Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы

Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы являются основным классом негемовых железосодержащих белков, которые катализируют широкий спектр реакций. Эти реакции включают реакции гидроксилирования, деметилирования, расширения кольца, замыкания кольца и десатурации. [1] [2] Функционально αKG-зависимые гидроксилазы сопоставимы с ферментами цитохрома P450 . Оба используют O 2 и восстановительные эквиваленты в качестве косубстратов и оба генерируют воду. [3]

Биологическая функция

αKG-зависимые гидроксилазы выполняют разнообразные функции. [4] [5] В таких микроорганизмах, как бактерии, αKG-зависимые диоксигеназы участвуют во многих биосинтетических и метаболических путях; [6] [7] [8] например, в E. coli фермент AlkB связан с восстановлением поврежденной ДНК . [9] [10] В растениях αKG-зависимые диоксигеназы участвуют в разнообразных реакциях метаболизма растений. [11] К ним относятся биосинтез флавоноидов [12] и биосинтез этилена. [13] У млекопитающих и людей αKG-зависимая диоксигеназа играет функциональную роль в биосинтезах (например, биосинтез коллагена [14] и биосинтез L-карнитина [15] ), посттрансляционных модификациях (например, гидроксилировании белков [16] ), эпигенетических регуляциях (например, деметилировании гистонов и ДНК [17] ), а также в качестве сенсоров энергетического метаболизма . [18]

Многие αKG-зависимые диоксигеназы также катализируют несопряженный оборот, в котором окислительное декарбоксилирование αKG в сукцинат и углекислый газ происходит в отсутствие субстрата. Каталитическая активность многих αKG-зависимых диоксигеназ зависит от восстанавливающих агентов (особенно аскорбата), хотя точные роли не поняты. [19] [20]

Каталитический механизм

αKG-зависимые диоксигеназы катализируют реакции окисления, включая один атом кислорода из молекулярного кислорода (O 2 ) в свои субстраты. Это преобразование сопряжено с окислением косубстрата αKG в сукцинат и диоксид углерода. [1] [2] При использовании меченого O 2 в качестве субстрата одна метка появляется в сукцинате, а другая — в гидроксилированном субстрате: [21] [22]

R 3 CH + O 2 + - O 2 CC(O)CH 2 CH 2 CO 2 - → R 3 C O H + CO 2 + - O O CCH 2 CH 2 CO 2 -

Первый шаг включает связывание αKG и субстрата с активным сайтом. αKG координируется как бидентатный лиганд с Fe(II), в то время как субстрат удерживается нековалентными силами в непосредственной близости. Затем молекулярный кислород связывается концом с Fe цис с двумя донорами αKG. Нескоординированный конец супероксидного лиганда атакует кетоуглерод, вызывая высвобождение CO2 и образуя промежуточное соединение Fe(IV)-оксо . Этот центр Fe=O затем насыщает субстрат кислородом с помощью механизма отскока кислорода . [1] [2]

Альтернативные механизмы не получили поддержки. [23]

Консенсусный каталитический механизм суперсемейства αKG-зависимых диоксигеназ.

Структура

Белок

Все αKG-зависимые диоксигеназы содержат консервативную двухцепочечную β-спиральную складку (DSBH, также известную как купин), которая образована двумя β-слоями. [24] [25]

Металлокофактор

Активный сайт содержит высококонсервативный мотив триады аминокислотных остатков 2-His-1-карбоксилата (HXD/E...H), в котором каталитически необходимый Fe(II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты/глутаминовой кислоты. Триада N 2 O связывается с одной гранью центра Fe, оставляя три лабильных участка на октаэдре для связывания αKG и O 2 . [1] [2] Похожий лицевой мотив связывания Fe, но с массивом his-his-his, обнаружен в цистеиндиоксигеназе .

Связывание субстрата и косубстрата

Связывание αKG и субстрата было проанализировано с помощью рентгеновской кристаллографии, расчетов молекулярной динамики и ЯМР-спектроскопии. Связывание кетоглутарата наблюдалось с использованием ингибиторов ферментов. [26]

Некоторые αKG-зависимые диоксигеназы связывают свой субстрат через механизм индуцированного соответствия. Например, значительные структурные изменения белка наблюдались при связывании субстрата для человеческой пролилгидроксилазы изоформы 2 (PHD2), [27] [28] [29] αKG-зависимой диоксигеназы, которая участвует в распознавании кислорода, [30] и изопенициллин N-синтазы (IPNS), микробной αKG-зависимой диоксигеназы. [31]

Упрощенный вид активного центра изоформы 2 пролилгидроксилазы (PHD2), человеческой αKG-зависимой диоксигеназы. Fe(II) координируется двумя имидазолами и одним карбоксилатом, предоставленными белком. Другие лиганды на железе, которые временно заняты αKG и O 2 , опущены для ясности.

Ингибиторы

Учитывая важную биологическую роль, которую играет αKG-зависимая диоксигеназа, было разработано много ингибиторов αKG-зависимой диоксигеназы. Ингибиторы, которые регулярно использовались для воздействия на αKG-зависимую диоксигеназу, включают N-оксалилглицин (NOG), пиридин-2,4-дикарбоновую кислоту (2,4-PDCA), 5-карбокси-8-гидроксихинолин, FG-2216 и FG-4592, которые были разработаны для имитации косубстрата αKG и конкурируют со связыванием αKG в активном центре фермента Fe(II). [32] [33] Хотя они являются мощными ингибиторами αKG-зависимой диоксигеназы, им не хватает селективности, и поэтому их иногда называют ингибиторами так называемого «широкого спектра». [34] Также были разработаны ингибиторы, которые конкурируют с субстратом, такие как ингибиторы на основе пептидила, которые нацелены на домен 2 человеческой пролилгидроксилазы (PHD2) [35] и Милдронат , молекула препарата, которая обычно используется в России и Восточной Европе, которая нацелена на гамма-бутиробетаин диоксигеназу . [36] [37] [38] Наконец, поскольку αKG-зависимые диоксигеназы требуют молекулярный кислород в качестве косубстрата, также было показано, что газообразные молекулы, такие как оксид углерода [39] и оксид азота [40] [41], являются ингибиторами αKG-зависимых диоксигеназ, предположительно, конкурируя с молекулярным кислородом за связывание в активном центре иона Fe(II).

Распространенные ингибиторы αKG-зависимых диоксигеназ. Они конкурируют с косубстратом αKG за связывание с активным центром Fe(II).

Анализы

Было разработано много анализов для изучения αKG-зависимых диоксигеназ, чтобы можно было получить такую ​​информацию, как кинетика ферментов, ингибирование ферментов и связывание лигандов. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) широко применяется для изучения αKG-зависимых диоксигеназ. [42] Например, были разработаны анализы для изучения связывания лигандов, [43] [44] [45] кинетики ферментов, [46] режимов ингибирования [47], а также конформационных изменений белков. [48] Масс-спектрометрия также широко применяется. Ее можно использовать для характеристики кинетики ферментов, [49] для руководства разработкой ингибиторов ферментов, [50] изучения связывания лигандов и металлов [51], а также анализа конформационных изменений белков. [52] Также использовались анализы с использованием спектрофотометрии, [53] например, те, которые измеряют окисление 2OG, [54] образование побочного продукта сукцината [55] или образование продукта. [56] Также применялись другие биофизические методы, включая (но не ограничиваясь ими) изотермическую титрационную калориметрию (ИТК) [57] и электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). [58] Также были разработаны и использованы радиоактивные анализы, использующие субстраты, меченые 14 C. [59] Учитывая, что αKG-зависимые диоксигеназы требуют кислорода для своей каталитической активности, также применялся анализ потребления кислорода. [60]

Дальнейшее чтение

  • Мартинес, Салетт; Хаузингер, Роберт П. (2015-08-21). «Каталитические механизмы оксигеназ, зависящих от Fe(II) и 2-оксоглутарата». Журнал биологической химии . 290 (34): 20702– 20711. doi : 10.1074/jbc.R115.648691 . ISSN  0021-9258. PMC 4543632.  PMID 26152721  .
  • Hegg EL, Que L Jr (декабрь 1997 г.). "2-His-1-карбоксилатная лицевая триада — возникающий структурный мотив в мононуклеарных негемовых железо(II) ферментах". Eur. J. Biochem . 250 (3): 625– 629. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.t01-1-00625.x . PMID  9461283..
  • Myllylä R, Tuderman L, Kivirikko KI (ноябрь 1977 г.). «Механизм реакции пролилгидроксилазы. 2. Кинетический анализ последовательности реакции». Eur. J. Biochem . 80 (2): 349–357 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1977.tb11889.x . PMID  200425.
  • Valegård K, Terwisscha van Scheltinga AC, Dubus A, Ranghino G, Oster LM, Hajdu J, Andersson I (январь 2004 г.). «Структурная основа образования цефалоспоринов в мононуклеарном железистом ферменте» (PDF) . Nat. Struct. Mol. Biol . 11 (1): 95– 101. doi :10.1038/nsmb712. PMID  14718929. S2CID  1205987.
  • Price JC, Barr EW, Tirupati B, Bollinger JM Jr, Krebs C (июнь 2003 г.). «Первая прямая характеристика высоковалентного промежуточного железа в реакции альфа-кетоглутарат-зависимой диоксигеназы: высокоспиновый комплекс FeIV в таурин/альфа-кетоглутарат диоксигеназе (TauD) из Escherichia coli». Биохимия . 42 (24): 7497– 7508. doi :10.1021/bi030011f. PMID  12809506.
  • Прошляков ДА, Хеншоу ТФ, Монтероссо ГР, Райл МДЖ, Хаузингер РП (февраль 2004 г.). "Прямое обнаружение кислородных интермедиатов в негемовом железном ферменте таурин/альфа-кетоглутарат диоксигеназе". J. Am. Chem. Soc . 126 (4): 1022– 1023. doi :10.1021/ja039113j. PMID  14746461.
  • Hewitson KS, Granatino N, Welford RW, McDonough MA, Schofield CJ (апрель 2005 г.). «Окисление 2-оксоглутаратными оксигеназами: негемовые железные системы в катализе и сигнализации». Phil. Trans. R. Soc. A. 363 ( 1829): 807– 828. Bibcode : 2005RSPTA.363..807H. doi : 10.1098/rsta.2004.1540. PMID  15901537. S2CID  8568103.
  • Wick CR, Lanig H, Jäger CM, Burzlaff N, Clark T (ноябрь 2012 г.). «Структурный анализ пролилгидроксилазы PHD2: молекулярная динамика и исследование DFT». Eur. J. Inorg. Chem . 2012 (31): 4973– 4985. doi : 10.1002/ejic.201200391 .

Ссылки

  1. ^ abcd Flashman E, Schofield CJ (февраль 2007 г.). «Самый универсальный из всех реактивных промежуточных продуктов?». Nat. Chem. Biol . 3 (2): 86– 87. doi : 10.1038/nchembio0207-86 . PMID  17235343.
  2. ^ abcd Hausinger RP (январь–февраль 2004 г.). «Fe(II)/α-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы и родственные ферменты». Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 39 (1): 21– 68. doi :10.1080/10409230490440541. PMID  15121720. S2CID  85784668.
  3. ^ Solomon EI, Decker A, Lehnert N (апрель 2003 г.). «Негемовые железосодержащие ферменты: контрасты с гемовым катализом». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (7): 3589– 3594. doi : 10.1073/pnas.0336792100 . PMC 152966. PMID  12598659 . 
  4. ^ Prescott AG, Lloyd MD (август 2000 г.). «Железо(II) и 2-оксокислотно-зависимые диоксигеназы и их роль в метаболизме». Nat. Prod. Rep . 17 (4): 367–383 . doi :10.1039/A902197C. PMID  11014338.
  5. ^ Loenarz C, Schofield CJ (январь 2011 г.). «Физиологические и биохимические аспекты гидроксилирования и деметилирования, катализируемого человеческими 2-оксоглутаратоксигеназами». Trends Biochem. Sci . 36 (1): 7– 18. doi :10.1016/j.tibs.2010.07.002. PMID  20728359.
  6. ^ Scotti JS, Leung IK, Ge W, Bentley MA, Paps J, Kramer HB, Lee J, Aik W, Choi H, Paulsen SM, Bowman LA, Loik ND, Horita S, Ho CH, Kershaw NJ, Tang CM, Claridge TD, Preston GM, McDonough MA, Schofield CJ (сентябрь 2014 г.). "Человеческое восприятие кислорода может иметь истоки в пролилгидроксилировании прокариотического фактора удлинения Tu". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 111 (37): 13331– 13336. Bibcode : 2014PNAS..11113331S. doi : 10.1073/pnas.1409916111 . PMC 4169948 . PMID  25197067. 
  7. ^ Clifton IJ, Doan LX, Sleeman MC, Topf M, Suzuki H, Wilmouth RC, Schofield CJ (июнь 2003 г.). «Кристаллическая структура карбапенемсинтазы (CarC)». J. Biol. Chem . 278 (23): 20843– 20850. doi : 10.1074/jbc.M213054200 . PMID  12611886. S2CID  9662423.
  8. ^ Кершоу, штат Нью-Джерси, Кейнс, М.Э., Слиман MC, Шофилд CJ (сентябрь 2005 г.). «Энзимология биосинтеза клавама и карбапенема». хим. Коммун. (34): 4251–4263 . doi : 10.1039/b505964j. ПМИД  16113715.
  9. ^ Ю, Бомина; Хант, Джон Ф. (25 августа 2009 г.). «Энзимологические и структурные исследования механизма неразборчивого распознавания субстратов ферментом окислительной репарации ДНК AlkB». Труды Национальной академии наук США . 106 (34): 14315– 14320. Bibcode : 2009PNAS..10614315Y. doi : 10.1073/pnas.0812938106 . PMC 2725012. PMID  19706517 . 
  10. ^ Ergel, Burçe; Gill, Michelle L.; Brown, Lewis; Yu, Bomina; Palmer, III, Arthur G.; Hunt, John F. (24 октября 2014 г.). «Динамика белков контролирует ход и эффективность каталитического реакционного цикла фермента репарации ДНК Escherichia coli AlkB». Журнал биологической химии . 289 (43): 29584– 29601. doi : 10.1074/jbc.M114.575647 . PMC 4207975. PMID  25043760 . 
  11. ^ Farrow SC, Facchini PJ (октябрь 2014 г.). "Функциональное разнообразие 2-оксоглутарат/Fe(II)-зависимых диоксигеназ в метаболизме растений". Front . Plant Sci . 5 : 524. doi : 10.3389/fpls.2014.00524 . PMC 4191161. PMID  25346740. 
  12. ^ Cheng AX, Han XJ, Wu YF, Lou HX (январь 2014 г.). «Функция и катализ 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ, участвующих в биосинтезе флавоноидов растений». Int. J. Mol. Sci . 15 (1): 1080–1095 . doi : 10.3390/ijms15011080 . PMC 3907857. PMID  24434621 . 
  13. ^ Zhang Z, Ren JS, Clifton IJ, Schofield CJ (октябрь 2004 г.). «Кристаллическая структура и механистические аспекты оксидазы 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты — этиленобразующего фермента». Chem. Biol . 11 (10): 1383– 1394. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.08.012 . PMID  15489165.
  14. ^ Myllyharju J (март 2003 г.). «Пролил-4-гидроксилазы, ключевые ферменты биосинтеза коллагена». Matrix Biol . 22 (1): 15– 24. doi :10.1016/S0945-053X(03)00006-4. PMID  12714038.
  15. ^ Leung IK, Krojer TJ, Kochan GT, Henry L, von Delft F, Claridge TD, Oppermann U, McDonough MA, Schofield CJ (декабрь 2010 г.). «Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы». Chem. Biol . 17 (12): 1316– 1324. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.09.016 . PMID  21168767.
  16. ^ Марколович, Сюзана; Уилкинс, Сара Э.; Шофилд, Кристофер Дж. (2015-08-21). «Гидроксилирование белков, катализируемое 2-оксоглутарат-зависимыми оксигеназами». Журнал биологической химии . 290 (34): 20712– 20722. doi : 10.1074/jbc.R115.662627 . ISSN  1083-351X. PMC 4543633. PMID 26152730  . 
  17. ^ Walport LJ, Hopkinson RJ, Schofield CJ (декабрь 2012 г.). «Механизмы человеческих гистонов и деметилаз нуклеиновых кислот». Curr. Opin. Chem. Biol . 16 ( 5– 6): 525– 534. doi :10.1016/j.cbpa.2012.09.015. PMID  23063108.
  18. ^ Салминен, А; Кауппинен, А; Каарниранта, К (2015). «2-Оксоглутарат-зависимые диоксигеназы являются сенсорами энергетического метаболизма, доступности кислорода и гомеостаза железа: потенциальная роль в регуляции процесса старения». Cell Mol Life Sci . 72 (20): 3897– 914. doi :10.1007/s00018-015-1978-z. PMC 11114064. PMID 26118662.  S2CID 14310267  . 
  19. ^ Myllylä R, Majamaa K, Günzler V, Hanauske-Abel HM, Kivirikko KI (май 1984). "Аскорбат потребляется стехиометрически в несвязанных реакциях, катализируемых пролил-4-гидроксилазой и лизилгидроксилазой". J. Biol. Chem . 259 (9): 5403– 5405. doi : 10.1016/S0021-9258(18)91023-9 . PMID  6325436.
  20. ^ Flashman E, Davies SL, Yeoh KK, Schofield CJ (март 2010 г.). «Исследование зависимости индуцируемых гипоксией факторных гидроксилаз (фактор, ингибирующий домен HIF и пролилгидроксилазы 2) от аскорбата и других восстанавливающих агентов» (PDF) . Biochem. J. 427 ( 1): 135–142 . doi :10.1042/BJ20091609. PMID  20055761.
  21. ^ Welford RW, Kirkpatrick JM, McNeill LA, Puri M, Oldham NJ, Schofield CJ (сентябрь 2005 г.). «Включение кислорода в сукцинатный побочный продукт железа(II) и 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ из бактерий, растений и людей». FEBS Lett . 579 (23): 5170– 5174. doi :10.1016/j.febslet.2005.08.033. hdl : 10536/DRO/DU:30019701 . PMID  16153644. S2CID  11295236.
  22. ^ Гжиска П.К., Аппельман Э.Х., Хаузингер Р.П., Прошляков Д.А. (март 2010 г.). «Понимание механизма железодиоксигеназы путем разрешения этапов, следующих за разновидностью FeIV = HO». Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (9): 3982–3987 . doi : 10.1073/pnas.0911565107 . ПМК 2840172 . ПМИД  20147623. 
  23. ^ Tarhonskaya H, Szöllössi A, Leung IK, Bush JT, Henry L, Chowdhury R, ​​Iqbal A, Claridge TD, Schofield CJ , Flashman E (апрель 2014 г.). «Исследования синтазы деацетоксицефалоспорина C подтверждают консенсусный механизм для 2-оксоглутаратзависимых оксигеназ». Биохимия . 53 (15): 2483– 2493. doi :10.1021/bi500086p. PMID  24684493.
  24. ^ McDonough MA, Loenarz C, Chowdhury R, ​​Clifton IJ, Schofield CJ (декабрь 2010 г.). «Структурные исследования оксигеназ, зависимых от 2-оксоглутарата человека». Curr. Opin. Struct. Biol . 20 (6): 659– 672. doi :10.1016/j.sbi.2010.08.006. PMID  20888218.
  25. ^ Clifton IJ, McDonough MA, Ehrismann D, Kershaw NJ, Granatino N, Schofield CJ (апрель 2006 г.). «Структурные исследования 2-оксоглутарат оксигеназ и связанных с ними двухцепочечных бета-спиральных белков». J. Inorg. Biochem . 100 (4): 644– 669. doi :10.1016/j.jinorgbio.2006.01.024. PMID  16513174.
  26. ^ You, Z.; Omura, S.; Ikeda, H.; Cane, DE; Jogl, G. (2007). «Кристаллическая структура негемовой железной диоксигеназы PtlH в биосинтезе пенталенолактона». J. Biol. Chem . 282 (2): 36552– 60. doi : 10.1074/jbc.M706358200 . PMC 3010413. PMID  17942405 . 
  27. ^ McDonough MA, Li V, Flashman E, Chowdhury R, ​​Mohr C, Liénard BM, Zondlo J, Oldham NJ, Clifton IJ, Lewis J, McNeill LA, Kurzeja RJ, Hewitson KS, Yang E, Jordan S, Syed RS, Schofield CJ (июнь 2006 г.). "Клеточное восприятие кислорода: кристаллическая структура фактора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией (PHD2)". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (26): 9814– 9819. Bibcode : 2006PNAS..103.9814M. doi : 10.1073/pnas.0601283103 . PMC 1502536 . PMID  16782814. 
  28. ^ Chowdhury R, ​​McDonough MA, Mecinović J, Loenarz C, Flashman E, Hewitson KS, Domene C , Schofield CJ (июль 2009). "Структурная основа связывания фактора, индуцируемого гипоксией, с чувствительными к кислороду пролилгидроксилазами". Structure . 17 (7): 981– 989. doi : 10.1016/j.str.2009.06.002 . PMID  19604478.
  29. ^ Chowdhury R, ​​Leung IK, Tian YM, Abboud MI, Ge W, Domene C , Cantrelle FX, Landrieu I, Hardy AP, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Claridge TD, Schofield CJ (август 2016 г.). "Структурная основа селективности домена деградации кислорода пролилгидроксилаз HIF". Nat. Commun . 7 : 12673. Bibcode : 2016NatCo...712673C. doi : 10.1038/ncomms12673. PMC 5007464. PMID  27561929 . 
  30. ^ William C, Nicholls L, Ratcliffe P, Pugh C, Maxwell P (2004). «Ферменты пролилгидроксилазы, которые действуют как датчики кислорода, регулирующие разрушение индуцируемого гипоксией фактора α». Advan. Enzyme Regul . 44 : 75–92 . doi :10.1016/j.advenzreg.2003.11.017. PMID  15581484.
  31. ^ Roach PL, Clifton IJ, Hensgens CM, Shibata N, Schofield CJ , Hajdu J, Baldwin JE (июнь 1997 г.). «Структура изопенициллин N-синтазы в комплексе с субстратом и механизм образования пенициллина». Nature . 387 (6635): 827– 830. doi : 10.1038/42990 . PMID  9194566. S2CID  205032251.
  32. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (август 2011 г.). «Ингибирование 2-оксоглутаратзависимых оксигеназ». Chem. Soc. Rev. 40 ( 8): 4364– 4397. doi :10.1039/c0cs00203h. PMID  21390379.
  33. ^ Yeh TL, Leissing TM, Abboud MI, Thinnes CC, Atasoylu O, Holt-Martyn JP, Zhang D, Tumber A, Lippl K, Lohans CT, Leung IK, Morcrette H, Clifton IJ, Claridge TD, Kawamura A, Flashman E, Lu X, Ratcliffe PJ, Chowdhury R, ​​Pugh CW, Schofield CJ (сентябрь 2017 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы ингибиторов HIF пролилгидроксилазы в клинических испытаниях». Chem. Sci . 8 (11): 7651– 7668. doi :10.1039/C7SC02103H. PMC 5802278. PMID 29435217  . 
  34. ^ Hopkinson RJ, Tumber A, Yapp C, Chowdhury R, ​​Aik W, Che KH, Li XS, Kristensen JB, King ON, Chan MC, Yeoh KK, Choi H, Walport LJ, Thinnes CC, Bush JT, Lejeune C, Rydzik AM, Rose NR, Bagg EA, McDonough MA, Krojer T, Yue WW, Ng SS, Olsen L, Brennan PE, Oppermann U, Muller-Knapp S, Klose RJ, Ratcliffe PJ, Schofield CJ , Kawamura A (август 2013 г.). "5-карбокси-8-гидроксихинолин — ингибитор 2-оксоглутаратоксигеназы широкого спектра действия, вызывающий транслокацию железа". Chem. Sci . 4 (8): 3110– 3117. doi :10.1039/C3SC51122G. PMC 4678600. PMID  26682036 . 
  35. ^ Kwon HS, Choi YK, Kim JW, Park YK, Yang EG, Ahn DR (июль 2011 г.). «Ингибирование домена пролилгидроксилазы (PHD) пептидами-аналогами субстрата». Bioorg. Med. Chem. Lett . 21 (14): 4325– 4328. doi :10.1016/j.bmcl.2011.05.050. PMID  21665470.
  36. ^ Sesti C, Simkhovich BZ, Kalvinsh I, Kloner RA (март 2006 г.). «Милдронат, новый ингибитор окисления жирных кислот и антиангинальный агент, уменьшает размер инфаркта миокарда, не влияя на гемодинамику». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 47 (3): 493– 9. doi : 10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2 . PMID  16633095. S2CID  45844835.
  37. ^ Liepinsh E, Vilskersts R, Loca D, Kirjanova O, Pugovichs O, Kalvinsh I, Dambrova M (декабрь 2006 г.). «Милдронат, ингибитор биосинтеза карнитина, вызывает увеличение содержания гамма-бутиробетаина и кардиопротекцию при изолированном инфаркте сердца крысы». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 48 (6): 314– 9. doi : 10.1097/01.fjc.0000250077.07702.23 . PMID  17204911. S2CID  1812127.
  38. ^ Хаяси Y, Киримото T, Асака N, Накано M, Таджима K, Мияке H, Мацуура N (май 2000). «Полезные эффекты MET-88, ингибитора гамма-бутиробетаингидроксилазы у крыс с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда». Европейский журнал фармакологии . 395 (3): 217– 24. doi :10.1016/S0014-2999(00)00098-4. PMID  10812052.
  39. ^ Мбенза Н.М., Насарудин Н., Вадаккедат П.Г., Патель К., Исмаил А.З., Ханиф М., Райт Л.Дж., Сароджини В., Хартингер К.Г., Люнг И.К. (июнь 2021 г.). «Монооксид углерода является ингибитором домена 2 пролилгидроксилазы HIF». ХимБиоХим . 22 (15): 2521–2525 . doi :10.1002/cbic.202100181. hdl : 11343/298654 . PMID  34137488. S2CID  235460239.
  40. ^ Metzen E, Zhou J, Jelkmann W, Fandrey J, Brüne B (август 2003 г.). «Оксид азота ухудшает нормоксическую деградацию HIF-1α путем ингибирования пролилгидроксилаз». Молекулярная биология клетки . 14 (8): 3470– 3481. doi :10.1091/mbc.E02-12-0791. PMC 181582. PMID  12925778 . 
  41. ^ Berchner-Pfannschmidt U, Yamac H, Trinidad B, Fandrey J (январь 2007 г.). «Оксид азота модулирует восприятие кислорода посредством индукции пролилгидроксилазы 2, зависящей от индуцируемого гипоксией фактора 1». Журнал биологической химии . 282 (3): 1788–1796 . doi : 10.1074/jbc.M607065200 . PMID  17060326. S2CID  26185260.
  42. ^ Мбенза Н.М., Вадаккедат П.Г., Макгилливрей DJ, Люнг И.К. (декабрь 2017 г.). «ЯМР-исследования негемовых Fe (II) и 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Дж. Неорг. Биохим . 177 : 384–394 . doi :10.1016/j.jinorgbio.2017.08.032. ПМИД  28893416.
  43. ^ Leung IK, Demetriades M, Hardy AP, Lejeune C, Smart TJ, Szöllössi A, Kawamura A, Schofield CJ , Claridge TD (январь 2013 г.). «Метод скрининга репортерного лиганда ЯМР для ингибиторов оксигеназы 2-оксоглутарата». J. Med. Chem . 56 (2): 547– 555. doi :10.1021/jm301583m. PMC 4673903 . PMID  23234607. 
  44. ^ Leung IK, Flashman E, Yeoh KK, Schofield CJ , Claridge TD (январь 2010 г.). «Использование релаксации растворителя ЯМР в воде для исследования взаимодействий связывания металлофермента с лигандом». J. Med. Chem . 53 (2): 867– 875. doi :10.1021/jm901537q. PMID  20025281.
  45. ^ Хан А, Лесняк РК, Брем Дж, Рыдзик АМ, Чой Х, Леунг ИК, Макдоноу МА, Шофилд КДж , Кларидж ТД (февраль 2017 г.). «Разработка и применение лигандных ЯМР-скрининговых анализов для γ-бутиробетаингидроксилазы». Med. Chem. Commun . 7 (5): 873– 880. doi : 10.1039/C6MD00004E . hdl : 2292/30083 .
  46. ^ Hopkinson RJ, Hamed RB, Rose NR, Claridge TD, Schofield CJ (март 2010 г.). «Мониторинг активности 2-оксоглутаратзависимых гистоновых деметилаз с помощью ЯМР-спектроскопии: прямое наблюдение формальдегида». ChemBioChem . 11 (4): 506– 510. doi :10.1002/cbic.200900713. PMID  20095001. S2CID  42994868.
  47. ^ Poppe L, Tegley CM, Li V, Lewis J, Zondlo J, Yang E, Kurzeja RJ, Syed R (ноябрь 2009 г.). «Различные режимы связывания ингибитора с пролилгидроксилазой путем комбинированного использования рентгеновской кристаллографии и ЯМР-спектроскопии парамагнитных комплексов». J. Am. Chem. Soc . 131 (46): 16654– 16655. doi :10.1021/ja907933p. PMID  19886658.
  48. ^ Bleijlevens B, Shivarattan T, Flashman E, Yang Y, Simpson PJ, Koivisto P, Sedgwick B, Schofield CJ , Matthews SJ (сентябрь 2008 г.). «Динамические состояния фермента репарации ДНК AlkB регулируют высвобождение продукта». EMBO Rep . 9 (9): 872– 877. doi :10.1038/embor.2008.120. PMC 2529343 . PMID  18617893. 
  49. ^ Flashman E, Bagg EA, Chowdhury R, ​​Mecinović J, Loenarz C, McDonough MA, Hewitson KS, Schofield CJ (февраль 2008 г.). «Кинетическое обоснование селективности по отношению к субстратам домена деградации, зависящего от кислорода на N- и C-конце, опосредованное петлевой областью пролилгидроксилаз, индуцируемых гипоксией». J. Biol. Chem . 283 (7): 3808– 3815. doi : 10.1074/jbc.M707411200 . PMID  18063574. S2CID  34893579.
  50. ^ Demetriades M, Leung IK, Chowdhury R, ​​Chan MC, McDonough MA, Yeoh KK, Tian YM, Claridge TD, Ratcliffe PJ, Woon EC, Schofield CJ (июль 2012 г.). «Динамическая комбинаторная химия с использованием бороновых кислот/эфиров бороната приводит к мощным ингибиторам оксигеназы». Angew. Chem. Int. Ed . 51 (27): 6672– 6675. doi :10.1002/anie.201202000. PMID  22639232.
  51. ^ Mecinović J, Chowdhury R, ​​Liénard BM, Flashman E, Buck MR, Oldham NJ, Schofield CJ (апрель 2008 г.). «Исследования ESI-MS домена 2 пролилгидроксилазы выявили новый сайт связывания металла». ChemMedChem . 3 (4): 569– 572. doi :10.1002/cmdc.200700233. PMID  18058781. S2CID  37628097.
  52. ^ Stubbs CJ, Loenarz C, Mecinović J, Yeoh KK, Hindley N, Liénard BM, Sobott F, Schofield CJ, Flashman E (май 2009 г.). «Применение метода протеолиза/масс-спектрометрии для исследования эффектов ингибиторов на структуру гидроксилазы». J. Med. Chem . 52 (9): 2799– 2805. doi :10.1021/jm900285r. PMID  19364117.
  53. ^ Proshlyakov DA, McCracken J, Hausinger RP (апрель 2016 г.). «Спектроскопический анализ 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ: TauD как пример». J. Biol. Inorg. Chem . 22 ( 2– 3): 367– 379. doi :10.1007/s00775-016-1406-3. PMC 5352539. PMID  27812832 . 
  54. ^ McNeill LA, Bethge L, Hewitson KS, Schofield CJ (январь 2005 г.). «Анализ на основе флуоресценции для 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Anal. Biochem . 336 (1): 125– 131. doi :10.1016/j.ab.2004.09.019. PMID  15582567.
  55. ^ Luo L, Pappalardi MB, Tummino PJ, Copeland RA, Fraser ME, Grzyska PK, Hausinger RP (июнь 2006 г.). «Анализ Fe(II)/2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ с помощью ферментативного обнаружения образования сукцината». Anal. Biochem . 353 (1): 69–74 . doi :10.1016/j.ab.2006.03.033. PMID  16643838.
  56. ^ Rydzik AM, Leung IK, Kochan GT, Thalhammer A, Oppermann U, Claridge TD, Schofield CJ (июль 2012 г.). «Разработка и применение флуоресцентного анализа на основе обнаружения фторида для γ-бутиробетаингидроксилазы». ChemBioChem . 13 (11): 1559– 1563. doi :10.1002/cbic.201200256. PMID  22730246. S2CID  13956474.
  57. ^ Huang CW, Liu HC, Shen CP, Chen YT, Lee SJ, Lloyd MD, Lee HJ (май 2016 г.). «Различные каталитические роли лигандов, связывающих металлы, в диоксигеназе 4-гидроксифенилпирувата человека» (PDF) . Biochem. J. 473 ( 9): 1179– 1189. doi :10.1042/BCJ20160146. PMID  26936969.
  58. ^ Flagg SC, Martin CB, Taabazuing CY, Holmes BE, Knapp MJ (август 2012 г.). «Скрининг хелатирующих ингибиторов домена 2 HIF-пролилгидроксилазы (PHD2) и фактора, ингибирующего HIF (FIH)». J. Inorg. Biochem . 113 : 25–30 . doi :10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002. PMC 3525482. PMID  22687491 . 
  59. ^ Cunliffe CJ, Franklin TJ, Gaskell RM (декабрь 1986 г.). «Анализ пролил-4-гидроксилазы с помощью хроматографического определения [14C]янтарной кислоты на ионообменных миниколонках». Biochem. J . 240 (2): 617– 619. doi :10.1042/bj2400617. PMC 1147460 . PMID  3028379. 
  60. ^ Ehrismann D, Flashman E, Genn DN, Mathioudakis N, Hewitson KS, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (январь 2007 г.). «Исследования активности гидроксилаз, индуцируемых гипоксией, с использованием анализа потребления кислорода». Biochem. J . 401 (1): 227– 234. doi :10.1042/BJ20061151. PMC 1698668 . PMID  16952279. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Альфа-кетоглутарат-зависимые_гидроксилазы&oldid=1225867781"