Апикальный эктодермальный гребень
Апикальный эктодермальный гребень
Апикальный эктодермальный гребень — это область утолщенного эпителия на самом дистальном конце зачатка конечности. Зона поляризационной активности (ЗПА) находится в задней части зачатка конечности.
Подробности
Идентификаторы
латинскийcrista ectodermalis apicalis
ТЕэктодермальный гребень_by_E5.0.3.0.0.3.4 E5.0.3.0.0.3.4
Анатомическая терминология
[править на Wikidata]

Апикальный эктодермальный гребень ( AER ) — это структура, которая формируется из эктодермальных клеток на дистальном конце каждой почки конечности и действует как главный сигнальный центр для обеспечения правильного развития конечности. После того, как почка конечности вызывает формирование AER, AER и мезенхима конечности , включая зону поляризационной активности (ZPA), продолжают взаимодействовать друг с другом, чтобы направлять дальнейшее развитие конечности . [1]

Положение зачатка конечности, а следовательно, и AER, определяется границами экспрессии генов Hox в эмбриональном стволе. В этих положениях индукция роста клеток, как полагают, опосредуется положительной обратной связью факторов роста фибробластов (FGF) между промежуточной мезодермой , латеральной пластинчатой ​​мезодермой и поверхностной эктодермой . FGF8 в промежуточной мезодерме подает сигналы в латеральную мезодерму, ограничивая экспрессию FGF10 через промежуточные сигналы Wnt . Затем FGF10 в латеральной пластинчатой ​​мезодерме подает сигналы в поверхностную эктодерму, чтобы создать AER, которая экспрессирует FGF8. [2]

Известно, что AER экспрессирует FGF2 , FGF4 , FGF8 и FGF9 , тогда как мезенхима зачатка конечности экспрессирует FGF2 и FGF10 . Эксперименты по манипуляции эмбрионами показали, что некоторые из этих FGF сами по себе достаточны для имитации AER. [3]

Структура

Морфологически AER возникает как утолщение эктодермы на дистальном крае зачатка конечности. Эта отчетливая структура проходит вдоль передне-задней оси зачатка конечности и впоследствии отделяет дорсальную сторону конечности от ее вентральной стороны.

В зачатке крыла у куриных эмбрионов AER становится анатомически различимым на поздней стадии развития 18HH (соответствует 3-дневным эмбрионам), когда дистальные эктодермальные клетки зачатка приобретают столбчатую форму, отличающую их от кубической эктодермы. На стадии 20HH (соответствует 3,5-дневным эмбрионам) AER выглядит как полоска псевдостратифицированного эпителия , которая сохраняется до 23-24HH (соответствует 4-4,5-дневным эмбрионам). После этого AER постепенно уменьшается в высоту и в конечном итоге регрессирует. [4]

У эмбрионов мышей вентральная эктодерма формирующейся передней конечности на стадии E9.5 (эмбриональный день 9.5 [5] ) уже выглядит толще по сравнению с дорсальной эктодермой и соответствует раннему AER. [6] [7] К E10 это утолщение становится более заметным, поскольку эпителий теперь состоит из двух слоев и ограничивается вентрально-дистальным краем почки, хотя у живых особей его невозможно обнаружить с помощью светового микроскопа или сканирующей электронной микроскопии (СЭМ). [8] Между E10.5 и E11 формируется линейная и компактная AER с полистратифицированной эпителиальной структурой (3-4 слоя), которая располагается на дистальной дорсовентральной границе почки. [6] [8] [9] [10] Достигнув максимальной высоты, AER в почках конечностей мышей уплощается и в конечном итоге становится неотличимой от дорсальной и вентральной эктодермы. [8] [11] [12] Структура человеческого AER похожа на структуру мышиного AER. [13]

В дополнение к крыльям у цыплят и передним конечностям у мышей, грудные плавники у данио-рерио служат моделью для изучения формирования конечностей позвоночных. Несмотря на то, что процессы развития плавников и конечностей имеют много сходств, [14] они демонстрируют значительные различия, одним из которых является поддержание AER. В то время как у птиц и млекопитающих AER конечности сохраняется до конца стадии формирования пальцев и в конечном итоге регрессирует, AER плавника трансформируется в расширенную структуру, называемую апикальной эктодермальной складкой (AEF). [15] После перехода AER-AEF через 36 часов после оплодотворения AEF располагается дистальнее кольцевых кровеносных сосудов зачатка плавника. AEF потенциально функционирует как ингибитор роста плавника, поскольку удаление AEF приводит к образованию нового AER и впоследствии нового AEF. Кроме того, повторное удаление AF приводит к чрезмерному удлинению мезенхимы плавника, возможно, из-за длительного воздействия сигналов AER на мезенхиму плавника. [16] Недавно было обнаружено, что AER, который долгое время считался состоящим только из эктодермальных клеток, у данио-рерио на самом деле состоит как из мезодермальных, так и из эктодермальных клеток. [17]

Ассоциированные молекулы

Ассоциированные молекулы включают: [1]

  • FGF10 : Первоначально белки Tbx вызывают секрецию FGF10 клетками в латеральной пластинке мезодермы. Позднее экспрессия FGF10 ограничивается развивающейся мезенхимой конечности, где она стабилизируется WNT8C или WNT2B . Экспрессия FGF10 активирует секрецию WNT3A , который действует на AER и вызывает экспрессию FGF8. Мезенхима через секрецию FGF10 участвует в положительной обратной связи с AER через секрецию FGF8.
  • FGF8 : секретируется клетками апикального эктодермального гребня. Действует на клетки мезенхимы , поддерживая их пролиферативное состояние. Также побуждает мезенхимальные клетки секретировать FGF10, который действует через WNT3A , поддерживая экспрессию FGF8 в AER.
  • WNT3A : Действует как посредник в положительной обратной связи между AER и мезенхимой конечности. Активируется экспрессией FGF10, активирует экспрессию FGF8.
  • Shh : [18] [19] Секретируется ZPA в мезенхиме зачатка конечности. Создает градиент концентрации, который диктует формирование пяти отдельных пальцев. Палец 5 (мизинец) возникает в результате воздействия высоких концентраций Shh, в то время как палец 1 (большой палец) на противоположном конце спектра развивается в ответ на низкие концентрации Shh. Было показано, что экспрессия Shh во многих, но не во всех случаях, тесно связана с экспрессией гена Hox . Shh также (через Gremlin ) блокирует активность костного морфогенетического белка (BMP). Блокируя активность BMP, поддерживается экспрессия FGF в AER.
  • Гены Hox : [18] Отвечают за определение передне-задней оси организма и тесно связаны с формированием развивающейся конечности в сочетании с Shh. Влияют на активность белков TBX и FGF (и, возможно, Pitx1). Определяют, где будут формироваться зачатки конечностей и какие конечности там разовьются.

Разработка

Секреции FGF10 из мезенхимных клеток поля конечности взаимодействуют с эктодермальными клетками выше и вызывают образование AER на дистальном конце развивающейся конечности. Наличие дорсально-вентральной эктодермальной границы имеет решающее значение для образования AER – AER может образоваться только в этом разделении. [1]

Функция

AER действует в целях: [1]

  • Поддерживать мезенхиму конечности в митотически активном состоянии и сосредоточенной на своей задаче – дистальном отростке конечности. Это достигается секрецией FGF8 , который подает сигнал мезодермальным клеткам конечности продолжать пролиферацию, и секрецией FGF10 , который в итоге поддерживает AER.
  • Поддерживайте экспрессию молекул, которые устанавливают передне-заднюю ось. FGF , секретируемые AER, действуют на клетки мезенхимы, включая зону поляризующей активности (ZPA). Таким образом, AER заставляет ZPA продолжать секретировать Sonic hedgehog (Shh), который участвует в экспрессии гена Hox в установке передне-задней полярности в развивающейся конечности. Shh также активирует Gremlin , который ингибирует костные морфогенетические белки (BMP), которые обычно блокируют экспрессию FGF в AER. Таким образом, ZPA и AER поддерживают друг друга через положительную обратную связь с участием FGF, Shh и Gremlin.
  • Взаимодействуют с белками, которые определяют передне-заднюю и дорсально-вентральную оси, чтобы предоставлять инструкции относительно дифференциации и судьбы клеток. FGF, секретируемые AER, взаимодействуют с мезенхимой конечности, включая ZPA, чтобы вызвать дальнейшую экспрессию FGF и Shh . Затем эти сигналы регулируют экспрессию генов Hox , которые влияют на активность дифференциации и определяют, какие фенотипы примут клетки. Секретируемый Shh также активирует Gremlin, который ингибирует членов семейства BMP. BMP ингибируют экспрессию FGF в AER, поэтому FGF, секретируемый AER, в конечном итоге обеспечивает обратную связь (через Shh и Gremlin), которая будет определять клеточную дифференциацию, участвующую в формировании конечности.

Связь между экспрессией генов Hox и паттерном конечностей

Гены Hox , которые изначально устанавливают передне-заднюю ось всего эмбриона, продолжают участвовать в динамической регуляции развития конечностей даже после того, как были установлены AER и ZPA. Сложная коммуникация возникает, когда секретируемые AER FGF и секретируемый ZPA Shh инициируют и регулируют экспрессию генов Hox в развивающейся почке конечности. Хотя многие более тонкие детали еще предстоит выяснить, был обнаружен ряд существенных связей между экспрессией генов Hox и влиянием на развитие конечностей. Паттерн экспрессии генов Hox можно разделить на три фазы на протяжении развития почки конечности, что соответствует трем ключевым границам в проксимально-дистальном развитии конечности. Переход от первой фазы ко второй фазе отмечен введением Shh из ZPA. Переход в третью фазу затем отмечен изменениями в том, как мезенхима почки конечности реагирует на сигнал Shh. Это означает, что хотя сигнал Shh необходим, его эффекты со временем меняются, поскольку мезодерма готовится реагировать на него по-разному. Эти три фазы регуляции раскрывают механизм, посредством которого естественный отбор может независимо модифицировать каждый из трех сегментов конечностей – стилопод , зевгопод и аутопод . [18]

Гены Hox «физически связаны в четыре хромосомных кластера (Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd) [18] , и их физическое положение на хромосоме, по-видимому, коррелирует со временем и местом экспрессии. Например, большинство 3'-генов HOXC ( HOXC4 , HOXC5 ) экспрессируются только в передних конечностях (крыльях) у кур, в то время как больше 5'-генов ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) экспрессируются только в задних конечностях (ногах). Промежуточные гены ( HOXC6 , HOXC8 ) экспрессируются как в верхних, так и в нижних конечностях. Внутри зачатка конечности экспрессия также варьируется в зависимости от положения вдоль передне-задней оси. Так обстоит дело с HOXB9 , который наиболее сильно экспрессируется рядом с AER и уменьшается при движении спереди назад, что приводит к наименьшей экспрессии HOXB9 рядом с задней ZPA. Экспрессия HOXB9 обратно пропорциональна уровню экспрессии Shh, что имеет смысл, поскольку ZPA секретирует Shh. Гены HOXA и HOXD по большей части следуют за вложенными доменами экспрессии, в которых они активируются равномерно вдоль передне-задней оси самой конечности, но не передне-задней оси всего тела. В то время как гены HOXC и HOXB, как правило, ограничены определенными конечностями, HOXA и HOXD обычно экспрессируются во всех конечностях. HOXD9 и HOXD10 экспрессируются в развивающейся конечности по всей передне-задней оси, за ними следуют HOXD11 , HOXD12 , HOXD13 , каждый из которых экспрессируется в более задних областях, при этом HOXD13 ограничивается только самыми задними областями почки конечности. В результате экспрессия HOXD скапливается вокруг задней ZPA (где экспрессируются HOXD9, 10, 11, 12 и 13), в то время как меньшая экспрессия происходит вокруг AER, где экспрессируются только HOXD9 и HOXD10. [18]

Эксперименты по трансплантации

Обзор результатов

AER поддерживает рост конечностей посредством секреции FGF, клетки мезенхимы определяют идентичность [1]

Эти эксперименты показывают, что мезенхима конечности содержит необходимую информацию об идентичности конечности, но AER необходим для стимуляции мезенхимы к выполнению ее предназначения (стать рукой, ногой и т. д.)

  1. При удалении AER развитие конечности останавливается. Если на место AER добавить шарик FGF, нормальное развитие конечности продолжается.
  2. При добавлении дополнительного AER образуются две конечности.
  3. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой задних конечностей, вырастает задняя конечность.
  4. Когда мезенхима передних конечностей заменяется мезенхимой не конечностей, AER регрессирует и развитие конечностей останавливается.
  5. Когда AER из поздней почки конечности пересаживается в более раннюю почку конечности, конечность формируется нормально. Обратное — пересадка ранней почки конечности в позднюю почку конечности — также приводит к нормальному развитию конечности. Однако лежащая в основе мезодерма в зоне прогресса ''является'' судьбой, определенной. Если мезодерма зоны прогресса пересаживается вместе с AER, то формируются дополнительные пальцы рук/ног (при ранней трансплантации) или пальцы рук/ног формируются слишком рано (при поздней трансплантации).
Формирование AER зависит от дорсо-вентральной границы [1]

Точные сигналы микросреды, присутствующие на границе DV, имеют решающее значение для формирования AER. Когда зачаток конечности дорсализуется — например, у мутантов без конечностей — и не существует дорсо-вентральной границы, AER не может сформироваться, и развитие конечности останавливается.

Удаление/добавление AER

Удаление AER приводит к укороченным конечностям, где присутствует только стилопод . [20] Трансплантация дополнительного AER приводит к дублированию структур конечностей, обычно в виде зеркального отражения рядом с уже развивающейся конечностью. Зеркальное отражение является результатом того, что трансплантированный AER подчиняется сигналам от существующего ZPA.

Пропитанные FGF шарики могут имитировать AER

Имплантация пластиковой бусины, пропитанной FGF-4 или FGF-2, вызовет формирование зачатка конечности у эмбриона, но пролиферация прекратится преждевременно, если не будут добавлены дополнительные бусины для поддержания соответствующих уровней FGF. Имплантация достаточного количества бусинок может вызвать формирование «нормальной» дополнительной конечности в произвольном месте эмбриона. [21] [22]

Эктопическое формирование конечностей

Трансплантация AER на фланговую мезодерму между нормальными зачатками конечностей приводит к эктопическим конечностям. Если AER пересаживается ближе к зачатку передней конечности, эктопическая конечность развивается как передняя конечность. Если AER пересаживается ближе к зачатку задней конечности, эктопическая конечность развивается как задняя конечность . [ 23] Если AER пересаживается ближе к середине, эктопическая конечность имеет черты как передней, так и задней конечности. [24]

AER не определяет идентичность конечности

Трансплантация AER, которая дала бы начало руке (или крылу, поскольку эти эксперименты обычно проводятся на куриных эмбрионах) в область конечности, развивающуюся в ногу, не производит руку и ногу в одном и том же месте, а скорее две ноги. Напротив, трансплантация клеток из зоны прогресса развивающейся руки для замены зоны прогресса развивающейся ноги даст конечность со структурами ноги проксимально ( бедро , колено ) и структурами руки дистально ( кисть , пальцы ). Таким образом, именно мезодермальные клетки зоны прогресса, а не эктодермальные клетки AER, контролируют идентичность конечности. [25]

Время AER не определяет судьбу мезодермы

Сроки AER не регулируют спецификацию судьбы нижележащей мезодермы, как показано в одном наборе экспериментов. Когда AER из поздней почки конечности пересаживается в более раннюю почку конечности, конечность формируется нормально. Обратное — трансплантация ранней почки конечности в позднюю почку конечности — также приводит к нормальному развитию конечности. Однако нижележащая мезодерма в зоне прогресса является спецификацией судьбы. Если мезодерма зоны прогресса пересаживается вместе с AER, то формируются дополнительные пальцы рук/ног (для ранней → поздней трансплантации) или пальцы рук/ног формируются слишком рано (для поздней → ранней трансплантации). [20]

Ссылки

  1. ^ abcdef Гилберт, Скотт Ф. «Биология развития». 9-е изд., 2010 г.
  2. ^ Ohuchi H, Nakagawa T, Yamamoto A и др. (июнь 1997 г.). «Мезенхимальный фактор FGF10 инициирует и поддерживает рост зачатка конечности цыпленка посредством взаимодействия с FGF8, апикальным эктодермальным фактором». Development . 124 (11): 2235–44. doi :10.1242/dev.124.11.2235. PMID  9187149.
  3. ^ Martin GR (июнь 1998). «Роль FGF в раннем развитии конечностей позвоночных». Genes Dev . 12 (11): 1571–86. doi : 10.1101/gad.12.11.1571 . PMID  9620845.
  4. ^ Тодт, Уильям Л.; Фаллон, Джон Ф. (1984-04-01). «Развитие апикального эктодермального гребня в зачатке крыла цыпленка». Развитие . 80 (1): 21–41. doi :10.1242/dev.80.1.21. ISSN  1477-9129. PMID  6747526.
  5. ^ "Подробная хронология мыши - Эмбриология". Embryology.med.unsw.edu.au . Получено 14.12.2018 .
  6. ^ ab Bell, Sheila M; Schreiner, Claire M; Scott, William J (июнь 1998 г.). «Потеря идентичности вентральной эктодермы коррелирует с неспособностью сформировать AER в зачатке безногих задних конечностей». Механизмы развития . 74 (1–2): 41–50. doi : 10.1016/s0925-4773(98)00065-3 . ISSN  0925-4773. PMID  9651475.
  7. ^ Лумис, Синтия А.; Харрис, Эстер; Мишо, Жак; Вурст, Вольфганг; Хэнкс, Марк; Джойнер, Александра Л. (июль 1996 г.). «Ген Engrailed-1 у мышей и формирование вентральных конечностей». Nature . 382 (6589): 360–363. Bibcode :1996Natur.382..360L. doi :10.1038/382360a0. ISSN  0028-0836. PMID  8684466. S2CID  4326299.
  8. ^ abc Wanek, N.; Muneoka, K.; Holler-dinsmore, G.; Burton, R.; Bryant, SV (январь 1989). «Система стадий развития конечностей у мышей». Журнал экспериментальной зоологии . 249 (1): 41–49. doi :10.1002/jez.1402490109. ISSN  0022-104X. PMID  2926360.
  9. ^ Келли, РО; Фаллон, Дж. Ф. (1983). «Анализ замораживания-разрыва и морфометрический анализ щелевых контактов клеток зачатков конечностей: начальные исследования возможного механизма морфогенетической сигнализации во время развития». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 110 Pt A: 119–130. ISSN  0361-7742. PMID  6828478.
  10. ^ Мейер, РА; Коэн, МФ; Рекалде, С.; Закани, Дж.; Белл, СМ; Скотт, ВДж; Ло, КВ (1997). «Регуляция развития и асимметричная экспрессия гена, кодирующего щелевые контакты Cx43 в зачатке конечности мыши». Developmental Genetics . 21 (4): 290–300. doi :10.1002/(SICI)1520-6408(1997)21:4<290::AID-DVG6>3.0.CO;2-2. ISSN  0192-253X. PMID  9438343.
  11. ^ Юранд, А. (1965-05-18). «Ультраструктурные аспекты раннего развития зачатков передних конечностей у цыплят и мышей». Труды Королевского общества B: Биологические науки . 162 (988): 387–405. Bibcode : 1965RSPSB.162..387J. doi : 10.1098/rspb.1965.0045. ISSN  0962-8452. S2CID  84698867.
  12. ^ Го, Цюся; Лумис, Синтия; Джойнер, Александра Л. (декабрь 2003 г.). «Карта судьбы вентральной эктодермы конечностей мыши и апикального эктодермального гребня». Developmental Biology . 264 (1): 166–178. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.012 . ISSN  0012-1606. PMID  14623239.
  13. ^ Milaire, J (1965). «Аспекты морфогенеза конечностей у млекопитающих». Органогенез : 283–300.
  14. ^ Зунига, Эме; Лопес-Риос, Хавьер; Целлер, Рольф (декабрь 2009 г.). «Развитие зачатков конечностей позвоночных: переход к интегративному анализу органогенеза». Nature Reviews Genetics . 10 (12): 845–858. doi :10.1038/nrg2681. ISSN  1471-0064. PMID  19920852. S2CID  31202624.
  15. ^ Dane, PJ; Tucker, JB (июнь 1985). «Модуляция формы эпидермальных клеток и внеклеточного матрикса во время морфогенеза хвостового плавника у рыбы-зебры Brachydanio rerio». Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии . 87 : 145–161. ISSN  0022-0752. PMID  4031750.
  16. ^ Тамура, Кодзи; Каваками, Коичи; Ёкояма, Хитоши; Абэ, Гембу; Яно, Тору (2012-11-15). «Механизм роста грудных плавников у рыбок данио-рерио». Развитие . 139 (22): 2916–25. doi : 10.1242/dev.090324 . ISSN  1477-9129. PMID  22791899.
  17. ^ Карри, Питер Д.; Холл, Томас Э.; Вайдингер, Гилберт; Кнопф, Франциска; Коэн, Наоми; Нгуен, Фонг Д.; Вуд, Аласдер; Зоннтаг, Кармен; Бергер, Силке (июль 2016 г.). «Сомитный вклад в апикальный эктодермальный гребень необходим для формирования плавника». Nature . 535 (7613): 542–546. Bibcode :2016Natur.535..542M. doi :10.1038/nature18953. ISSN  1476-4687. PMID  27437584. S2CID  4462717.
  18. ^ abcde Нельсон, CE; и др. (1996). "Анализ экспрессии гена Hox в зачатке конечности цыпленка" (PDF) . Развитие . 122 (5): 1449–66. doi :10.1242/dev.122.5.1449. PMID  8625833.
  19. ^ Чжу, Цзяньцзянь; Накамура, Эйитиро; Нгуен, Минь-Тань; Бао, Сяочжун; Акияма, Харухико; Макем, Сьюзан (2008). «Разъединение контроля Sonic Hedgehog над паттерном и расширением развивающейся почки конечности». Developmental Cell . 14 (4): 624–632. doi : 10.1016/j.devcel.2008.01.008 . ISSN  1534-5807. PMC 8284562. PMID 18410737  . 
  20. ^ ab Rubin L, Saunders JW (май 1972). «Эктодермально-мезодермальные взаимодействия в росте зачатков конечностей у куриного эмбриона: постоянство и временные пределы эктодермальной индукции». Dev. Biol . 28 (1): 94–112. doi :10.1016/0012-1606(72)90129-7. PMID  4625230.
  21. ^ Fallon JF, López A, Ros MA, Savage MP, Olwin BB, Simandl BK (апрель 1994). "FGF-2: апикальный сигнал роста эктодермального гребня для развития конечностей цыпленка". Science . 264 (5155): 104–7. Bibcode :1994Sci...264..104F. doi :10.1126/science.7908145. PMID  7908145.
  22. ^ Niswander L, Tickle C, Vogel A, Booth I, Martin GR (ноябрь 1993 г.). «FGF-4 заменяет апикальный эктодермальный гребень и направляет рост и формирование конечности». Cell . 75 (3): 579–87. doi :10.1016/0092-8674(93)90391-3. PMID  8221896. S2CID  27128022.
  23. ^ Cohn MJ, Izpisúa-Belmonte JC, Abud H, Heath JK, Tickle C (март 1995). «Факторы роста фибробластов вызывают дополнительное развитие конечностей с боков куриных эмбрионов». Cell . 80 (5): 739–46. doi : 10.1016/0092-8674(95)90352-6 . PMID  7889567.
  24. ^ Ohuchi H, Takeuchi J, Yoshioka H и др. (январь 1998 г.). «Корреляция идентичности крыло-нога в эктопических химерных конечностях, индуцированных FGF, с дифференциальной экспрессией куриных Tbx5 и Tbx4». Development . 125 (1): 51–60. doi :10.1242/dev.125.1.51. PMID  9389663.
  25. ^ Цвиллинг Э. (1959). «Взаимодействие между эктодермой и мезодермой у химер зачатков конечностей утки и курицы». J. Exp. Zool . 142 (1): 521–32. doi :10.1002/jez.1401420124. PMID  13789035.
  • «Скелетно-мышечная система — развитие конечностей — апикальный эктодермальный гребень». Эмбриология Университета Нового Южного Уэльса. Июнь 2000 г. Архивировано из оригинала 17 июля 2011 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Апикальный_эктодермальный_гребень&oldid=1218341465"