Аликафорсен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ДНК, d[(R)-P-тио](GCCCAAGCTGGCATCCGTCA) |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| ChEMBL |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 192 Н 244 Н 75 О 98 П 19 Ю 19 |
| Молярная масса | 6 368 .13 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
Аликафорсен (торговое название Камлиго ) — это антисмысловой олигонуклеотидный терапевтический препарат, который воздействует на информационную РНК для выработки человеческого рецептора ICAM-1 [1] и разрабатывается для лечения острых обострений заболеваний при умеренном и тяжелом воспалительном заболевании кишечника (ВЗК).
Аликафорсен подавляет выработку ICAM-1, которая является важной молекулой адгезии, участвующей в миграции лейкоцитов и перемещении к месту воспаления. До настоящего времени аликафорсену был присвоен статус орфанного препарата, и он назначается как нелицензированное лекарство в соответствии с международным законодательством для лечения резервуарного илеита и левостороннего язвенного колита . Учитывая положительные результаты открытого исследования и одной серии случаев у пациентов с хроническим рефрактерным резервуарным илеитом, FDA США согласилось на скользящую подачу заявки на получение лицензии для лечения резервуарного илеита.
Он был открыт компанией Ionis Pharmaceuticals (ранее Isis Pharmaceuticals), а в 2017 году компания Atlantic Healthcare plc взяла на себя разработку препарата для клизм при хроническом резервуарном илеите, рефрактерном к антибиотикам. [2]
Фармакология
ICAM-1 способствует экстравазации и активации лейкоцитов (белых кровяных клеток), что является частью процесса воспаления . [3] Аликафорсен подавляет активность белка ICAM-1 , разрушая кодирующую его мРНК с помощью механизма, основанного на РНКазе-H . [3]
По-видимому, он более эффективен в качестве местного лекарственного средства , чем при системном применении , что типично для антисмысловых препаратов. [3]
Клинические испытания
В рандомизированном клиническом исследовании фазы III с участием 299 пациентов с болезнью Крона, зависимой от стероидов, клинический ответ коррелировал с воздействием препарата, при этом значительная эффективность по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппе с наибольшей площадью под кривой, поэтому фармакодинамическое моделирование предполагает, что аликафорсен (ISIS 2302) может быть эффективной терапией при адекватных уровнях дозировки. [4]
В другом плацебо-контролируемом исследовании с 331 субъектом с активной болезнью Крона аликафорсен не продемонстрировал эффективности ни по одному из своих основных показателей исхода. Однако было высказано предположение о терапевтическом ответе в субпопуляции с повышенным уровнем сывороточного СРБ (С-реактивного белка) >2 мг/дл. Дифференциальный ответ подчеркивает смешанные симптомы большой подгруппы субъектов, чьи потребности, по-видимому, не удовлетворяются текущим дизайном клинического испытания. Существует потребность в более конкретных биомаркерах, которые четко могут определять тяжесть заболевания и подтипы болезни Крона и могут использоваться для объективного мониторинга ответа на заболевание. [5]
Химия
Аликафорсен представляет собой 20-звенный фосфоротиоатный модифицированный антисмысловой олигонуклеотид . [6]
История
Аликафорсен был открыт и первоначально разработан компанией Isis Pharmaceuticals [7] , которая в 2015 году сменила название на Ionis Pharmaceuticals .
Isis сотрудничала с Boehringer Ingelheim в разработке аликафорсена с 1995 года; эта сделка закончилась в 1999 году после того, как оба препарата для внутривенного и подкожного введения аликафорсена не прошли испытания фазы III при болезни Крона , и разработка этих формул по этому показанию была прекращена; разработка препарата для ревматоидного артрита была прекращена в том же году, и разработка препарата для трансплантации почек, по-видимому, также прекратилась в то же время. [7]
Компания переформулировала аликафорсен как клизму , и в период с 2004 по 2006 год были опубликованы три небольших исследования: открытое исследование при хроническом резервуарном илеите и два рандомизированных исследования при язвенном колите (ЯК); в исследованиях ЯК препарат не достиг своей первичной конечной точки улучшения через 6 недель, но показал лучший эффект в долгосрочной перспективе (между 18 и 30 неделями). [3]
Апостериорный метаанализ индивидуальных данных 200 пациентов из четырех исследований фазы 2, оценивающих ежевечернюю клизму аликафорсена 240 мг в течение шести недель, показал, что аликафорсен эффективен у пациентов с активным, дистальным, умеренным или тяжелым ЯК. Эффективность аликафорсена была длительной в этих подгруппах, со значительно улучшенной продолжительностью клинического ответа без поддерживающей терапии, что предполагает эффект модификации заболевания. Этот анализ предполагает, что клизма аликафорсена может обеспечить эффективный, потенциально длительный ответ при умеренном/тяжелом дистальном активном ЯК. [8]
В 2007 году компания Atlantic Healthcare выдала лицензию на использование препарата Аликафорсен. [9]
Использование клизменной формулы аликафорсена для лечения резервуарного илеита получило статус орфанного препарата в США в 2008 году [10] и получило то же самое в Европе в 2009 году. [11] Клизменная формула аликафорсена для резервуарного илеита получила обозначение FDA Fast Track . [12] В последующем многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 у 138 пациентов с активным, хроническим, антибиотикорезистентным первичным идиопатическим резервуарным илеитом была показана клинически значимая ремиссия в 34% частоты стула с 8% дельтой по сравнению с плацебо. Однако сопутствующие первичные конечные точки (адаптация шкалы Майо улучшения эндоскопической ремиссии и частоты дефекации) не были достигнуты, возможно, из-за высокого уровня прекращения лечения в 35%, что поставило под угрозу размер выборки, доступной для статистического анализа. Отказ от фоновой поддерживающей терапии способствовал такому высокому уровню прекращения лечения в этой сложной, гетерогенной группе пациентов. Кроме того, целесообразность эндоскопии в качестве первичной конечной точки остается под вопросом.
Atlantic Healthcare поставила более 350 курсов лечения клизмой аликафорсена по программе использования для названных пациентов/сострадательных целей. Клинические результаты, опубликованные в серии случаев, подтвердили стойкую ремиссию заболевания у пациентов с язвенным колитом без каких-либо побочных эффектов, связанных с лечением. [13]
• Публикации серии случаев UC, подтверждающие пролонгированную продолжительность действия:
Ø Журнал болезней пищеварения (ноябрь 2017 г.); 10/12 пациентов с левосторонним язвенным колитом/проктитом ответили на лечение, медиана стойкого ответа составила 18 недель
Ø Конгресс Gastrodagarna, Швеция (май 2016 г.); все 7 пациентов с дистальным язвенным колитом, завершивших лечение, ответили на терапию, 57% оставались в состоянии ремиссии в течение 5–20 месяцев
Ø Ирландское общество гастроэнтерологии (ноябрь 2014 г.); сообщается о достижении ремиссии у 57% пациентов с язвенным колитом с устойчивым ответом 1
Никаких побочных эффектов, связанных с приемом лекарственных средств, не было зарегистрировано ни при одном использовании клизмы с аликафорсеном.
Ссылки
- ^ "Alicaforsen". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Получено 28 апреля 2017 г. .
- ^ Greuter T, Rogler G (ноябрь 2017 г.). «Аликафорсен в лечении резервуарного илеита» (PDF) . Иммунотерапия . 9 (14): 1143–1152. doi :10.2217/imt-2017-0085. PMID 29067882. S2CID 31681751.
- ^ abcd Marafini I, Di Fusco D, Calabrese E, Sedda S, Pallone F, Monteleone G (май 2015 г.). «Антисмысловой подход к воспалительным заболеваниям кишечника: перспективы и проблемы». Drugs . 75 (7): 723–730. doi :10.1007/s40265-015-0391-0. PMID 25911184. S2CID 19072006.
- ^ Yacyshyn BR, Chey WY, Goff J, Salzberg B, Baerg R, Buchman AL и др. (июль 2002 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование индуцирующих ремиссию и щадящих стероиды свойств антисмыслового олигодезоксинуклеотида ICAM-1, аликафорсена (ISIS 2302), при активной стероидзависимой болезни Крона». Gut . 51 (1): 30–36. doi :10.1136/gut.51.1.30. PMC 1773277 . PMID 12077088.
- ^ Yacyshyn B, Chey WY, Wedel MK, Yu RZ, Paul D, Chuang E (февраль 2007 г.). «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование аликафорсена, антисмыслового ингибитора межклеточной адгезионной молекулы 1, для лечения субъектов с активной болезнью Крона». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 215–220. doi : 10.1016/j.cgh.2006.11.001 . PMID 17296530.
- ^ "Рекомендуемый список МНН 47" (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 16 (1). 2002.
- ^ ab Gewirtz AT, Sitaraman S (октябрь 2001 г.). "Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals". Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (10): 1401–1406. PMID 11890355.
- ^ Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (август 2013 г.). «Метаанализ с использованием индивидуальных данных пациентов: эффективность и продолжительность действия топического аликафорсена для лечения активного язвенного колита». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 38 (3): 284–293. doi : 10.1111/apt.12369 . PMID 23750909.
- ^ "Пресс-релиз: Atlantic Healthcare завершает приобретение портфеля противовоспалительных препаратов поздней стадии ICAM-1 | Evaluate". Atlantic Healthcare через Evaluate. 2 апреля 2007 г.
- ^ "Alicaforsen US Orphan designation". Orphanet . Получено 28 апреля 2017 г.
- ^ "EU/3/09/641 Orphan drug designation". Европейское агентство по лекарственным средствам. 9 июня 2009 г.
- ^ "Alicaforsen (AP 1007) - Профиль продукта". BioCentury . Получено 28 апреля 2017 г. .
- ^ Heetun Z, Gibson D, Keegan D, Byrne K, Mulcahy HE, Cullen G, Doherty G (июнь 2015 г.). «Клизма с удерживанием аликафорсена вызывает длительную ремиссию у пациентов с язвенным колитом». Irish Journal of Medical Science . 184 : S226.
Дальнейшее чтение
- Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (август 2013 г.). «Метаанализ с использованием индивидуальных данных пациентов: эффективность и продолжительность действия топического аликафорсена для лечения активного язвенного колита». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 38 (3): 284–293. doi : 10.1111/apt.12369 . PMID 23750909.
