Антифолат
Класс антиметаболитных препаратов
Дигидрофолатредуктаза (ДГФР)
Фолиевая кислота

Антифолаты — это класс антиметаболитных препаратов, которые противодействуют (то есть блокируют) действию фолиевой кислоты (витамина B 9 ). [1] Основная функция фолиевой кислоты в организме — быть кофактором различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пурина. Следовательно, антифолаты ингибируют деление клеток, синтез ДНК/РНК и репарацию, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, селективно ингибируют действие фолата в микробных организмах, таких как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов работают путем ингибирования дигидрофолатредуктазы (DHFR). [2]

Сравнение доступных агентов

ЛекарствоСортФармакологическая цельМиелосупрессивный эффекткатегория беременности в СШАПоказанияИзвестные побочные эффекты
Метотрексат [3]Противоопухолевые и иммунодепрессантыDHFR млекопитающих+++ХЗлокачественные новообразования (особенно гематологические злокачественные новообразования и остеосаркома ), внематочная беременность и аутоиммунные заболевания (особенно ревматоидный артрит , псориаз , гранулематоз с полиангиитом , синдром Гудпасчера и т. д.)Почечная или печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , инфекция, апластическая анемия, оппортунистические инфекции и желудочно-кишечные нарушения.
Пеметрексед [4]ПротивоопухолевыеDHFR млекопитающих, TS, GARFT+++ДНемелкоклеточная карцинома легкого и мезотелиомаТошнота, рвота, одышка, запор, боль в груди, диарея, потеря веса, стоматит , сыпь, лихорадка, периферическая невропатия, обезвоживание, почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема.
Прогуанил [5]ПротивомалярийныйПротозойный DHFR+/-СМалярия, профилактика и лечениеБоль в животе, головные боли, увеличение показателей функции печени, миалгия, тошнота, оппортунистические инфекции, диарея, рвота и т. д. Реже — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, печеночная недостаточность, анафилаксия и т. д.
Пириметамин [6]ПротивопротозойныйПротозойный DHFR+/-СМалярия, токсоплазмоз и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci.Синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия.
Триметоприм [7]Антимикробный препарат широкого спектра действияМикробный DHFR+/-СМногочисленные (особенно в сочетании с сульфаниламидами, сульфаметоксазолом); лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии , малярии и токсоплазмоза . Лечение мелиоидоза , шигеллеза , листериоза , инфекций мочевыводящих путей , острых инфекционных обострений хронического бронхита , профилактика инфекций у ВИЧ-инфицированных лиц, простейших циклоспор и т. д.Синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия.

Механизм

Многие из них являются в первую очередь ингибиторами DHFR, но ралтитрексед является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба фермента и третий фермент.

Антифолаты действуют специфически во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, являются цитотоксичными во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они оказывают более токсическое воздействие на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, а также клетки желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки полости рта), которые чаще реплицируют свою ДНК, и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих нераковых клеток, а также вызывают перечисленные побочные эффекты.

Ограничения

Побочные эффекты

Действие антифолатов направлено конкретно на быстро делящиеся клетки и, как правило, оказывает неблагоприятное воздействие на костный мозг , кожу и волосы . Поскольку фолат жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов категорически противопоказано во время беременности и несет в себе значительный тератогенный риск.

Низкие дозы метотрексата могут истощать запасы фолиевой кислоты и вызывать побочные эффекты, похожие на дефицит фолиевой кислоты . Как диеты с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительный прием фолиевой кислоты могут помочь снизить токсические побочные эффекты низкой дозы метотрексата, не снижая его эффективности. [8] [9] Любой, кто принимает низкую дозу метотрексата для лечения перечисленных выше проблем со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавки фолиевой кислоты.

Сопротивление

Хотя роль фолата в лечении рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается клеточным ответом. В ответ на снижение тетрагидрофолата (ТГФ) клетка начинает транскрибировать больше ДГФ-редуктазы, фермента, который восстанавливает ДГФ до ТГФ. Поскольку метотрексат является конкурентным ингибитором ДГФ-редуктазы, повышенные концентрации ДГФ-редуктазы могут преодолеть ингибирование препаратами.

В настоящее время разрабатывается множество новых препаратов для снижения резистентности к антифолатным препаратам . [10] [11]

Препараты, которые попутно являются антагонистами фолата

Название антифолат обычно относится к препаратам, антагонизм которых к фолату является преднамеренным. Напротив, есть некоторые другие препараты, из нескольких классов препаратов , которые антагонизируют фолат случайно, как неблагоприятный эффект , будь то легкий или сильный. Этот эффект часто не заметен, за исключением случаев, когда он вызывает дефект нервной трубки у плода, вынашиваемого женщиной, принимающей лекарство. К таким препаратам относятся некоторые противосудорожные препараты ( вальпроевая кислота , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин и примидон ) и триметоприм . Ламотриджин также является противосудорожным средством с известным (из испытаний in vitro ) слабым антифолатным эффектом. [12]

Смотрите также

  • Сульфаниламиды — класс противомикробных препаратов, действие которых направлено на ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты.

Ссылки

  1. ^ "NCI: антифолат".
  2. ^ Иван М. Компис; Халид Ислам; Рудольф Л. Тхен (2005). «Синтез ДНК и РНК: Антифолаты». Chem. Rev. 105 (2): 593–620. doi :10.1021/cr0301144. PMID  15700958.
  3. ^ "Trexall, Rheumatrex (метотрексат) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка Medscape . WebMD . Получено 10 января 2014 г. .
  4. ^ «Дозировка Алимта (пеметрексед), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Справочник Medscape . WebMD. 10 января 2014 г.
  5. ^ "Дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты палудрина (прогуанила) и многое другое". Справочник Medscape . WebMD . Получено 10 января 2014 г. .
  6. ^ "Дозировка Дараприма (пириметамин), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 12 января 2014 г. .
  7. ^ "Примсол, Пролоприм (триметоприм) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка Medscape . WebMD . Получено 10 января 2014 г. .
  8. ^ Morgan SL, Baggott JE, Alarcon GS (1997). «Метотрексат при ревматоидном артрите: всегда следует назначать фолиевую кислоту». BioDrugs . 8 (1): 164–75. doi :10.2165/00063030-199708030-00002. PMID  18020507. S2CID  26003509.
  9. ^ Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcon GS (1998). «Добавки фолиевой кислоты предотвращают дефицит фолата в крови и гипергомоцистеинемию во время длительной терапии ревматоидного артрита низкими дозами метотрексата: последствия для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний». Журнал ревматологии . 25 (3): 441–6. PMID  9517760.
  10. ^ Такимото CH (1996). «Новые антифолаты: фармакология и клиническое применение». Онколог . 1 (1 и 2): 68–81. doi : 10.1634/theoncologist.1-1-68 . PMID  10387971.
  11. ^ Gangjee A, Jain HD, Kurup S (сентябрь 2007 г.). «Последние достижения в области классических и неклассических антифолатов как противоопухолевых и противооппортунистических инфекционных агентов: часть I». Anti-Cancer Agents Med Chem . 7 (5): 524–42. doi :10.2174/187152007781668724. PMID  17896913. Архивировано из оригинала 2013-04-14.{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  12. ^ Брантон, Лоуренс (2011). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Антифолат&oldid=1247051974"