Аброцитиниб
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Аброцитиниб
Клинические данные
Торговые наименованияЧибинко
Другие именаПФ-04965842
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса622008
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D [1]
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковИнгибитор янус-киназы
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Период полувыведения2,8–5,2 ч.
Выделение1,0–4,4% в неизмененном виде в моче
Идентификаторы
Номер CAS
  • 1622902-68-4
CID PubChem
  • 78323835
DrugBank
  • DB14973
ChemSpider
  • 68006894
УНИИ
  • 73SM5SF3OR
КЕГГ
  • Д11400
ChEMBL
  • ChEMBL3655081
Информационная карта ECHA100.251.498
Химические и физические данные
ФормулаС14Н21Н5О2S​​​​​​​​
Молярная масса323,42  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CCCS(=O)(=O)NC1CC(N(C)c2ncnc3[nH]ccc23)C1
  • ИнЧИ=1S/C14H21N5O2S/c1-3-6-22(20,21)18-10-7-11(8-10)19(2)14-12-4-5- 15-13(12)16-9-17-14/h4-5,9-11,18H,3,6-8H2,1-2H3,(H,15,16,17)/t10-,11+
  • Ключ:IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N

Аброцитиниб , продаваемый под торговой маркой Cibinqo , — это лекарство , используемое для лечения атопического дерматита (экземы). [8] [9] Это ингибитор Янус-киназы , разработанный компанией Pfizer . [8] [9] Он принимается внутрь . [8]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), головную боль, угри, простой герпес (вирусная инфекция полости рта или половых органов), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови (фермент, выделяемый в кровь при повреждении мышц), рвоту, головокружение и боль в верхней части живота. [9]

Аброцитиниб был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в декабре 2021 года [9] и в Соединенных Штатах в январе 2022 года. [10] [11]

Медицинское применение

В ЕС аброцитиниб показан для лечения умеренного и тяжелого атопического дерматита у взрослых, которые являются кандидатами на системную терапию. [9]

В США аброцитиниб показан для лечения людей в возрасте двенадцати лет и старше с рефрактерным атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, заболевание которых не контролируется должным образом другими системными лекарственными средствами, включая биологические препараты, или когда использование этих методов лечения нецелесообразно. [8]

Эффективность аброцитиниба при лечении атопического дерматита

Согласно последнему метаанализу 2023 года, аброцитиниб эффективен и безопасен при лечении умеренной и тяжелой формы АД у подростков и взрослых. Он также быстро снимает зуд и облегчает симптомы АД. Аброцитиниб дает значительно лучшие результаты, чем плацебо как при 100 мг, так и при 200 мг. [12] Тяжесть АД количественно определяется с помощью индекса площади и тяжести экземы (EASI), который основан на тяжести клинических признаков поражения. Аброцитиниб был более эффективен, чем плацебо, с точки зрения снижения EASI, но он также уменьшил другие симптомы. [12] Улучшение депрессии и тревожности было лучше в экспериментальной группе, чем в контрольной группе. [13] В другом метаанализе, включавшем 2256 пациентов из трех разных исследований, было показано, что аброцитиниб улучшил показатели EASI по сравнению с дупилумабом, даже на второй неделе лечения. Более быстрое начало ответа по глобальной оценке исследователя (IGA) на второй неделе также было достигнуто при назначении аброцитиниба, а раннее облегчение зуда произошло через 2 недели. [12] В других исследованиях аброцитиниб (доза 200 мг) обеспечивал быстрое облегчение зуда после четырех дней лечения по сравнению с дупилумабом и плацебо у пациентов с болезнью Альцгеймера. [14]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами в исследованиях были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, тошнота и диарея. [15]

Наиболее распространенными побочными эффектами в клинических испытаниях были назофарингит, тошнота, головные боли, простой герпес (включая оральный герпес, офтальмологический герпес, герпетический дерматит и генитальный герпес) и повышение креатинфосфокиназы крови. [11] Аброцитиниб может вызывать серьезные инфекции, злокачественные новообразования, серьезные сердечные события, тромбоз и другие лабораторные отклонения, включая тромбоцитопению, лимфопению и повышение уровня липидов. [11] Однако, согласно клиническим данным, аброцитиниб хорошо переносится. Общее количество побочных реакций статистически не отличалось между плацебо и дозой 100 мг аброцитиниба. Однако оно было немного выше для дозы 200 мг аброцитиниба. [13] Такие симптомы, как акне, головная боль и тошнота, появились в первые две недели после начала приема аброцитиниба, и прерывать лечение не было необходимости. [16] В целом частота нежелательных явлений при применении аброцитиниба была такой же или немного выше, чем при применении плацебо или дупилумаба. [12] [13]

Фармакология

Механизм действия

Он является селективным ингибитором фермента янус-киназы 1 (JAK1). [15] Он ингибирует JAK1 в 28 раз селективнее, чем JAK2, и более чем в 340 раз селективнее, чем JAK3. В атопическом дерматите задействованы два механизма: один связан с нарушением эпидермального барьера, а другой — с кожным воспалением из-за чрезмерного ответа иммунной системы. Острое воспаление при AD обычно связано с IL-13, IL-4 и IL-33. [17] Следовательно, ингибирование JAK1 приводит к подавлению сигнальных цитокинов IL-4, IL-3 и IL-31. Многие другие цитокины участвуют в болезни Альцгеймера и опосредуются JAK1, например, рецепторы цитокинов типа II для IL-22, IL-19, IL-10, IL-20 и гликопротеина 130 (gp130), включая IL-6 и IL-12, которые также связаны с сигналами JAK2 и TYK2; IFN-α и INF-β. [17] [18]

Фармакокинетика

Аброцитиниб быстро всасывается из кишечника и обычно достигает наивысшей концентрации в плазме крови в течение одного часа. Только от 1,0 до 4,4% дозы обнаруживается неметаболизированным в моче. [19] Период полувыведения аброцитиниба составляет 5 часов, и на всасывание не влияет пища. Более высокая доза (400–800 мг) задержит всасывание до 1,5–4 часов. Устойчивая концентрация аброцитиниба в плазме может быть получена в течение 48 часов после лечения. [17] [18] Доза составляет одну в день, и аброцитиниб метаболизируется в основном цитохромом P450 (CYP450) в печени, таким как CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2B6. Основными метаболитами аброцитиниба являются пирролидинон пиримидин (неактивный), 2-гидроксипропил (активный) и 3-гидроксипропил (активный). [17] [18] Рекомендуется уменьшить дозу вдвое, когда аброцитиниб принимается с сильными ингибиторами CYP2C19. Согласно клиническим испытаниям фазы 1 пероральной дозы аброцитиниба 200 мг, функции печени не были изменены. Однако рекомендуется уменьшить дозу вдвое в случае снижения функции почек. При серьезной печеночной недостаточности и конечных стадиях почечной недостаточности аброцитиниб противопоказан. [17] Некоторые изменения могут произойти во время лечения аброцитинибом, такие как снижение количества тромбоцитов через 4 недели после начала приема аброцитиниба. Однако они вернутся к норме в конце лечения. Также было зафиксировано повышение уровней ЛПНП, ЛПВП и общего холестерина через 4 недели лечения аброцитинибом. Повышение уровней зависит от дозы аброцитиниба (15% увеличение ЛПНП при дозе 200 мг против 10% увеличение при дозе 100 мг). [17] [18]

История

  • Апрель 2016 г.: начало испытаний фазы 2b.
  • Декабрь 2017 г.: начало исследования JADE Mono-1 Phase 3 [20]
  • Май 2018 г.: опубликованы результаты исследования фазы 2b.
  • Октябрь 2019 г.: Представлены результаты исследования фазы 3 [21]
  • Июнь 2020 г.: опубликованы результаты второго исследования фазы 3 [22]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило аброцитиниб на основании доказательств, полученных в результате трех контролируемых клинических испытаний с участием в общей сложности 1615 человек, подтверждающих эффективность и безопасность. [11] В двух испытаниях приняли участие участники в возрасте двенадцати лет и старше с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом, а в одном испытании приняли участие взрослые с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом. [11] Испытания проводились в нескольких местах в 18 странах (например, в США, Канаде, Австралии, Мексике, Чили, Великобритании, Польше, Германии, Болгарии, Венгрии, Чешской Республике, Латвии, Словакии, Испании, Италии, Японии, Корее, Тайване). [11] Кроме того, анализы безопасности проводились на основе объединенных результатов этих 3 контролируемых клинических испытаний и одного дополнительного контролируемого исследования с участием в общей сложности 1540 человек. [11]

Все три исследования оценивали две дозы аброцитиниба: 100 мг и 200 мг. Исследования монотерапии были одинаково разработаны, 16-недельные, рандомизированные, многоцентровые, двойные слепые, плацебо-контролируемые, параллельные группы, исследования фазы 3. [11] Испытание AD-3 с сопутствующей фоновой терапией было 24-недельным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, активным компаратором (дупилумаб) и плацебо-контролируемым исследованием фазы 3. [11] В этом исследовании на 16-й неделе субъекты, ранее получавшие плацебо, были повторно рандомизированы для получения аброцитиниба 100 мг или 200 мг, субъекты, ранее получавшие аброцитиниб, продолжали принимать соответствующую дозу, а субъекты, ранее получавшие дупилумаб, продолжали принимать плацебо. [11]

Общество и культура

В октябре 2021 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Cibinqo, предназначенного для лечения атопического дерматита. [23] Заявителем на данное лекарственное средство является Pfizer Europe MA EEIG. [23] В декабре 2021 года Европейская комиссия одобрила аброцитиниб для лечения атопического дерматита. [9] [24] [25]

В январе 2022 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило аброцитиниб для взрослых с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита. [26]

Другие терапевтические эффекты аброцитиниба

При детской аллергии на арахис

Аброцитиниб обладает способностью снижать активацию Т-клеток и аллерген-специфических базофилов в случае аллергии на арахис. Впоследствии аллергические реакции in vitro при аллергии на арахис снижаются. Аброцитиниб может играть роль иммуномодулятора при пероральной иммунотерапии арахиса или может вводиться отдельно в качестве монотерапии в случаях аллергии на определенные продукты питания. [27]

Терапия красного плоского лишая полости рта

Красный плоский лишай полости рта (OLP) — это хроническое воспалительное Т-клеточное заболевание, поражающее слизистую оболочку полости рта. В клиническом отчете 2022 года [28] быстрое разрешение OLP было достигнуто у пациента, получавшего лечение аброцитинибом. Доза 200 мг аброцитиниба вводилась ежедневно в качестве монотерапии в течение двенадцати недель. Постоянное улучшение поражений, уменьшение полос Уикхема и исчезновение эрозий наблюдались на четвертой и восьмой неделях лечения. На двенадцатой неделе наблюдалось полное восстановление слизистой оболочки правой щеки. Во время лечения не наблюдалось никаких побочных эффектов, и аброцитиниб хорошо переносился пациентом. [28]

Улучшение поражений обширного липоидного некробиоза

Липоидный некробиоз (NL) — хроническое гранулематозное заболевание кожи. Оно включает в себя блестящие пятна или бляшки со склеротическим центром и воспалительным краем. Может появляться на разных частях тела, особенно на передней части ног. Атрофические рубцы остаются после заживления, что может быть неудобно для пациентов. Тем не менее, могут появляться новые поражения. [29] Системная терапия аброцитинибом проводилась в дозе 200 мг/день в течение 12 недель, а затем ее снизили до 100 мг. Доза 200 мг сопровождалась легкой болью в животе, а при дозе 100 мг не наблюдалось никаких побочных эффектов. Улучшение старых поражений было очевидным, и никаких новых поражений не наблюдалось. Воспалительные края уменьшились, а поражения исчезли. Таким образом, аброцитиниб связан с улучшением качества жизни пациента. [29]

Ссылки

  1. ^ ab "Cibinqo (Abrocitinib)". Управление по контролю за товарами медицинского назначения (TGA) . 4 июля 2024 г. Получено 7 июля 2024 г.
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Cibinqo (Pfizer Australia Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 31 мая 2024 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2024 г. Получено 17 июня 2024 г.
  4. ^ «Терапевтические товары (Стандарт ядов — июнь 2024 г.) Инструмент 2024». Федеральный реестр законодательства . 30 мая 2024 г. Архивировано из оригинала 10 июня 2024 г. Получено 10 июня 2024 г.
  5. ^ "Cibinqo Product information". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Архивировано из оригинала 10 декабря 2022 г. Получено 30 сентября 2022 г.
  6. ^ "Summary Basis of Decision – Cibinqo". Health Canada . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 24 февраля 2023 г. Получено 23 февраля 2023 г.
  7. ^ "Подробности для: Cibinqo". Health Canada . 29 сентября 2022 г. Архивировано из оригинала 3 марта 2024 г. Получено 3 марта 2024 г.
  8. ^ abcde "Cibinqo- abrocitinib tablet, film coated". DailyMed . 15 февраля 2022 г. Архивировано из оригинала 3 марта 2022 г. Получено 3 марта 2022 г.
  9. ^ abcdefg "Cibinqo EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 11 октября 2021 г. Архивировано из оригинала 18 декабря 2021 г. Получено 17 декабря 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  10. ^ "Пакет одобрения препарата: Cibinqo". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 10 февраля 2022 г. Архивировано из оригинала 10 февраля 2023 г. Получено 10 февраля 2023 г.
  11. ^ abcdefghij "Обзор испытаний лекарственных препаратов: Cibinqo". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 7 июня 2023 г. Получено 12 июня 2023 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  12. ^ abcd Gao Q, Zhao Y, Zhang J (июнь 2023 г.). «Эффективность и безопасность аброцитиниба и упадацитиниба по сравнению с дупилумабом у взрослых с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом: систематический обзор и метаанализ». Heliyon . 9 (6): e16704. Bibcode :2023Heliy...916704G. doi : 10.1016/j.heliyon.2023.e16704 . PMC 10272339 . PMID  37332971. 
  13. ^ abc Li L, Yu J, Chen B, Guo Y, Yang Y (2023). "Эффективность и безопасность аброцитиниба при умеренном и тяжелом атопическом дерматите у подростков и взрослых: метаанализ". Frontiers in Pharmacology . 14 : 1154949. doi : 10.3389/fphar.2023.1154949 . PMC 10192817. PMID  37214438 . 
  14. ^ Ständer S, Kwatra SG, Silverberg JI, Simpson EL, Thyssen JP, Yosipovitch G и др. (январь 2023 г.). «Ранняя реакция на зуд при применении аброцитиниба связана с более поздними результатами эффективности у пациентов с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом: анализ подгрупп рандомизированного исследования III фазы JADE COMPARE». Американский журнал клинической дерматологии . 24 (1): 97– 107. doi :10.1007/s40257-022-00738-4. PMC 10032219. PMID  36512175 . 
  15. ^ ab Gooderham MJ, Forman SB, Bissonnette R, Beebe JS, Zhang W, Banfield C, et al. (декабрь 2019 г.). «Эффективность и безопасность перорального ингибитора янус-киназы 1 аброцитиниба для пациентов с атопическим дерматитом: рандомизированное клиническое исследование фазы 2». JAMA Dermatology . 155 (12): 1371– 1379. doi :10.1001/jamadermatol.2019.2855. PMC 6777226 . PMID  31577341. 
  16. ^ Simpson EL, Sinclair R, Forman S, Wollenberg A, Aschoff R, Cork M и др. (Июль 2020 г.). «Эффективность и безопасность аброцитиниба у взрослых и подростков с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом (JADE MONO-1): многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 3» (PDF) . Lancet . 396 (10246): 255– 266. doi :10.1016/s0140-6736(20)30732-7. PMID  32711801. S2CID  220715111.
  17. ^ abcdef Iznardo H, Roé E, Serra-Baldrich E, Puig L (январь 2023 г.). «Эффективность и безопасность ингибитора JAK1 аброцитиниба при атопическом дерматите». Фармацевтика . 15 (2): 385. doi : 10.3390/pharmaceutics15020385 . PMC 9960033. PMID  36839707 . 
  18. ^ abcd De SK (2023). «Аброцитиниб: первый глобально одобренный селективный ингибитор Янус-киназы-1 для лечения атопического дерматита». Current Medicinal Chemistry . 30 (38): 4278– 4282. doi :10.2174/0929867330666230216123419. PMID  36797599. S2CID  256940104.
  19. ^ Peeva E, Hodge MR, Kieras E, Vazquez ML, Goteti K, Tarabar SG и др. (август 2018 г.). «Оценка ингибитора Янус-киназы 1, PF-04965842, у здоровых субъектов: фаза 1, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с повышением дозы». British Journal of Clinical Pharmacology . 84 (8): 1776– 1788. doi :10.1111/bcp.13612. PMC 6046510 . PMID  29672897. 
  20. ^ Номер клинического исследования NCT03349060 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности PF-04965842 у пациентов в возрасте 12 лет и старше с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита (JADE Mono-1)» на ClinicalTrials.gov
  21. ^ "Pfizer представляет положительные данные фазы 3 на 28-м конгрессе Европейской академии дерматологии и венерологии по аброцитинибу при умеренном и тяжелом атопическом дерматите". Drugs.com . 12 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 31 марта 2022 г. Получено 20 февраля 2020 г.
  22. ^ Silverberg JI, Simpson EL, Thyssen JP, Gooderham M, Chan G, Feeney C и др. (август 2020 г.). «Эффективность и безопасность аброцитиниба у пациентов с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом: рандомизированное клиническое исследование». JAMA Dermatology . 156 (8): 863–873 . doi : 10.1001/jamadermatol.2020.1406 . PMC 7271424. PMID  32492087 . 
  23. ^ ab "Cibinqo: Pending EC decision". Европейское агентство по лекарственным средствам . 15 октября 2021 г. Архивировано из оригинала 15 октября 2021 г. Получено 15 октября 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  24. ^ "Европейская комиссия одобрила препарат Cibinqo (аброцитиниб) компании Pfizer для лечения взрослых с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом". Pfizer Inc. (пресс-релиз). 10 декабря 2021 г. Архивировано из оригинала 17 декабря 2021 г. Получено 17 декабря 2021 г.
  25. ^ "Cibinqo Product information". Единый реестр лекарственных средств . Архивировано из оригинала 4 марта 2023 г. Получено 3 марта 2023 г.
  26. ^ "US FDA одобряет препарат Cibinqo (аброцитиниб) компании Pfizer для взрослых с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом". Pfizer Inc. (пресс-релиз). 14 января 2022 г. Архивировано из оригинала 16 января 2022 г. Получено 16 января 2022 г.
  27. ^ Ramsey N, Kazmi W, Phelan M, Lozano-Ojalvo D, Berin MC (2023). «Ингибирование JAK1 аброцитинибом снижает аллерген-специфическую активацию базофилов и Т-клеток при детской аллергии на арахис». Журнал аллергии и клинической иммунологии: Global . 2 (3): 100103. doi : 10.1016/j.jacig.2023.100103. hdl : 10261/307092 . PMC 10501208. PMID  37711220. S2CID  257813176. 
  28. ^ Аб Солимани Ф., Месас-Фернандес А., Диллинг А., Наст А., Хильке Ф.Дж., Горески ФК и др. (март 2023 г.). «Ингибитор Янус-киназы 1 аброцитиниб для лечения красного плоского лишая полости рта». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 37 (8). дои : 10.1111/jdv.19069. PMID  36974430. S2CID  257772579.
  29. ^ ab Arnet L, Erfurt-Berge C (май 2023 г.). «Эффект аброцитиниба у пациента с обширным липоидным некробиозом». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 37 (10): e1208 – e1210 . doi :10.1111/jdv.19189. PMID  37170953. S2CID  258638142.
  • Номер клинического исследования NCT03349060 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности PF-04965842 у пациентов в возрасте 12 лет и старше с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита (JADE Mono-1)» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT03575871 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности PF-04965842 у пациентов в возрасте 12 лет и старше с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита (JADE Mono-2)» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT03720470 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности PF-04965842 и Дупилумаба у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формой атопического дерматита на фоне местной терапии (JADE Compare)» на ClinicalTrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аброцитиниб&oldid=1234772406"