Аминокумарин

Класс антибиотических химических соединений

Аминокумарины — это класс антибиотиков , которые действуют путем ингибирования фермента ДНК-гиразы , участвующего в делении клеток бактерий . Они получены из видов Streptomyces , ^[1] наиболее известный представитель которых — Streptomyces coelicolor — был полностью секвенирован в 2002 году. ^[2] К антибиотикам аминокумаринового ряда относятся: ^[3]

Новобиоцин , Альбамицин ( Pharmacia и Upjohn )
Кумермицин
Хлоробиоцин

Структура

Ядро антибиотиков аминокумаринового ряда состоит из 3-амино-4,7-дигидроксикумаринового кольца, которое связано, например, с сахаром в 7-м положении и производным бензойной кислоты в 3-м положении. ^{[ необходима цитата ]}

Хлоробиоцин — это природный антибиотик, выделенный из нескольких штаммов Streptomyces , и отличается от новобиоцина тем, что метильная группа в 8-м положении кумаринового кольца новобиоцина заменена атомом хлора, а карбамоил в 3'-положении сахара нововиозы заменен 5-метил-2-пирролилкарбонильной группой. ^[4]

Механизм действия

Аминокумариновые антибиотики являются известными ингибиторами ДНК-гиразы . Антибиотики семейства аминокумаринов оказывают свою терапевтическую активность, прочно связываясь с субъединицей B бактериальной ДНК -гиразы , тем самым ингибируя этот важный фермент. ^[5] Они конкурируют с АТФ за связывание с субъединицей B этого фермента и ингибируют АТФ-зависимую суперспирализацию ДНК, катализируемую гиразой. ^[6] Исследования с помощью рентгеновской кристаллографии подтвердили связывание в сайте связывания АТФ, расположенном на субъединице gyrB ДНК-гиразы . ^[4] Их сродство к гиразе значительно выше, чем у современных фторхинолонов , которые также нацелены на ДНК-гиразу, но на субъединицу gyrA. ^[7]

Сопротивление

Устойчивость к этому классу антибиотиков обычно возникает в результате генетической мутации в субъединице gyrB. ^[8] Другие механизмы включают синтез de novo кумарин-устойчивой субъединицы гиразы B продуцентом новобиоцина S. sphaeroides . ^[7]

Клиническое применение

Клиническое применение этого класса антибиотиков было ограничено из-за низкой растворимости в воде, низкой активности против грамотрицательных бактерий ^[6] и токсичности in vivo этого класса антибиотиков. ^[9]

Ссылки

^ Хайде, Л. (2009). "Глава 18 Аминокумарины". Комплексные ферменты в микробном биосинтезе природных продуктов, часть B: Поликетиды, аминокумарины и углеводы . Методы в энзимологии. Т. 459. С. 437– 455. doi :10.1016/S0076-6879(09)04618-7. ISBN 9780123745910. PMID 19362650.
^ Бентли, SD; и др. (2002). "Полная последовательность генома модельного актиномицета "Streptomyces coelicolor" A3(2)". Nature . 417 (6885): 141– 147. Bibcode :2002Natur.417..141B. doi : 10.1038/417141a . PMID 12000953. S2CID 4430218.
^ Соня Илария Маффиоли (2014). «Обзор химиком различных классов антибиотиков». В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Бранди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон. (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и резистентность . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
^ ab Tsai, FTF; Singh, OM; Wonacott, AJ; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, RA; Breeze, AL; Poyser, JP; O'Brien, R.; et al. (1997). "Высокоразрешающая кристаллическая структура фрагмента гиразы B массой 24 кДа из E. coli в комплексе с одним из самых мощных ингибиторов кумарина, хлоробиоцином". Proteins . 28 (1): 41– 52. doi :10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b. PMID 9144789.
^ Галм, Юте, Хеллер, Стефани, Шапиро, Стюарт, Пейдж, Малкольм, Ли, Шу-Мин, Хайде, Лутц Антимикробная и ДНК-гиразо-ингибиторная активность новых производных хлоробиоцина, полученных с помощью мутасинтеза антимикробных агентов Chemother . 2004 48: 1307–1312
^ ab Максвелл, А.; Лоусон, Д.М. (2003). «АТФ-связывающий сайт топоизомераз типа II как мишень для антибактериальных препаратов». Curr Top Med Chem . 3 (3): 283– 303. doi :10.2174/1568026033452500. PMID 12570764.
^ ab Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). «Гены устойчивости производителей аминокумарина: два гена топоизомеразы типа II обеспечивают устойчивость к кумермицину A1 и хлоробиоцину». Antimicrob Agents Chemother . 47 (3): 869–77 . doi :10.1128/aac.47.3.869-877.2003. PMC 149333. PMID 12604514.
^ Фудзимото-Накамура, М.; Ито, Х.; Оямада, И.; Нишино, Т.; Ямагиши, Дж.-И. (2005). «Накопление мутаций в генах gyrB и parE связано с высоким уровнем устойчивости к новобиоцину у золотистого стафилококка». Antimicrob . Agents Chemother . 49 (9): 3810– 3815. doi :10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005. PMC 1195401. PMID 16127057.
^ А. Максвелл, Взаимодействие между препаратами кумаринового ряда и ДНК-гиразой. Mol. Microbiol . 9 (1993), стр. 681–686.

[1] Хайде, Л. (2009). "Глава 18 Аминокумарины". Комплексные ферменты в микробном биосинтезе природных продуктов, часть B: Поликетиды, аминокумарины и углеводы . Методы в энзимологии. Т. 459. С. 437– 455. doi :10.1016/S0076-6879(09)04618-7. ISBN 9780123745910. PMID 19362650.

[2] Бентли, SD; и др. (2002). "Полная последовательность генома модельного актиномицета "Streptomyces coelicolor" A3(2)". Nature . 417 (6885): 141– 147. Bibcode :2002Natur.417..141B. doi : 10.1038/417141a . PMID 12000953. S2CID 4430218.

[3] Соня Илария Маффиоли (2014). «Обзор химиком различных классов антибиотиков». В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Бранди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон. (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и резистентность . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.

[Tsai-4] Tsai, FTF; Singh, OM; Wonacott, AJ; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, RA; Breeze, AL; Poyser, JP; O'Brien, R.; et al. (1997). "Высокоразрешающая кристаллическая структура фрагмента гиразы B массой 24 кДа из E. coli в комплексе с одним из самых мощных ингибиторов кумарина, хлоробиоцином". Proteins . 28 (1): 41– 52. doi :10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b. PMID 9144789.

[5] Галм, Юте, Хеллер, Стефани, Шапиро, Стюарт, Пейдж, Малкольм, Ли, Шу-Мин, Хайде, Лутц Антимикробная и ДНК-гиразо-ингибиторная активность новых производных хлоробиоцина, полученных с помощью мутасинтеза антимикробных агентов Chemother . 2004 48: 1307–1312

[M-6] Максвелл, А.; Лоусон, Д.М. (2003). «АТФ-связывающий сайт топоизомераз типа II как мишень для антибактериальных препаратов». Curr Top Med Chem . 3 (3): 283– 303. doi :10.2174/1568026033452500. PMID 12570764.

[s-7] Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). «Гены устойчивости производителей аминокумарина: два гена топоизомеразы типа II обеспечивают устойчивость к кумермицину A1 и хлоробиоцину». Antimicrob Agents Chemother . 47 (3): 869–77 . doi :10.1128/aac.47.3.869-877.2003. PMC 149333. PMID 12604514.

[8] Фудзимото-Накамура, М.; Ито, Х.; Оямада, И.; Нишино, Т.; Ямагиши, Дж.-И. (2005). «Накопление мутаций в генах gyrB и parE связано с высоким уровнем устойчивости к новобиоцину у золотистого стафилококка». Antimicrob . Agents Chemother . 49 (9): 3810– 3815. doi :10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005. PMC 1195401. PMID 16127057.

[9] А. Максвелл, Взаимодействие между препаратами кумаринового ряда и ДНК-гиразой. Mol. Microbiol . 9 (1993), стр. 681–686.