". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 9 сентября 2005 г. Получено 23 апреля 2020 г.
  12. ^ abc "Раствор наглазимегалсульфазы". DailyMed . 14 апреля 2020 г. Получено 23 апреля 2020 г.
  13. ^ "EU/3/01/025". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 23 апреля 2020 г.
  14. ^ "Naglazyme Orphan Drug Designation and Approval" (Обозначение и одобрение орфанного препарата Наглазим). accessdata.fda.gov . 24 декабря 1999 г. Получено 23 апреля 2020 г.
  15. ^ Bhattacharyya S, Look D, Tobacman JK (2007). «Повышенная активность арилсульфатазы B в клетках кистозного фиброза после коррекции CFTR». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 380 (1–2): 122–7. doi :10.1016/j.cca.2007.01.021. PMID  17324393.
  16. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). «Влияние модификаторов CFTR на активность арилсульфатазы B при муковисцидозе и нормальных эпителиальных клетках бронхов человека». Pulmonary Pharmacology & Therapeutics . 36 : 22–30. doi : 10.1016/j.pupt.2015.11.005. PMID  26656789.
  17. ^ Bhattacharyya S, Tobacman JK (2007). «Стероидная сульфатаза, арилсульфатазы A и B, галактозо-6-сульфатаза и идуронатсульфатаза в клетках молочной железы и влияние сульфатированных и несульфатированных эстрогенов на активность сульфатазы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 103 (1): 20–34. doi :10.1016/j.jsbmb.2006.08.002. PMID  17064891. S2CID  10970204.
  18. ^ ab Prabhu SV, Bhattacharyya S, Guzman-Hartman G, Macias V, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2011). «Внелизосомальная локализация арилсульфатазы B в эпителии толстой кишки человека». Журнал гистохимии и цитохимии . 59 (3): 328–35. doi :10.1369/0022155410395511. PMC 3201152. PMID  21378286 . 
  19. ^ ab Feferman L, Bhattacharyya S, Deaton R, Gann P, Guzman G, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2013). "Арилсульфатаза B (N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза): потенциальная роль в качестве биомаркера при раке простаты". Рак простаты и заболевания простаты . 16 (3): 277–84. doi :10.1038/pcan.2013.18. PMC 3763935. PMID 23835622  . 
  20. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). «Арилсульфатаза B регулирует экспрессию версикана с помощью галектина-3 и AP-1 опосредованных транскрипционных эффектов». Oncogene . 33 (47): 5467–76. doi :10.1038/onc.2013.483. PMC 4024465 . PMID  24240681. 
  21. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). «Повышенная экспрессия толстой кишки Wnt9A через Sp1-опосредованные транскрипционные эффекты с участием арилсульфатазы B, хондроитин-4-сульфата и галектина-3». Журнал биологической химии . 289 (25): 17564–75. doi : 10.1074/jbc.M114.561589 . PMC 4067192. PMID  24778176 . 
  22. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). «Ингибирование активности фосфатазы следует за снижением активности сульфатазы и приводит к транскрипционным эффектам посредством устойчивого фосфорилирования фактора транскрипции MITF». PLOS ONE . 11 (4): e0153463. Bibcode : 2016PLoSO..1153463B. doi : 10.1371/journal.pone.0153463 . PMC 4831796. PMID  27078017 . 
  23. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). «Ограничение аэробного метаболизма из-за приобретенной или врожденной недостаточности арилсульфатазы B: новый подход к эффекту Варбурга». Scientific Reports . 6 : 32885. Bibcode :2016NatSR...632885B. doi :10.1038/srep32885. PMC 5015117 . PMID  27605497. 
  24. ^ Мицунага-Накацубо К, Кусуноки С, Каваками Х, Акасака К, Акимото Й (2009). «Клеточная поверхностная арилсульфатаза А и В на синусоидальных эндотелиальных клетках, гепатоцитах и ​​клетках Купфера в печени млекопитающих». Медицинская молекулярная морфология . 42 (2): 63–9. doi :10.1007/s00795-009-0447-x. PMID  19536613. S2CID  7523889.
  25. ^ Bhattacharyya S, Solakyildirim K, Zhang Z, Chen ML, Linhardt RJ, Tobacman JK (2010). «Уровень связанного с клетками IL-8 увеличивается в бронхиальных эпителиальных клетках после подавления арилсульфатазы B из-за секвестрации хондроитин-4-сульфатом». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 42 (1): 51–61. CiteSeerX 10.1.1.651.8409 . doi :10.1165/rcmb.2008-0482OC. PMID  19346317. 

Дальнейшее чтение

  • Brunelli MJ, Atallah ÁN, da Silva EM (сентябрь 2021 г.). «Заместительная ферментная терапия галсульфазой при мукополисахаридозе типа VI». Cochrane Database Syst Rev. 2021 ( 9): CD009806. doi : 10.1002 /14651858.CD009806.pub3 . PMC  8447860. PMID  34533215.
  • «Галсульфаза (Наглазим)». Common Drug Review. Оттава (Онтарио): Канадское агентство по лекарственным препаратам и технологиям в здравоохранении (CADTH). Ноябрь 2016 г. PMID  28121110.
  • Ferreira CR, Gahl WA (май 2017 г.). «Лизосомальные болезни накопления». Transl Sci Rare Dis . 2 (1–2): 1–71. doi :10.3233/TRD-160005. PMC  5685203. PMID  29152458 .
  • Медицинский словарь, Функция арилсульфатазы B.
  • База данных белков (PDB), структура арилсульфатазы.
  • Генетика Домашний справочник, Функция арилсульфатазы B.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P15848 (Арилсульфатаза B) на сайте PDBe-KB .
  • «Галсульфаза». Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
  • Галсульфаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Арилсульфатаза_B&oldid=1228149705"